CN117679385A - 一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用。本发明的吡非尼酮缓释制剂含有吡非尼酮、水凝胶材料和崩解剂；且所述水凝胶材料选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合；所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合。本发明的制剂可以在胃部定向缓慢释放，从而改善患者依从度并减少副作用的发生。
Description
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体地，涉及一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用。
背景技术
吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种抗纤维化药物，于2008年首次在日本获批上市，上市的剂型为片剂，原研公司为日本盐野义制药株式会社。吡非尼酮是目前仅有的2种获批上市的治疗特发性纤维化药物之一，也是特发性纤维化的一线首选药和不得不选用的药物。
目前已上市的吡非尼酮均为普通速释制剂，推荐的用药方法为一日三次，患者依从性较差，因此，有必要研发长效释放的缓释制剂，从而改善患者的依从度。
WO2023/208241A1公开了一种吡非尼酮持续性释放口服固体制剂，其中制剂具有双层结构，缓释层采用溶胀材料、塑性材料和粘附材料等共同形成缓释层。
CN101972236A公开了一种含吡非尼酮的缓释制剂，其包含活性成分吡非尼酮、缓释骨架材料和附加剂。所述的缓释骨架材料可以为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡伯姆或聚乙二醇等。
现有公开的吡非尼酮缓释制剂在体外溶出测定中均可以实现24小时内稳定的释放，然而，吡非尼酮存在较为明显的胃肠道反应副作用，特别是腹泻副作用的发生率可高达26％，这一副作用发生主要是由于药物无法靶向在胃部释放而导致的，因此，开发一种控制释放的吡非尼酮制剂有助于减少胃肠道的副作用。胃漂浮