WO2015156581A1 - 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2015156581A1
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sustained
pregabalin
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improved stability
coating
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안재용
유지석
신대희
류병환
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영진약품공업 주식회사
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Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical composition comprising pregabalin and its pharmaceutically acceptable salts using a gastro-retentive drug delivery system that is secured, a preparation method thereof, and a sustained-release oral dosage form using the composition. It relates to a formulation for.
  • Pregabalin is (S) -3- (Aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (IUPAC Name; (3S-3- (Aminomethyl) -5-Methylhexanoic acid) .
  • the molecular formula is C 8 Hi 7 N0 2 and molecular weight refers to compounds and derivatives thereof, known as 159.23, the chemical structure of 7 _-amino butyric acid ( "11 ⁇ 01 ⁇ 3 ⁇ -301 ( ⁇ ;.
  • a GABA receptor does not bind to pregabalin
  • pregabalin has been developed as a drug useful for treating various psychiatric disorders such as neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia, etc., and is marketed as an oral immediate release capsule product (trade name Lyrica capsule, Pfizer).
  • Pregabalin is rapidly absorbed mainly from the upper gastrointestinal tract, reaching peak blood levels within 1.5 hours, and reaching a steady state within 24 to 48 hours after administration.
  • the half-life is also about 6 hours in normal people. therefore,
  • pregabalin is 150-600 mg / day, recommended twice or three times a day, starting at 75 mg and gradually increasing.
  • Pregabalin is currently available only in immediate release formulations, not in modified release formulations.
  • pregabalin gradually increases the dose of the drug while watching the reaction of the drug, and thus, the lack of medication due to the decrease in the patient's medication rate may have a completely different effect from the expected therapeutic effect. This can pose a significant risk in that the dosage can be increased unnecessarily.
  • pregabalin is not absorbed uniformly in the gastrointestinal tract, making it difficult to work with general sustained release techniques.
  • Pregabalin is in the upper gastrointestinal tract
  • Gastric drug delivery systems are widely known as floating systems, expansion systems, bio-adheskm systems, and high density systems.
  • Suspension system can keep the drug in the gastrointestinal tract for a long time by using the property of floating in gastric fluid through the lowering of the density of the preparation through the bubble generator.
  • An inflation system is a system in which a drug is swelled using a swellable polymer to prevent passage of the pylorus through excretion of the stomach to allow the drug to remain in the stomach for a long time.
  • Adsorption system is a system that adsorbs the drug on the gastric wall using sticky polymer to retain the drug in the stomach for a long time. But In the case of the adsorption system, due to the difference in the amount of mucus, consistency and metabolic rotation between people, it is difficult to be consistent, and may cause a problem that the drug attached to the gastric mucosa falls unexpectedly due to secretion of gastric juice or the like.
  • the sedimentation system is a system that increases the density of the formulation and stays in the gastrointestinal tract as it is located in the gastrointestinal tract. However, it is practically limited to stay in the lower part of the gastric juice through high specific gravity.
  • the floating system and the expansion system may be applied as appropriate technologies.
  • Pregabalin is a type of ⁇ -amino acid, which causes intramolecular cyclization under normal storage conditions, resulting in PRG-Lactam (S-(+)-4). -Isobutyl-pyrrolidin-2-one). Because of the inevitable use of various excipients in sustained-release formulations, it is practically difficult to predict which excipients can lead to the formation of undesirable softeners such as PRG-lactams.
  • Korean Patent Publication No. 2008-0059427 discloses polyvinylacetate used for the purpose of controlling release in order to keep pregabalin above.
  • Formulations that swell to at least 9 mm when administered after a meal or before bedtime are provided using a mixture of polyvinylpyridone as a matrix and crosslinked polyvinylpyrrolidone as a swelling agent.
  • Korean Patent Publication No. 201 1-0046360 is a sustained release formulation using a gastric retention system of pregabalin.
  • Korean Patent Publication No. 2011-0123178 discloses swelling property of pregabalin. Swelling and floating gastric composition comprising a polymer and a gas generating material is provided. Korean Patent Laid-Open No. 2013-0023127 provides pregabalin with a gastric retention composition further comprising at least one of a swelling agent, a matrix former and a gas generator.
  • the present inventors provide a composition having excellent formulation stability which improves the compatibility of pregabalin with an excipient.
  • Compatibility with excipients refers to the intercompatibility between pregabalin and each excipient and refers to the effects of excipients on pregabalin, including the physical and chemical effects of the excipients as well as the ease of taking them.
  • the composition having a stable formulation is improved in compatibility with various excipients for the purpose of controlling the release of the drug, and thus is a dosage form that can be used once a day for pregabalin for a long time in the stomach. At the same time it can be provided by securing the stability in the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a composition having excellent formulation stability, which improves the compatibility between pregabalin and excipients, and aims to provide a sustained release formulation that can be administered once daily.
  • the present invention is to provide a sustained-release pharmaceutical composition with improved stability prepared by forming a coating on the outer surface of the pregabalin-containing drug portion and mixed with a water release control unit comprising a sustained-release excipient do.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a sustained-release pharmaceutical composition with improved stability.
  • an object of the present invention is to provide a sustained-release pharmaceutical formulation with improved stability including the sustained-release pharmaceutical composition.
  • Sustained release compositions and preparations comprising the same according to the present invention ensure stability and improve compatibility with excipients by introducing a coating portion containing sugars or derivatives and plasticizers on the outer surface of pregabalin having a less stable structure.
  • the tok of conventional pregabalin This may result in improved treatment or prevention of various psychiatric disorders such as neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia, which have not been easily achieved.
  • FIG. 1 is a SEM photograph of each particle (80Mesh ON, LOOMesh ON, 200Mesh ON, 200Mesh Pass) of the coating part including the main component of the pharmaceutical composition prepared in Preparation Example 1-3.
  • Example 2 is an elution result obtained by the elution method of Experimental Example 1 to the tablet secured by the production method of Example 2-2.
  • pregabalin has poor compatibility with various excipients, and therefore, stability is low when directly added various excipients. It was observed to lose and to increase the generation of lead substances. therefore,
  • pregabalin In order to provide sustained-release formulation of pregabalin, securing the stability of pregabalin, the main ingredient, should be solved first.
  • the stability of pregabalin is improved to improve the compatibility with excipients, and eventually the upper gastrointestinal tract.
  • the present invention was completed by confirming that it is possible to achieve a dosage form that can be administered once daily for a long time in the present invention.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is formulated by forming a coating portion on the outer surface of the drug portion containing the active ingredient, and then mixed with a drug release control portion containing a sustained-release excipient.
  • a drug moiety comprising one or two or more active ingredients selected from the group consisting of pregabalin, pharmaceutically acceptable complexes thereof, salts thereof, solvates thereof and hydrates thereof;
  • an improved sustained-release pharmaceutical composition comprising a drug release control unit comprising a pharmaceutically acceptable sustained-release excipient.
  • Pregabalin is the active ingredient constituting the drug part (a) in the present invention
  • the pregabalin in the present invention may be in free form or in any pharmaceutically acceptable form including pharmaceutically acceptable complexes, salts, solvates, hydrates and polymorphs.
  • pharmaceutically acceptable salts means a substance which can be effectively used for a desired use without causing excessive toxicity, swelling, allergic reaction, etc. within the scope of the medical judgment.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases.
  • suitable acids include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, Glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-P-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and bansulfonic acid.
  • Salts derived from suitable bases may include alkali metals such as sodium, potassium, alkaline earth metals such as magnesium, and ammonium and the like.
  • Pregabalin can be easily prepared through various organic synthesis methods known in the art, or can be easily obtained through other commercial routes, for example, US Patent No. 5,563,175, US Patent No. 6,046,353, US Patent 5,840,956, U.S. Patent 5,637,767, U.S. Patent 5,629,447, U.S. Patent 5,616,793, and the like, but are not limited thereto.
  • the amount of valine contained in the composition of the present invention are pharmacologically effective, and can be determined in consideration of the solubility of the daily dose, and a solvent that is exerted sufficiently layer not cause side effects, and from about 5 weight 0/0 to prepare the total composition 80 parts by weight to 0/0, preferably, may be included in an amount of from about 10% to 60% by weight.
  • a typical content of pregabalin may be included in the range of about 50 mg to 900 mg, preferably 75 mg to 600 mg.
  • the content of the pregabalin is less than 50mg, the concentration of pregabalin may not be sufficient to exert sufficient pharmacological effects, and if it exceeds 900mg, it may be difficult to control the sustained release due to the high concentration of pregabalin.
  • Pregabalin-containing coating (a) in the present invention the stability of pregabalin
  • a film-forming substance containing a saccharide or a derivative thereof in order to ensure the encapsulated particles.
  • coating agent a film-forming substance containing a saccharide or a derivative thereof in order to ensure the encapsulated particles.
  • particle in the present invention includes granules.
  • the coating may improve the stability of the drug
  • the drug release control layer It can also serve to control the emission in multiple layers.
  • the coating part (b) formed on the outer surface of the drug part may include a saccharide or a derivative thereof as a coating agent.
  • a coating agent is formed on the outer surface of the drug part by coating a coating agent including a sugar or a derivative thereof as a coating agent on the outer surface of the drug part as described above. Effectively block the interaction of valine with excipients.
  • the sugar or derivative thereof is sucrose, manny, at least one selected from the group consisting of sucralose, more preferably sucrose or manny.
  • the coating part may further include a plasticizer.
  • a plasticizer When such a plasticizer is included, processability of the sugar or derivative thereof included in the coating agent may be properly performed as a coating material by excellent plasticity and adhesiveness peculiar to the plasticizer. It is more useful to improve the physical properties of the coating formed after the coating and to improve the physical properties of the coating, and to reduce the cracking or softness of the film that may occur when coating sugars or derivatives thereof.
  • the plasticizer may be polyvinyl alcohol ⁇ polyethylene glycol graft copolymer, propylene glycol, diacetin, triacetin, triethyl citrate, diethyl phthalate, polyethylene glycol ( Polyethylene Glycol, Dibutyl Phthalate, Dibutyl Sebacate, Castor Oil, Acetylated Monoglyceride, and Talc It is preferable that it is 1 or more types.
  • polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is a water-soluble polymer having excellent flexibility and adhesion, and has a molecular structure. Since it is a copolymer of linear and flexible polyethylene glycol and polyvinyl alcohol, it can effectively act as a stabilizer between pregabalin raw materials, and adds processability and flexibility during coating. In particular, it is located evenly between pregabalin raw materials and enjoys compatibility problems with excipients, and buffers and lubricants during tableting, and due to the interaction with the excipients and friction, heat, pressure generated during tableting
  • polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers examples include Kollicoat IR® (BASF) and the like.
  • Saccharides or derivatives thereof is used as a coating portion coating formed on the drug unit exterior to 40 parts by weight on a dry weight basis% based on the total parts by weight of the coating 98 weight 0/0, preferably from 50 weight percent to 95 weight 0/0 may be included in, the plasticizer may comprise from 0 2 weight / weight 0-60 0/0, preferably from 5 weight 0 /. to 50 parts by weight 0 /. If the sugar content of the coating portion or derivative thereof is less than 50% by weight can not form a sufficient coating film, if more than 95% by weight when forming the coating portion of the sugar or derivative thereof, the flexibility or processability is lowered to form an appropriate coating film.
  • the plasticizer is 2 parts by weight or 0 / less than 0, and a crack or the like coating formed can not give a proper flexibility and workability in the coating may occur, is that the not less than 60% by weight of the coating is too flexible prevent forming the appropriate coating do.
  • the coating part it is possible to obtain an encapsulated drug particle by spraying a coating agent while flowing the active ingredient.
  • the encapsulated drug particle is formed by granulating the coating agent by powder coating the outer surface of the active ingredient on a fluidized bed. You can get it.
  • the particles also include granules.
  • the content of the coating agent including a sugar or derivative thereof and a plasticizer formed outside the drug moiety is 10 to 100 based on 100 parts by weight of the active ingredient.
  • the coating part is a weight part. If the coating part is less than 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient, the stability of the active ingredient may be lowered. When the coating part is more than 100 parts by weight, the size of the preparation may be increased and the oral dose may be reduced.
  • sustained-release pharmaceutical composition of the present invention comprises a drug release control unit (c) comprising a pharmaceutically acceptable sustained-release excipient.
  • the sustained release excipient includes a matrix forming agent, such a matrix
  • the forming agent is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl methyl cellulose (Hydroxyethyl methyl cellulose),
  • Hydroxymethyl cellulose (Hydroxymethyl cellulose),
  • Hydroxyethyl cellulose (Hydroxyethyl cellulose),
  • Carboxymethyl cellulose Carboxymethyl cellulose, Carboxymethyl cellulose, Calcium Carboxymethyl cellulose, Sodium Carboxymethyl cellulose, Methylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Polyethylene oxide, Locust bean gum, Guar gum, Xanthan gum, Acacia gum, Tragacanth gum, Alginic acid , Sodium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, agar, gelatin, poloxamer, polymethacrylate, carbomer ), Polyvinylpyrrolidone (PVP; Polyvinyl pyrrolidone), polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate (PVAc; Polyvinyl acetate), polyethylene glycol,
  • Silicate Magnetic aluminum silicate
  • Polydextrose Polydextrose
  • At least one swelling agent selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene oxide, carbomer and poloxamer.
  • the matrix forming agent may include a gas generator together with the swelling agent.
  • gas generators include sodium carbonate or Sodium bicarbonate, but may be used without limitation as long as it is used in the art. Preferably, sodium bicarbonate is used.
  • the sustained release excipient may further include other pharmaceutically acceptable additives in addition to the matrix forming agent to enhance drug release of the sustained release form of the active ingredient.
  • the additives include binders, lubricants, stabilizers, surfactants, solubilizers, sweeteners, copulating agents, flavoring agents, pigments, wetting agents, layering agents, thickeners, ⁇ regulators, disintegrants, and the like.
  • the present invention is not limited thereto, and any pharmaceutically acceptable agent may be used.
  • the components of the pharmaceutical composition are generally subjected to the processes of association, granulation, drying, formulation, spray coating, mixing, lubrication, tableting, layering and coating.
  • Oral dosage unit formulations are typically obtained by compression molding (tablets), layered (capsules), mixed (fine granules, dry syrup).
  • the components can be combined and managed during the process.
  • the active ingredient may be mixed with the remaining ingredients after granulating with one or more ingredients, for example by granulation, fluidized bed or extrusion granulation.
  • the active ingredient is first granulated with the components constituting one or more matrix formers, and other excipients such as swelling agents, gelling agents, diluents, lubricants and the like may subsequently be combined in one or more blending operations.
  • the compressed dosage form can be subjected to further processing such as polishing, coating, and the like.
  • the sustained-release excipient included in the drug release control unit to prepare a matrix forming agent by mixing the swelling agent and the gas generator, and further pharmaceutically acceptable It may be prepared by a method of adding other additives.
  • the swelling agent, the gas generator and the pharmaceutically acceptable other additives according to the method of simple mixing Sustained release excipients may be prepared, but in order to ensure excellent stability of pregabalin, other pharmaceutically acceptable additives or the other additives and
  • the sustained-release excipient After granulating the gas generating agent, it is preferable to prepare the sustained-release excipient by post-mixing the prepared granules with the swelling agent. In other words, it is preferable that the granules do not include a swelling agent. In the formulation molding process, such as tableting for the formulation of a sustained release composition according to the present invention, the formulation is not properly formed.
  • Drug release control portion may be included in the overall composition compared to an amount of about 10 parts by weight 0 /. To about 50 weight 0/0, preferably from about 15% to about 40% by weight.
  • the content of the drug release control portion is less than 15% by weight can not exhibit a sustained sustained release effect, if it exceeds 40 weight 0 /. It does not release the active ingredient in the formulation can not exhibit the desired pharmacological effect.
  • Pregabalin-containing sustained-release pharmaceutical composition of the present invention in addition to the configuration of the above (a) (b) (c), for the purpose of improving the preparation of the formulation, compressibility, appearance and preferences, etc. It may further comprise an excipient.
  • stabilizers for example, stabilizers, surfactants, lubricants, solubilizers, loosening agents, sweeteners, adsorbents, copulating agents, binders, suspending agents, curing agents, antioxidants, varnishes, flavoring agents, flavoring agents, pigments, coating agents, wetting agents, Wetting modifiers, layering agents, defoamers, coolants, chewing agents, antistatic agents, coloring agents, dragees, isotonic agents, emollients, emulsifiers, tackifiers, thickeners, blowing agents, ⁇ regulators, excipients, dispersants, disintegrants, waterproofing agents, preservatives, Preservatives, dissolution aids, solvents, glidants and the like may be added as necessary.
  • the sustained release pharmaceutical composition of the present invention may further include a diluent, a binder, a disintegrant or a lubricant.
  • the diluent may include lactose, cellulose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • lactose includes lactose monohydrate, lactose anhydride, spray dried lactose monohydrate, and the like.
  • Microcrystalline cells include microcrystalline cells, silicate microcrystalline cells, and the like, and starch may include corn starch, pregelatinized starch, and the like, but is not limited thereto.
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol,-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinylpyridone vinyl acetate, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyridone, polyacrylic acid, gelatin, propylene glycol, sodium alginate, and the like, but are not limited thereto. .
  • the disintegrants include starch, cellulose, crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone or crospovidone, such as POLYPLASDONE XL manufactured by International Specialty Products (USA); Cross-linked sodium carboxymethylcellose or croscarmellose sodium, for example AC-DI-SOL from FMC; And crosslinked calcium carboxymethyl cellulose, but are not limited thereto.
  • the lubricant may include, but is not limited to, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, and the like.
  • the present invention may include a small amount of a pharmaceutically acceptable film coating.
  • the film coating is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC),
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • CAP Cellulose acetate phthalate
  • EC ethyl cellulose
  • MC methyl cellulose
  • polymethacrylate polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft
  • Polyvinyl alcohol (PVA) (Opadry®; Colorcon, USA) and combinations thereof may be used, but is not limited thereto.
  • Sustained release formulations comprising the sustained release composition of the present invention are not particularly limited as long as they are oral formulations, and may be, for example, formulated in the form of tablets, capsules, granules, granules, or pellets. And it can be used for the treatment of various mental disorders such as neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia.
  • sustained release formulation administration of the invention may be selected by the attending physician depending on the characteristics of the patient, in particular age, weight, lifestyle, level of symptoms and case.
  • the sustained release formulation of the present invention may be used to determine the concentration of the active ingredient in plasma.
  • It may be provided in a form suitable for once-a-day dosing to keep constant and reduce the number of dosing subjects to be able to follow.
  • the sustained release pharmaceutical composition may be eluted for a long time in a sustained release form in a sustained release form at a desired drug absorption position, and therefore, at least 12 hours, preferably 18 hours after oral administration. , More Preferably it is characterized by lasting for 24 hours.
  • the sustained release formulation of the present invention is pre-eluted slowly for effective once daily ⁇ taking all of the valine can be seen that represents the dissolution rate of 100% after about 24 hours.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention dissolution rate under long-term storage conditions (25 ° C, 60% relative humidity), accelerated conditions (40 ° C, 75% relative humidity), harsh conditions (60 ° C, airtight container) It is characterized in that the stability is maintained without a great change. Therefore, the composition of the present invention has an excellent effect in terms of ease of taking and formulation stability.
  • the present invention relates to a method for preparing a sustained release pharmaceutical composition containing the pregabalin or a salt thereof.
  • the step of forming the drug coating may be carried out by coating the coating on the drug portion in accordance with conventional methods known in the pharmaceutical art.
  • the coating agent may be sprayed while flowing the active ingredient to obtain the coated drug particles, and more preferably, the coated drug may be granulated to coat the outer surface of the active ingredient on the fluidized bed to obtain stabilized drug particles. have.
  • sustained-release pharmaceutical composition prepared as described above may be prepared in a final formulation according to a conventional formulation method, for example, a conventional tablet or capsul preparation method.
  • a coating containing the active ingredient (pregabalin) was prepared by completely dissolving 56 mg and 24 mg of colicoat eye in water. Pregabalin coatings were obtained by powder coating the coating on 300 mg of pregabalin.
  • a fluidized bed coater (Glatt GPCG2 Labsystem, Germany) was used for powder coating of pregabalin. It was operated under the conditions of temperature 65 ° C, product temperature 30 ° C, spray rate 1.34mL / min, spray nozzle pressure l .Sbar, spray nozzle diameter 0.8mm. Table 1 shows the operating conditions of the fluidized bed coater.
  • the contrast weight coated portion includes a main component and 14.7 parts by weight 0/0 manni in conjunction with the Kollicoat ahyial 24g 56g purified water l, completely dissolved in 176g
  • the coating part containing the main component is manufactured by spraying the coating agent.
  • the coating portion formed after ' are shown in Table 4 above.
  • Examples 1-1 to 1-4 Preparation of sustained-release composition containing pregabalin (1) According to the composition shown in Table 5 below, a sustained-release composition containing pregabalin as an active ingredient was prepared. Specifically, first, according to the method described in Preparation Example 1-1 for the preparation of the coating portion containing the active ingredient, the weight percent of each component was varied according to Table 5 below.
  • the coating part including the active ingredient thus prepared was mixed with the components of the mixing part of Table 5 below at 20 rpm in V-Mixer (V-mixerl20L of Dasan Pharmatech Co., Ltd.) for 10 minutes. Magnesium stearate was added to the obtained mixture
  • V-Mixer V-mixerl20L from Dasan Pharmatech Co., Ltd.
  • the final mixture was prepared.
  • the tablets were molded into tablets with a hardness of 10-15 Kp using a tablet press (Kikusui's Hercules2) to prepare uncoated tablets according to the present invention.
  • the dissolution test was conducted by the 10th Amendment Dissolution Test Method. 0.06N-HCL hydrochloride buffer was used as the eluent. The elution was performed using paddle method, the eluent was 900 mL, the stirring speed was 50 rpm, the elution temperature was 37 ⁇ 0.5 ° C, and the saccharin was used.
  • 5 ml of samples were taken at 0, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0, and 24.0 hours.
  • 5 ml of the sample was taken at 0,0.5, 1.0,4.0,6.0, 12.0,24.0 hours
  • 0,0.5, 1.0,2.0 5 ml of the sample was taken at 4.0,6.0, 10.0, and 12.0 hours
  • 5 ml of the sample was taken at 0, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, and 10.0 hours for Examples 2-1 to 2-3.
  • Analytical conditions are 0.45 from the above dissolution test.
  • the dissolution graph of FIG. 2 was also evaluated by the dissolution test and analysis method using the eight tablets of Example 2-2.
  • the dissolution rate was examined through sample samples of 0, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0, and 24.0 hours.
  • Example 1-1 Example 1-2
  • Example 1-3 Example 1-4
  • the swelling rate of the tablet containing the composite swellable polymer together with the active ingredient pregabalin was confirmed. Specifically, the same ratio of collidone shown in Table 10 below SR and Plasdon XL, Polyox, HEC, and HPMC were added to confirm the expansion rate of the composite swellable tablets of the tablet containing the main component.
  • Comparative Example 3-1 shows an appropriate size that does not pass the above sentence by the manufacturing method disclosed in Korean Patent Publication No. 2008-0059427 (Pfizer).
  • the expansion ratios of Examples 3-2 to 3-4 were confirmed by photographs in Table 1, and the specific sizes were confirmed by checking the length, shortening, and thickness in Table 12.
  • 900 mL of 0.06N-HCL complete layer solution as eluent The paddle method was used as the elution method.
  • the stirring speed was 50 rpm, the elution degree was 4 hours at 37 ⁇ 0.5 ° C. 15).
  • Example 3-2 Example 3-3 ⁇ Example 3-4 ⁇
  • Example 2-1 5-7 5-7 Example 2-2 5-7 5-7
  • Pregabalin lg and each of the excipients listed in Table 14 were combined at room temperature, ligated in glass vials in powder form, and stored in vials for 2 weeks in harsh conditions (60 ° C.), then through HPLC. Lactone analog (PRG-Lactam) was expressed in terms of 0 /.
  • the mobile phase A was maintained at 70% and the mobile phase B was 30%, and the post time was set at 10 minutes.
  • Flow rate is adjusted so that the pregabalin holding time is about 8 minutes (0.9
  • the column was a octadecylsilyl silica gel for liquid chromatography of 5 in a stainless steel pipe having an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 250 mm. The results are shown in Table 14 below. .
  • pregabalin In order to confirm the stability of pregabalin when sucrose was coated as a saccharide and added an excipient to pregabalin, 300 g of pregabalin was prepared in the same manner as in the production conditions of the coating part described in Production Example 1-1. Prepared according to the preparation of the coating of -2. Thereafter, each of the excipients described in Table 15 was 1: 1 physically mixed with the prepared sucrose-coated pregabalin, and then stored for 2 weeks in harsh conditions by the same method as in Experimental Example 4 (1). The test results are shown in Table 15 below.
  • pregabalin In order to confirm the stability of pregabalin when manganese was coated as a sugar to pregabalin and an excipient was added, 300 g of pregabalin was prepared in the same manner as in the production conditions of the coating part described in Production Example 1-1. It was prepared according to the preparation of the coating part 1-3. Thereafter, each of the excipients shown in Table 16 was 1: 1 physically mixed with the prepared Manni-coated pregabalin by weight, and then stored for 2 weeks in harsh conditions by the same method as in Experimental Example 4 (1). The test results are shown in Table 16 below.

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Abstract

본 발명은 위체류약물전달시스템(GastroRetentive Drug Delivery System; GRDDS)을 이용한 프레가발린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방형 조성물, 상기 조성물을 포함하는 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 서방형 조성물 및 이를 포함하는 제제는 안정성이 떨어지는 구조를 가지는 프레가발린의 외면에 당류 또는 이의 유도체 및 가소제를 포함하는 코팅부를 도입함으로써 안정성을 확보함과 동시에 부형제와의 적합성을 개선하며, 방출 속도를 효과적으로 제어하여 복용 편의성을 증대시켜 투여 대상의 순응도를 높인 위체류약물전달시스템을 제공하므로, 종래 프레가발린의 특성 때문에 쉽게 달성되지 못했던 신경병증성 통증, 간질, 섬유근육통 등 다양한 정신 장애에 대한 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
【기술분야】
본 발명은 안정성이 확보된 위체류약물전달시스템 (Gastro-retentive Drug Delivery Systems)을 이용한 프레가발린과 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학조성물, 이의 제조방법 및 상기 조성물을 이용한 서방성 경구용 제제에 관한 것이다.
【배경기술】
프레가발린 (Pregabalin)은 (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (IUPAC Name; (3S-3-(Aminomethyl)-5-Methylhexanoic acid)로 분자식은 C8Hi7N02이고 분자량은 159.23으로 알려진 화합물 및 이의 유도체를 말하며， 화학적 구조가 7_아미노부티린산( „11^-301^01^ 3(^; 0八8八)과 유사하나 GABA 수용체에는 결합하지 않는다. 프레가발린은 중추 신경계 내의 시냅스전막에 있는 칼슘 채널의 알파 _2-델타 서브유닛에 선택적으로 결합하며， 이로 인해 신경세포 말단의 칼슘 이온 유입이 감소되어 글루타메이트와 노르아드레날린을 포함하는 여러 홍분성 신경전달물질의 분비가 감소됨으로써 신경세포의 기능을 정상 수준으로
회복시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 프레가발린은 신경병증성 통증， 간질， 섬유근육통 등과 같은 다양한 정신 장애를 치료하는데 유용한 약물로 개발되어， 경구용 속방성 (Immediate Release) 캡슐제품 (상품명 리리카 캡슬， 화이자)으로 시판되고 있다.
프레가발린은 주로 위장관 상부에서 빠르게 흡수되어 1.5시간 내에 최고 혈중 농도에 이르고， 투여 후 24~48시간 만에 혈중 농도가 항정 상태 (steady state)에 이른다. 또한, 반감기는 정상인의 경우 약 6시간이다. 따라서,
프레가발린의 치료 용량의 적정 수준은 150~600mg/day 로 1일 2회 또는 3회 투약이 권장되고 있으며 , 75mg 으로 시작하여 서서히 증량할 수 있다. 현재 프레가발린은 서방성 (Modified Release) 제형이 아닌 속방성 (Immediate Release) 제형으로만 이용 가능한 실정이다.
그러나， 프레가발린의 임상적인 복용방법인 1일 2회 또는 1일 3회 투약 방법은 환자들에게 있어 상당한 불편을 초래하며, 특히 장기간 약물을 복용하여야 하는 환자 또는 다량의 약물을 함께 복용하여야 하는 환자의 복약
순응도 (Compliance)를 크게 떨어뜨린다. 또한, 프레가발린은 약물의 반웅을 보면서 점진적으로 약물 투여량을 증량하는 것이 일반적이므로, 환자의 복약 순웅도 감소에 따라 투약을 결여할 경우 투여량으로 예측되는 치료 효과와 전혀 다른 양상을 보이게 될 수 있어 자칫 불필요하게 투여량이 증가될 수 있는 점에서 큰 위험을 초래할 수 있다ᅳ
따라서, 위에서 장시간 체류할 수 있는
위체류약물전달시스템 (Gastro-retentive Drug Delivery Systems)을 적용한 서방성 프레가발린 제제로 1일 1회 투여를 달성함으로써， 고령 환자 및 다수의 약물 치료를 받는 환자들에 대한 복약 순응도를 개선하고, 최대 혈액 수준 (cmax)을 감소시켜 바람직하지 않은 용량 관련 효과를 예방하고 최소 혈장 농도 (Cmin)를 증가시켜 약물 효능을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
그러나, 프레가발린의 서방성 제형을 제공하기 위해서는 해결해야 할 많은 과제가 존재한다. 우선, 프레가발린은 위장관에서 균일하게 흡수되지 않아 일반적인 서방화 기술을 작용시키기 어렵다. 프레가발린은 위장관 상부에서
L-아미노산 수송계 (L-amino acid transporter)에 의해서 대다수의 약물이 흡수되지만, 간만곡부 (hepatic flexure)를 벗어나면 흡수가 어려워, 일반적인 경구용 서방화 기술을 이용할 경우 프레가발린의 평균 흡수 시간대인 6시간 이후에 방출된 약물은 간만곡부를 벗어나 통과해버리므로 임상적으로 유효하지 않게 된다.
소장상부에 흡수창을 가지는 프레가발린의 흡수부위 단점을 극복하고, 지속적인 , 방출을 확보하기 위해서는 위체류약물전달시스템을 이용한 제제 개발이 필요하다. 위체류약물전달시스템은 부유시스템 (Floating system), 팽창시스템 (Expansion system), 톱착시스템 (Bio-adheskm system), 침강시스템 (High density system) 등의 기술이 널리 알려져 있다. 부유시스템은 기포발생제를 통해 제제의 밀도가 낮아짐을 통해 위액 내에서 부유하는 성질을 이용하여 약물을 장시간 위장 내 체류 시킬 수 있다. 팽창시스템은 팽윤성 폴리머를 이용하여 제제를 팽윤시켜 위에서의 크기배제를 통해 유문을 통과하지 못하도록 하여 약물을 위장내에 장시간 체류시키는 시스템이다. 흡착시스템은 점착성 폴리머를 사용하여 위벽에 약물을 흡착시켜 장기간 위장 내부에 약물을 체류시키는 시스템이다. 그러나 흡착시스템의 경우 사람 사이의 점액의 양, 점조도 및 대사 회전의 차이 때문에 일관성을 갖기 어렵고, 위 점막에 부착된 약물이 위액 등의 분비에 의하여 예상치 못한 빠른 시간에 떨어지는 문제점이 발생할 수도 있다. 침강시스템은 제형의 밀도를 높여 위액 내에서 전정부에 위치함에 따라 위장 내에 체류시키는 시스템이다. 하지만 실제 높은 비중올 통해 위액의 하부에 머무르게 한다는 것은 현실적으로 제약이 많다. 상기의 다양한 시스템 중에서 실현 가능한 기술로는 부유시스템, 팽창시스템이 적절한 기술로 적용 가능할 것이다.
다양한 기술 적용에 있어 그 시스템에 적합한 부형제 선택은 필수적인데, 프레가발린은 γ-아미노산의 일종으로 정상적인 저장 조건 하에서도 분자 내 고리화가 일어나 PRG-락탐 (PRG-Lactam; S-(+)-4-Isobutyl-pyrrolidin-2-one)을 형성할 수 있다. 서방성 제제화에 있어서는 다양한 부형제 사용이 불가피하므로, 어떤 부형제가 PRG-락탐과 같은 바람직하지 않은 유연물질 형성을 유발할 수 있는지를 예측하는 것은 실질적으로 어려운 일이다.
현재 프레가발린의 서방성 방출 패턴을 위한 다양한 특허들이 존재한다. 예를 들어, 국내 특허공개 제 2008-0059427호는 프레가발린을 위에서 머물도록 하기 위하여 방출제어를 목적으로 사용하는 폴리비닐아세테이트와
폴리비닐피를리돈의 흔합물을 매트릭스로 하고, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 팽윤제로 하여 식후 또는 취침 전에 투여 시 최소 9mm 이상으로 팽윤되는 제형을 제공하고 있다. 국내 특허공개 제 201 1-0046360호는 프레가발린의 위체류시스템을 이용한 서방화 제제로서， 폴리에틸렌옥사이드 및
폴리비닐알코을 -폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 이용하여 매트릭스의 팽윤성 및 부유성을 향상시키고 약물의 방출을 제어할 수 있는 제제를 제공하고 있다ᅳ 국내 특허공개 제 2011-0123178호는 프레가발린에 팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 포함하는 팽윤 및 부유성 위체류성 조성물올 제공하고 있다. 국내 특허공개 제 2013-0023127호는 프레가발린에 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 위체류성 조성물을 제공하고 있다. 상기 특허들을 비롯한 대부분의 종래의 기술들은 프레가발린을 보다 장시간 동안 위에 체류시키기 위하여 제형의 부유력과 팽창력을 높일 수 있는 특정한 부형제를 선택적으로 사용하는 기술적 특징올 가지고 있다. 그러나, 본 발명자들은 종래의 기술들에서 프레가발린에 직접 부형제를 첨가할 경우 유연물질이 현저하게 증가함을 관찰하였다. 다시 말해， 구조가 불안정한 프레가발린의 특성상 안정성이 확보되지 않은 상태에서 팽윤제나 제어 방출제 등의 부형제를 사용하는 경우 안정성을 확보할 수 없는 문제가 발생하게 된다. 【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에, 본 발명자들은 프레가발린과 부형제와의 적합성 (compatibility)을 , 개선한 제형 안정성이 우수한 조성물을 제공한다. 부형제와의 적합성이란 프레가발린과 각각의 부형제와의 상호적합성을 의미하는 것으로 부형제에 의한 물리적, 화학적 영향뿐만 아니라 복용 편의성 등 부형제가 프레가발린에 끼치는 영향을 말한다. 본 발명에 따라 제형 안정성이 확보된 조성물은 약물의 방출 제어를 목적으로 하는 각종 부형제와의 적합성이 증대되어 종국적으로는 프레가발린이 위에서 장시간 체류할 수 있는 1일 1회 투약이 가능한 제형임과 동시에 약학적 조성에서 그 안정성을 확보하여 제공될 수 있다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 프레가발린과 부형제 상호간의 적합성을 개선한, 제형 안정성이 우수한 조성물을 제공하는 것으로, 종국적으로는 1일 1회 투약이 가능한 서방성 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다. - 이를 위하여, 본 발명은 프레가발린 함유 약물부의 외면에 코팅부를 형성시킨 후 서방성 부형제를 포함하는 먁물방출조절부와 흔합하여 제제화한， 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. '
나아가, 본 발명은 상기 서방성 약학 조성물을 포함하는 안정성이 개선된 서방성 약학 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 서방형 조성물 및 이를 포함하는 제제는 안정성이 떨어지는 구조를 가지는 프레가발린의 외면에 당류 또는 이의 유도체 및 가소제를 포함하는 코팅부를 도입함으로써 안정성을 확보함과 동시에 부형제와의 적합성을 개선하며, 방출 속도를 효과적으로 제어하여 복용 편의성을 증대 (1일 1회 제형)시켜 투여 대상의 순웅도를 높일 수 있으므로, 종래 프레가발린의 톡성 때문에 쉽게 달성되지 못했던 신경병증성 통증, 간질, 섬유근육통 등 다양한 정신 장애에 대한 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 제조예 1-3에서 제조한， 약제학적 조성물 중 주성분이 포함된 코팅부의 입자별 (80Mesh ON, lOOMesh ON, 200Mesh ON, 200Mesh Pass) SEM 사진이다.
도 2는 실시예 2-2의 제조방법으로 확보된 정제를 실험예 1의 용출방법에 따라 확보한 용출결과이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
본 발명자들은， 프레가발린의 서방형 제제에 관한 다양한 종래의 기술들을 재현하고 검토한 결과, 프레가발린이 각종 부형제와의 적합성 (compatibility)이 좋지 않아 직접적으로 다양한 부형제를 첨가하게 되면 안정성이 낮아지는 것을 확인하고 유연물질의 발생이 증가하는 것을 관찰하게 되었다. 따라서,
프레가발린의 서방형 제형을 제공하기 위해서는 주성분인 프레가발린의 안정성을 확보하는 것이 우선적으로 해결해야 할 과제이며， 프레가발린의 안정성을 확보하여 부형제와의 적합성을 개선함으로써, 종국적으로 위장관 상부에서 장시간 체류할 수 있는 1일 1회 투약이 가능한 제형을 달성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 서방성 약학 조성물은 활성성분을 포함하는 약물부의 외면에 코팅부를 형성시킨 후 서방성 부형제를 포함하는 약물방출조절부와 흔합하여 제제화한 것이다.
바람직한 양태로서 본 발명은,
(a) 프레가발린, 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 이의 염， 이의 용매화물 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 활성성분을 포함하는 약물부;
(b) 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부; 및
(c) 약학적으로 허용되는 서방성 부형제를 포함하는 약물방출조절부를 포함하는 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 약물부 (a)를 이루는 활성성분인 프레가발린은
(S)-3- (아미노메틸 )-5-메틸핵산산 ((S)-3-(aminnomethyl)-5-methylhexanoic acid) 으로 알려진 화합물 및 이의 유도체를 말한다. 또한， 본 발명에서 프레가발린은 유리 형태, 또는 약학적으로 허용되는 복합체， 염, 용매화물, 수화물 및 다형체를 비롯한 임의의 약학적으로 허용되는 형태일 수 있다. 상기 용어, ' '약학적으로 허용되는"은 의약학적 판단의 범위 내에서， 과도한 독성， 자亏, 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 원하는 용도에 효과적으로 사용 가능한 물질을 의미한다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용되는 염" 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산， 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산， 숙신산, 를루엔 -P-설폰산, 타르타르산, 아세트산， 시트르산, 메탄설폰산， 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌 -2-설폰산， 밴젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속， 마그네슘 등의 알칼리 토금속， 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
프레가발린은 종래에 알려진 다양한 유기합성법에 의하여 화학적으로 제조하거나 기타 상업적 경로 등을 통하여 용이하게 입수할 수 있으며, 화학적 합성법으로는 예를 들아미국특허 제 5,563,175호, 미국특허 제 6,046,353호, 미국특허 제 5,840,956호, 미국 특허 제 5,637,767호, 미국 특허 제 5,629,447호, 및 미국 특허 제 5,616,793호 등을 참고할 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 포함되는 프레가발린의 함량은 약리 효과가 층분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정할 수 있으며, 전체 조성물 대비 약 5 중량0 /0 내지 80 중량0 /0, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 60 중량 %의 함량으로 포함될 수 있다. 통상적인 프레가발린의 함량은 약 50mg 내지 900mg, 바람직하게는 75mg 내지 600mg 으로 포함될 수 있다. 상기 프레가발린의 함량이 50mg 미만이면 프레가발린의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 900mg 를 초과하면 프레가발린의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려을 수 있다.
본 발명에서 프레가발린 함유 코팅부 (a)는， 프레가발린의 안정성을
확보하기 위하여 당류 또는 이의 유도체를 포함하는 막 형성물질 (코팅제)로 코팅되어 피막화된 입자로 제공됨을 특징으로 한다. 본 발명에서 용어 "입자"는 과립을 포함한다. 또한 상기 코팅부는 약물의 안정성을 개선시켜 다양한
부형제와의 적합성을 증대시킬 뿐만 아니라 약물방출조절층과 함께 약물의 방출을 다층으로 조절하는 역할도 할 수 있다.
상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부 (b)는, 코팅제로서 당류 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
프레가발린의 경우, 앞서 살펴본 바와 같이 위장관 상부에서 주로 흡수되는 고유의 약물 흡수 특성 때문에 다양한 부형제의 사용이 불가피함에도 불구하고, 여러 부형제와의 다양한 상호작용에 의해 유연물질이 형성되는 등 프레가발린 자체의 안정성이 저하되어 결국 부형제와의 적합성이 낮다는 특성을 가지고 있는데， 본 발명에서는 상기와 같이 코팅제로서 특히 당류 또는 이의 유도체를 포함하는 코팅제를 약물부 외면 상에 피막시켜 코팅부를 형성시켜 프레가발린과 부형제와의 상호작용을 효과적으로 차단한다.
바람직하게， 상기 당류 또는 이의 유도체는 자당 (sucrose), 만니를， 수크랄로스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며， 더욱 바람직하게는 자당 또는 만니를이다.
보다 바람직하게, 상기 코팅부는 가소제를 추가로 포함할 수 있는데, 이러한 가소제를 포함하는 경우, 가소제 특유의 탁월한 유연성과 점착력에 의해 코팅제에 포함되는 당류 또는 이의 유도체가 코팅 물질로서 기능을 적절히 수행하도록 가공성올 높이고, 피막 후 형성된 코팅의 향상된 물성을 확보하는데 보다 유용하도톡 이의 물리적 성질을 변경보완하여， 당류 또는 이의 유도체를 피막하는 경우 발생할 수 있는 피막의 크랙이나 유연성의 저하 문제를
효과적으로 방지할 수 있다. 또한, 예측하지 못하게 프레가발린 원료 분자 사이에서 안정화제 역할을 효율적으로 수행할 수 있어, 낮은 부형제 적합성 및 안정성을 나타내는 프레가발린을 효과적으로 안정화할 수 있다. 상기 가소제로는 폴리비닐알코올ᅳ폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체， 프로필렌 글리콜, 디아세틴 (Diacetin), 트리아세틴 (Triacetin), 트리에틸 시트레이트 (Triethyl Citrate), 디에틸 프탈레이트 (Diethyl phthalate), 폴리에틸렌 글리콜 (Polyethylene Glycol), 디부틸 프탈레이트 (Dibutyl Phthalate), 디부틸 세바케이트 (Dibutyl Sebacate), 피마자유 (castor oil), 아세틸화된 모노글리세라이드 (Acetylated Monoglyceride), 및 탈크 (Talc)를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
바람직한 가소제 중 특히 폴리비닐알코올 -폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 뛰어난 유연성과 점착력을 가지는 수용성 고분자로, 분자 구조가 선형이고 유연한 폴리에틸렌글리콜과 폴리비닐알코을의 공중합체이기 때문에 프레가발린 원료사이에서 안정화제 역할을 효율적으로 할 수 있고, 피막시 가공성과 유연성을 부가한다. 특히, 프레가발린 원료 사이에 골고루 위치해서 부형제와의 적합성 문제를 즐이고， 타정시 완충 역할과 윤활제 역할올 함으로써, 부형제와의 상호작용 및 타정시 발생하는 마찰, 열, 압력 등으로 인한
변성으로부터 유래되는 유연물질의 발생을 즐일 수 있다. 상업적으로 입수가능한 폴리비닐알코올 -폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 예로는 콜리코트 아이알 (Kollicoat IR®, BASF) 등이 있다.
상기 약물부 외부에 형성되는 코팅부의 코팅제로 사용되는 당류 또는 이의 유도체는 코팅부 총 중량에 대하여 건조 중량 기준으로 40 중량 % 내지 98 중량0 /0， 바람직하게는 50 중량 % 내지 95 중량0 /0 로 포함될 수 있으며, 상기 가소제는 2 중량0 /0 내지 60 중량0 /0， 바람직하게는 5 중량0 /。 내지 50 중량0 /。 로 포함될 수 있다. 코팅부의 당류 또는 이의 유도체가 50 중량 % 미만이면 충분한 코팅막을 형성할 수가 없고, 95중량 % 이상이면 당류 또는 이의 유도체의 코팅부 형성시 유연성이나 가공성이 저하되어 적절한 코팅막을 형성하지 못하게 된다. 나아가, 가소제가 2중량0 /0 미만이면, 코팅제에 적절한 유연성이나 가공성을 주지 못해 형성된 코팅부에 크랙 등이 발생할 수 있고， 60 중량 % 이상이면 코팅제가 지나치게 유연하게 되어 적절하게 코팅막을 형성하지 못하게 된다.
상기 코팅부를 형성하기 위해서는, 활성성분을 유동시키면서 코팅제를 분사하여 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있으며, 바람직하게는 코팅제를 과립화하여 유동층 상에서 활성성분의 외면에 파우더 코팅함으로써 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있다. 상기 입자 또한 과립을 포함한다.
상기 약물부 외부에 형성되는 당류 또는 이의 유도체 및 가소제를 포함하는 코팅제의 함량은 활성성분 100 중량부를 기준으로 10 내지 100
중량부인 것이 바람직하다. 코팅부는 활성성분 100 중량부를 기준으로 10 중량부 미만이면 활성성분의 안정성이 저하될 수 있고 , 100 중량부를 초과하면 제제의 크기가 커지고 경구 복용성의 저하를 초래할 수 있다.
또한， 본 발명의 서방성 약학 조성물은, 약학적으로 허용되는 서방성 부형제를 포함하는 약물방출조절부 (c)를 포함한다.
상기 서방성 부형제는 매트릭스 형성제를 포함하는데, 이러한 매트릭스 형성제는 히드톡시프로필메틸셀를로오즈 (HPMC; Hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시에틸메틸샐를로오즈 (Hydroxyethyl methyl cellulose),
히드록시프로필셀를로오즈 (Hydroxypropyl cellulose),
히드록시메틸셀를로오즈 (Hydroxymethyl cellulose),
히드록시에틸셀를로오즈 (Hydroxyethyl cellulose),
카복시메틸셀롤로오즈 (Carboxymethyl cellulose), 카복시메틸샐를로오즈칼슘 (Calcium Carboxymethyl cellulose), 카복시메틸셀를로오즈나트륨 (Sodium Carboxymethyl cellulose), 메틸셀롤로오즈 (Methylcellulose), 에틸셀를로오즈 (Ethylcellulose), 폴리에틸렌옥사이드 (Polyethylene oxide), 로커스트빈검 (Locust bean gum), 구아검 (Guar gum), 잔탄검 (Xanthan gum), 아카시아검 (Acacia gum), 트라가칸트검 (Tragacanth gum), 알긴산 (Alginic acid), 알긴산나트륨 (Sodium alginate), 알긴산칼슘 (Calcium alginate), 알긴산암모늄 (Ammonium alginate), 아가 (Agar), 젤라틴 (Gelatin), 폴톡사머 (Poloxamer), 폴리메타크릴레이트 (Polymethacrylate), 카보머 (Carbomer), 플리비닐피를리돈 (PVP; Polyvinyl pyrrolidone), 플리비닐알콜 (Polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트 (PVAc； Polyvinyl acetate), 폴리에틸렌글리콜 (Polyethylene glycol),
폴리비닐피를리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체 (Polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer), 폴리비닐알콜 -폴리에틸렌글리콜 공중합제 (Polyvinyl
alcohol-polyethylene glycol copolymer), 폴리비닐피롤리돈-플리비닐아세테이트 공중합체 (Polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer), 벤토나이트 (Bentonite), 핵토라이트 (Hectorite), 카라기난 (Carrageenan), 세라토니아 (Ceratonia),
세토스테아릴알콜 (Cetostearylalcohol), 키토산 (Chitosan),
하이드록시프로필전분 (Hydroxypropyl starch), 마그네슘 알루미늄
실리케이트 (Magnesium aluminium silicate), 폴리덱스트로오즈 (Polydextrose),
폴리 (메틸비닐에테르 /말레익안하이드로스 )(Poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride)), 폴리에틸렌글리콜알지네이트 (Polyethylene glycol alginate) 및 사포나이트 (Saponite) 등을 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상, 바람직하게는
히드록시프로필메틸셀롤로오즈， 폴리에틸렌옥사이드, 카보머 및 폴록사머을 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 팽윤제를 포함한다.
또한, 매트릭스 형성제에는 상기 팽윤제와 함께 기체발생제를 포함할 수 있다. 기체발생제의 예로써 , 탄산나트륨 (Sodium carbonate) 또는 중탄산나트륨 (Sodium bicarbonate)를 들 수 있으나, 당업계에서 사용되는 것이면 제한 없이 사용될 수 있다ᅳ 바람직하게는 중탄산나트륨이다.
바람직하게, 서방성 부형제는 상기 매트릭스 형성제 외에 활성성분의 서방 형태의 약물 방출을 향상시키기 위하여 추가적으로 약학적으로 허용 가능한 기타 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 결합제, 활택제, 안정화제， 계면활성거ᅵ, 가용화제, 감미제, 교미제， 착향제, 안료, 습윤제, 층전제， 점증제 , ρΗ조절제, 붕해제 등을 들 수 있으나， 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
약품을 제조하기 위해， 일반적으로 제약 조성물의 성분들은 연합, 제립, 건조, 정립, 분무코팅, 흔합, 활택， 타정, 층전， 코팅 둥의 공정을 거치게 된다. 통상적으로 경구투여 단위 제형은 압축성형 (정제)， 층전 (캡슐)， 흔합 (세립, 건조시럽)으로 수득된다. 제품 균질성 확보 및 공정상의 흐름성을 확보하기 위해， 성분들은 공정 중에 합해지고 관리될 수 있다. 일례로, 활성성분은， 예를 들어， 제립, 유동층 또는 압출 과립화에 의해 하나 이상의 성분들과 과립화된 후에, 나머지 성분들과 흔합될 수 있다. 유사하게, 활성성분은 하나 이상의 매트릭스 형성제를 구성하는 성분과 먼저 제립되고, 여타 부형제, 예컨대 팽윤제, 겔화제, 희석쎄, 윤활제 등이 후속적으로 1화 이상의 블렌딩 작업으로 흔합될 수 있다. 최종 약품을 제조하기 위해， 압축된 투여형은 연마, 코팅 등과 같은 추가 가공 공정을 거칠 수 있다. 연합， 제립, 건조, 정립, 분무코팅, 흔합， 활택, 타정, 층전, 코팅 등의 논의, 및 약품을 제조하기 위한 기술들의 설명을 위해， 문헌 [Loyd V. Allen (ed), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Twenty-second edition, 2013)]; 문헌 [Lieberman, Herbert A. et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990)]; 및 문헌 [Dilip M. Parikh et al. (ed), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. (Third edition, 2010)]; 문헌 [Yihong Qiu et al. (ed),
Developing Solid Oral Dosage Forms (2009)을 참조한다.
상기와 같은 약품 제조방법에 기초하여, 본 발명에서는, 약물방출조절부에 포함되는 서방성 부형제는 상기 팽윤제 및 기체발생제 등을 흔합하여 매트릭스 형성제를 제조하고， 이에 추가적으로 약학적으로 허용가능한 기타 첨가제를 추가하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이때, 상기 팽윤제, 기체발생제 및 약학적으로 허용가능한 기타 첨가제를 단순 흔합하여 제조하는 방법에 따라 서방성 부형제를 제조할 수도 있으나, 프레가발린의 탁월한 안정성 확보를 위해서는 약학적으로 허용가능한 기타 첨가제, 또는 상기 기타 첨가제 및
기체발생제를 과립화한 후, 상기 제조된 과립과 팽윤제를 후흔합하여 서방성 부형제를 제조하는 것이 바람직하다ᅳ 즉, 상기 과립에는 팽윤제가 포함되지 않는 것이 바람직한데, 만약 팽윤제가 과립에 포함되면, 이후 본 발명에 따른 서방성 조성물의 제제화를 위한 타정 등과 같은 제제 성형 공정에서 제제가 제대로 형성되지 않는다.
약물방출조절부는 전체 조성물 대비 약 10 중량0 /。 내지 약 50 중량0 /0, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 40 중량 %의 함량으로 포함될 수 있다.
약물방출조절부의 함량이 15 중량% 미만이면 층분한 서방효과를 나타낼 수 없으며， 40 중량0 /。 를 초과할 경우 제제에서 활성성분이 층분히 방출되지 않아 원하는 약리효과를 나타낼 수 없다.
본 발명의 프레가발린 함유 서방성 약학 조성물은, 상기 (a)(b)(c)의 구성 외에도, 제제의 제조, 압축성, 외관 및 기호 등을 향상시키기 위한 목적으로, 약학적으로 허용되는 각종 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완층제， 감미제， 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제， 항산화제, 광택제， 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 층전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제， 연화제， 유화제， 점착제, 점증제， 발포제 , ρΗ조절제, 부형제, 분산제， 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제， 용제， 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 서방성 약학 조성물은 회석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당류, 셀롤로오스류, 미결정셀를로오스류， 전분류 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로 유당류에는 유당 일수화물， 유당 무수물, 분무건조 유당 일수화물 등이 있고,
미결정셀를오로스류에는 미결정셀를로오스, 실리케이트화 미결정셀를로오스 등이 있으며, 전분류에는 옥수수전분, 전호화 전분 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제로는 폴리비닐알코을 -폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피를리돈 비닐아세테이트, 에틸셀롤로오스， 히드록시프로필셀를로오스, 히드록시프로필메틸셀를로오스, 카르복시메틸셀를로오스, 메틸셀를로오스， 폴리비닐알코올, 폴리비닐피를리돈， 폴리아크릴산, 젤라틴， 프로필렌글리콜， 알긴산 나트륨 등을 들 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제로는 전분， 샐를로스, 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products, 미국) 제조의 폴리폴라스돈 (POLYPLASDONE) XL; 가교 나트륨 카르복시메틸셀를로스 또는 크로스카멜로오스 나트륨, 예를 들어 FMC 제조의 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀를로오스 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제로는 스테아르산 마그네슴, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴베헤네이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 소량의 필름 코팅을 포함할 수 있다. 상기의 필름 코팅은 수용성 필름충 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀를로오스 (HPMC),
하이드록시프로필셀를로오스 (HPC), 하이드록시에틸셀롤로오스 (HEC),
셀를로오스아세테이트프탈레이트 (CAP), 에틸셀롤로오스 (EC), 메틸셀를로오스 (MC), 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코을-폴리에틸렌글리콜 그라프트
공중합체 (콜리코트 (Kollicoat®; 바스프， 독일)) ,
폴리비닐알코올 (PVA)(오파드라이 (Opadry (등록상표); 컬러콘 (Colorcon), 미국) 및 이들의 흔합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 서방성 조성물을 포함하여 제제화된 서방형 제제는 경구용 제제이면 어떤 형태의 제제이든 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어， 정제, 캡술제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 형태로 제제화될 수 있으며， 신경병증성 통증, 간질, 섬유근육통 등 다양한 정신 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 서방형 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성， 특히 연령, 체중, 생활 방식， 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 서방형 제제는 혈장 내 활성 성분의 농도를
일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상이 순웅 가능하도록 1일 1회 투약하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 서방성 약학 조성물은 본 발명의 특유의 구성으로 인해 원하는 약물 흡수 위치에서 프레가발린이 서방형태로 장시간 용출되어 인체에 흡수 가능하므로, 경구 투약한 후 적어도 12시간， 바람직하게는 18시간, 더욱 바람직하게는 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적인 실험예에 의하면, 본 발명의 서방형 제제는 프레가발린의 효과적인 1일 1회 ■ 복용올 위해 서서히 용출되어 약 24시간 후에 100% 의 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 서방성 약학 조성물은 장기보존 조건 (25 °C , 60% 상대습도) 및 가속 조건 (40 °C , 75% 상대습도), 가혹 조건 (60 °C, 기밀용기) 하에도 용출률에 큰 변화 없이 안정성을 유지함을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 복용의 편의성과 제형 안정성 측면에서 우수한 효과를 가진다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 프레가발린 또는 이의 염을 함유하는 서방성 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 제조방법은
(a) 프레가발린, 이의 약학적으로 허용되는 복합체， 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 활성성분올 유동시키면서 코팅제를 분사하여 피막화된 약물 입자를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 부형제를 첨가 및 흔합하는 단계를 포함한다.
상기 제조방법에 있어서, 약물 코팅부를 형성시키는 단계는 코팅제를 약물부 상에 약제학 분야에서 알려진 통상의 방법에 따라 코팅함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 코팅제를 활성 성분를 유동시키면서 코팅제를 분사하여 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있으며, 보다 바람직하게는 코팅제를 과립화하여 유동층 상에서 활성성분의 외면에 피막화함으로써 안정화된 약물 입자를 얻을 수 있다.
또한， 상기와 같이 제조된 서방성 약학 조성물은 통상의 제제화 방법, 예를 들어 통상의 정제 또는 캡술제 제조방법에 따라 최종 제형으로 제조할 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 제조예 1-1: 활성성분을포함하는 코팅부의 제조 α)
활성성분 (프레가발린)을 포함하는 코팅부를 제조하기 위해서 먼저 만니를 56mg과 콜리코트아이알 24mg을 물에 완전히 용해시켜 코팅제를 제조하였다. 상기 코팅제를 프레가발린 300mg에 파우더 코팅함으로써 안정성을 확보한 프레가발린 코팅부를 제조하였다ᅳ 이때 프레가발린의 파우더 코팅을 위하여 유동층 코팅기 (Glatt GPCG2 Labsystem, 독일)를 사용하였으며， 상기 유동층 코팅기는 공급온도 65 °C , 제품온도 30°C, 분무속도 1.34mL/min, 분사노즐 압력 l .Sbar, 분사노즐 직경 0.8mm의 조건으로 가동되었다. 상기 유동층 코팅기의 가동조건을 표 1로 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000016_0001
표 1의 유동층 조건은 본 발명에 대한 상세한 조건 설정 및 제조방법을 설명을 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 제조예 1-2: 활성성분을포함하는코팅부의 제조 (2)
【표 2]
Figure imgf000016_0002
상기 표 1의 조건으로 유동충 코팅기 내에서 프레가발린 300g을 유동시킨 다음, 주성분이 포함된 코팅부의 총 중량 대비 14.7 중량 %의 자당 56g을 콜리코트 아이알 24g과 함께 정제수 l,176g에 완전히 용해시킨 코팅제를 분사함으로써, 주성분이 포함된 코팅부를 제조한다. 사용된 성분의 함량 및 이후 형성된 코팅부 내에서의 중량0 /0는 상기 표 2와 같다. 제조예 1-3: 활성성분을 포함하는 코팅부 제조 (3)
【표 3】
Figure imgf000017_0001
상기 표 1의 조건으로 유동층 코팅기 내에서 프레가발린 300g을 유동시킨 다음, 주성분이 포함된 코팅부의 중량 대비 14.7 중량 %의 만니를 56g을 콜리코트 아이알 24g과 함께 정제수 l,176g에 완전히 용해시킨 코팅제를 분사함으로써 주성분이 포함된 코팅부를 제조한다. 사용된 성분의 함량 및 이후 형성된 코팅부 내에서의 중량0 /。는 상기 표 3과 같다. 제조예 1-4: 활성성분을포함하는 코팅부 제조 (4)
【표 4]
Figure imgf000017_0002
상기 표 1의 조건으로 유동층 코팅기내에서 프레가발린 300g을 유동시킨 다음, 주성분이 포함된 코팅부의 중량 대비 14.7 중량0 /0의 만니를 56g을 콜리코트 아이알 24g과 함께 정제수 l,176g에 완전히 용해시킨 코팅제를 분사함으로써 주성분이 포함된 코팅부를 제조한다. 사용된 성분의 함량 및 '이후 형성된 코팅부 내에서의 중량0 /。는 상기 표 4와 같다. 실시예 1-1 내지 1-4: 프레가발린을함유하는서방형 조성물의 제조 (1) 하기 표 5에 기재된 조성에 따라, 활성성분으로서 프레가발린을 함유하는 서방성 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 우선, 활성성분을 포함하는 코팅부의 제조를 위해 상기 제조예 1-1에 기재된 방법에 따라 제조하되, 각 성분의 중량%를 하기 표 5에 따라 달리하였다.
나아가， 이와 같이 제조된 활성성분을 포함하는 코팅부에, 하기 표 5의 흔합부의 구성성분들과 함께 V-Mixer (다산 파마텍사 V-mixerl20L)에서 20 rpm으로 10분간 흔합하였다. 얻어진 흔합물에 마그네슘스테아레이트를 추가하여
V-Mixer (다산 파마텍사 V-mixerl20L)에서 20 rpm으로 5분간 후흔합하여
최종흔합물을 제조하였다. 정제의 성형은 타정기 (Kikusui사 Hercules2)를 이용하여 경도 10~15Kp로 성형하여 본 발명에 따른 나정을 제조하였다.
【표 5】
Figure imgf000018_0001
실시예 2-1내지 2-3:프레가발린을함유하는서방형조성물의 제조 (2)
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 구성성분의 조성을 달리하는 것 외에， 실시예 i_i 내지 ι_4에 따른 방법과 동일한 방법으로 프레가발린을 함유하는 서방형 조성물을 포함하는 나정을 제조하였다. 별도로 Opadry 85F 18422 White 30mg을 물 351mg에 용해시킨 다음 제피제로 하여 나정에 통상적인 필름코팅 방법에 의해 코팅한다. 표 7에 프레가발린에 유동층 코팅을 통해 피막화 하여 코팅부를 형성시키기 전, 후의 입자 분포도를 나타내었다. '
[S. 6】
Figure imgf000019_0001
【표 7】
Mesh Size Initial 100% Spray
60Mesh ON 250/aii ON 60.0% 92.0%
80Mesh ON 180 m ON 12.6% 5.5% lOOMesh ON 150 ON 9.0% 2.3%
200Mesh ON 75jm ON 12.5% 0.2%
200Mesh Pass ISjm Pass 4.4% 0.1% 실험예 1: 용출율 평가
대한약전 제 10 개정 용출시험법에 의하여 용출시험하였다. 용출액으로는 0.06N-HCL 염산염 완충액을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900 mL, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5 °C, 성커를 사용하는 조건하에서 수행하였다.
0, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0, 24.0 시간에 시료 5 ml을 취했다. 실시예 1-1 내지 1-3의 경우, 0,0.5， 1.0,4.0,6.0， 12.0,24.0 시간에 시료 5 ml을 취하였고, 실시예 1-4의 경우， 0,0.5, 1.0,2.0,4.0,6.0， 10.0, 12.0 시간에 시료 5 ml을 취하였으며, 실시예 2-1 내지 2-3의 경우 0, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 10.0 시간에 시료 5 ml를 취하였다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45
멤브레인필터로 초기 3mL은 버리고 다음 2mL을 얻어, 이 여액을 HPLC를 이용하여 정량하였다. 분석파장은 210nm, 이동상은 5mM Sodium 1-octanesulfonate가 들어 있는 흔합용액 (0.04M 인산암모늄 ((NH4)2HP04)완층용액 ： 아세토니트릴 ： 메탄올 =84 : 5 : 11)이고, 유속은 프레가발린 유지시간이 약 5분이 되도록 조정 (1.5min/mL)하였다. 컬럼은 안지름 약 4.6mm, 길이 약 250mm인
스테인레스강관에 5 의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔을
사용하였다.
도 2의 용출그래프 역시 실시예 2-2의 샘플을 8정 이용하여 상기의 용출시험법 및 분석법을 통해 시험평가 한 것이다. 실시예 2-2의 경우 0, 1.0,2.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0, 24.0 시간의 샘풀 시료를 통해 용출률을 검토하였다.
【표 8]
프레가발린 용출율 (%w/w)
시간
실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4
0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5 6.2 5.8 6.3 7.5
1.0 12.6 1 1.9 12.3 13.8
2.0 24.2
4.0 35.3 35.0 34.7 38.9
6.0 46.6 46.3 46.6 51.5
10.0 69.2
12.0 74.2 73.1 73.3 76.8
24.0 99.1 99.8 100.3
【표 9】
Figure imgf000021_0001
실험예 2: 팽창률 평가
위체류성 제형에 적합한 팽윤성 고분자를 선정을 위하여 활성성분인 프레가발린과 함께 복합 팽윤성 고분자를 함유한 정제의 팽창률 (Swelling rate)을 확인하였다ᅳ 구체적으로, 하기 표 10에 나타난 동일한 비율의 콜리돈 SR 및 플라스돈 XL, 폴리옥스, HEC, HPMC를 첨가하여 주성분을 함유한 정제의 복합 팽윤성 정제의 팽창률을 확인하였다.
실험 결과, 표 12에 나타낸 바와 같이 비교예 3-1의 제제는 국내 특허공개 제 2008-0059427호 (화이자)에 나와 있는 제조방법으로 위문을 통과하지 않는 적정 크기를 나타낸다ᅳ 비교예 3-1과 비교하여 실시예 3-2 내지 실시예 3-4의 팽창률을 표 1 1에서 사진으로 확인하였고, 표 12에서 장, 단축 및 두께를 확인하여 구체적인 크기를 확인하였다. 용출액으로는 0.06N-HCL 완층액을 900mL 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고， 교반속도는 50 rpm, 용출은도는 37±0.5 °C에서 4시간 경과, 8시간 경과한 정제의 사진 및 정제 크기를 버니어캘리퍼스 (Mitutoyo사 Digimatic CD-15)를 이용하여 측정하였다.
【표 10】
Figure imgf000022_0001
【표 11】
4h 8h 비교예 3-1 - 國
실시예 3-2 실시예 3-3 鬥 실시예 3-4 ΓΊ
【표 12】
Figure imgf000023_0001
실험예 3: 프레가발린을함유한정제의 부유능평가
본 발명에 따른 안정성이 확보된 프레가발린의 부유시간을 평가하기 위해 37 °C로 가온된 0.06N HC1 및 pH1.2(KP)에서 각각 900mL씩으로 하고
용출시험기에서 시험을 진행한 다음 정제가 용출액의 표면에 부유되는데 까지 걸리는 시간을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다. 하기 표 13에서 확인된 바와 같이， 본 발명에 따른 제제들은 모두 3분 내지 7분 내에 용출액의 표면으로 부유되었음을 확인하였다.
【표 13】
부유까지 걸리는 시간 (분)
0.06N HC1 pH1.2
실시예 1-1 3-4 3~4
실시예 1-2 3-4 3~4
실시예 1-3 3-4 3-4
실시예 1-4 3-4 3-4
실시예 2-1 5-7 5-7 실시예 2-2 5-7 5-7
실시예 2-3 5-7 5-7 실험예 4; 당류코팅부 포함 여부에 따른 프레가발린의 안정성 평가
프레가발린과 부형제들을 단순 흔합한 경우와 프레가발린 외면에 당류로 코팅한 코팅부를 형성시킨 경우의 프레가발린과 부형제들 간의 적합성 및 프레가발린의 안정성을 평가하기 위하여 다음과 같은 시험을 실시하였다.
(1) 프레가발린에 직접 부형제를 단순 흔합한 경우의 안정성
프레가발린 lg과 표 14에 기재된 각각의 부형제들을 lg씩 실온에서 흔합하여, 분말 상태로 유리 바이알에서 기밀화 하였고, 상기 바이알을 가혹 조건 (60 °C)에서 2주간 저장한 후， HPLC를 통해 락톤 유연물질 (PRG-Lactam)을 주피크 대비하여 0/。로 환산하여 나타내었다. 분석파장은 210nm, 이동상은 A인 5mM Sodium l-octanesulfonate7> 들어 있는 흔합용액 (0.04M
인산암모늄 ((N )2HP04)완층용액 ： 아세토니트릴 ： 메탄올 = 84 : 5： 11)과 이동상 B인 아세토니트릴의 유지 시간은처음 6분간 이동상 A가 100% 유지되고, 6~45분간 이동상 A는 100→ 70% 이동상 B는 0→ 30%를 유지하고 이어
45~50분간은 이동상 A 70% 이동상 B 30%를 유지하게 했으며 Post time을 10분간 설정하였다. 유속은 프레가발린 유지시간이 약 8분이 되도록 조정 (0.9
mL/min)하였다. 컬럼은 안지름 약 4.6mm, 길이 약 250mm인 스테인레스강관에 5 의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다. .
【표 14】
프레가발린 Peak의 Area대비 PRG-Lactam의 Area %
Weeks 0 1 2
프레가발린 0.074 0.196 0.329
+ Lactose 0.074 0.638 0.685
+ PEG6000 0.072 6.206 9.839
+ Na bicarbonate 0.076 0.204 0.348
+ Xanthan Gum 0.114 0.427 0.936 + Avicel PHI 02 0.038 0.422 0.944
+ PEO 0.069 0.37 0.442
+ HPMC2208 15K 0.059 1.105 2.166
+ PVA 0.046 0.292 0.515
+ Talc 0.072 2.135 4.298 단순 흔합하는 경우에는 시간이 경과될수록 다량의 락탐 유연물질이 생성되어 프레가발린의 안정성이 현저히 저하되었다.
(2)프레가발린에 자당코팅 후부형제를 첨가한경우
프레가발린에 당류로서 자당을 코팅하고 부형제를 첨가한 경우의 프레가발린의 안정성을 확인하기 위해, 프레가발린 300g을 제조예 1-1에 기재된 코팅부의 제조조건과 동일한 방법에, 제조예 1-2의 코팅부의 제조에 따라 제조하였다. 이후, 하기 표 15에 기재된 각각의 부형제를 상기 제조된 자당 -코팅 프레가발린과 중량대비 1 : 1 물리적 흔합한 후, 상기 실험예 4(1)과 동일한 방법에 의해 가혹조건에서 2주간 저장한 후 그 시험결과를 하기 표 15에 나타내었다.
【표 15】
Figure imgf000025_0001
상기 표 15에서 확인할 수 있는 바와 같이, 프레가발린 외면에 자당을 코팅한 후 부형제를 흔합하는 경우, 이들올 단순 흔합한 것에 비해 프레가발린의 안정성이 현저히 증가한다는 것을 확인하였다.
(3)프레가발린에 만니를코팅 후부형제를 첨가한경우
프레가발린에 당류로서 만니를을 코팅하고 부형제를 첨가한 경우의 프레가발린의 안정성을 확인하기 위해， 프레가발린 300g을 제조예 1 -1에 기재된 코팅부의 제조조건과 동일한 방법에, 제조예 1-3의 코팅부의 제조에 따라 제조하였다. 이후， 하기 표 16에 기재된 각각의 부형제를 상기 제조된 만니를 -코팅 프레가발린과 중량대비 1 : 1 물리적 흔합한 후, 상기 실험예 4(1)과 동일한 방법에 의해 가혹조건에서 2주간 저장한 후 그 시험결과를 하기 표 16에 나타내었다.
【표 16】
Figure imgf000026_0001
상기 표 16에서 확인할 수 있는 바와 같이, 프레가발린 외면에 만니틀을 코팅한 후 부형제를 혼합하는 경우, 이들을 단순 흔합한 것에 비해 프레가발린의 안정성이 현저히 증가한다는 것을 확인하였다.
(4)프레가발린에 수크랄로스코팅 후부형제를 첨가한경우 프레가발린에 당류로서 수크랄로스를 코팅하고 부형제를 첨가한 경우의 프레가발린의 안정성을 확인하기 위해, 프레가발린 300g을 제조예 1-1에 기재된 코팅부의 제조조건과 동일한 방법에, 제조예 1-4의 코팅부의 제조에 따라 제조하였다. 이후， 하기 표 17에 기재된 각각의 부형제를 상기 제조된
수크랄로스 -코팅 프레가발린과 중량대비 1 : 1 물리적 흔합한 후, 상기 실험예 4(1)과 동일한 방법에 의해 가혹조건에서 2주간 저장한 후 그 시험결과를 하기 표 17에 나타내었다.
【표 17]
Figure imgf000027_0001
상기 표 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 프레가발린 외면에
수크랄로스를 코팅한 후 부형제를 흔합하는 경우， 이들을 단순 흔합한 것에 비해 프레가발린의 안정성이 현저히 증가한다는 것을 확인하였다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
(a) 프레가발린， 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 이의 염， 이의 용매화물 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 활성성분을 포함하는 약물부;
(b) 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부; 및
(c) 약학적으로 허용되는 서방성 부형제를 포함하는 약물방출조절부를 포함하는，
안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 2】
제 1항에 있어서, 상기 코팅부는 자당 (sucrose), 만니틀 및 수크랄로스로 이루어진 군에서 선택 되는 1종 이상의 당류를 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 3】
제 2항에 있어서, 상기 코팅부는 가소제를 추가로 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 4】
제 3항에 있어서, 상기 코팅부 총 중량에 대하여 상기 당류는 건조 중량 기준으로 40 중량0 /。 내지 98 중량0 /0, 상기 가소제는 2 중량0 /0 내지 60 중량0 /0로 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서, 상기 약물방출조절부는 매트릭스 형성제를 포함하는， 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 6】
제 5항에 있어서, 상기 매트릭스 형성제는
히드록시프로필메틸샐를로오즈 (HPMC; Hydroxypropyl methyl cellulose),
폴리에틸렌옥사이드, 카보머 및 폴록사머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 팽윤제를 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 7]
제 6항에 있어서, 상기 매트릭스 형성제는 탄산나트륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 기체발생제를 더욱 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 8】
게 5항에 있어서， 상기 매트릭스 형성제는 전체 조성물 중량 대비 10 중량0 /。 내지 50 중량0 /。로 포함되는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 9】
제 1항에 있어서， 상기 활성성분은 전체 조성물 중량 대비 5 중량% 내지 80 중량%로 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 10】
제 3항에 있어서, 상기 가소제는 폴리비닐알코을-폴리에틸렌글리콜의 그라프트 공중합체, 프로필렌 글리콜, 디아세틴 (Diacetin), 트리아세틴 (Triacetin) 및 트리에틸 시트레이트 (Triethyl Citrate)로 이루어진 군에서 선택 되는 1종 이상인， 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물.
【청구항 1 1】
(a) 프레가발린， 이의 약학적으로 허용되는 복합체， 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 활성성분를 유동시키면서 코팅제을 분사하여 회막화된 코팅부를 갖는 약물 입자를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 부형제를 첨가 및 흔합하는 단계를 포함하는,
제 1항에 따른 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 12】
제 11항에 있어서, 상기 코팅제는 자당 (sucrose), 만니를 및 수크랄로스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당류를 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 13】
제 12항에 있어서, 상기 코팅제는 가소제를 추가로 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 14】
제 11항에 있어서， 상기 서방성 부형제는 매트릭스 형성제를 포함하는， 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 15】
제 14항에 있어서， 상기 매트릭스 형성제는
히드록시프로필메틸셀를로오즈 (HPMC; Hydroxypropyl methyl cellulose),
폴리에틸렌옥사이드, 카보머 및 폴록사머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 팽윤제를 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 16】
제 15항에 있어서, 상기 매트릭스 형성제는 탄산나트륨 및
중탄산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 기체발생제를 더욱 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 조성물의 제조방법.
【청구항 17】
제 1항의 서방성. 약학 조성물을 포함하고, 정제 또는 캡슐제인, 안정성이 개선된 서방성 약학 제제.
【청구항 18】
제 17항에 있어서, 상기 제제는 회석제， 결합제, 활택제, 붕해제 및 제피제를 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더욱 포함하는, 안정성이 개선된 서방성 약학 제제.
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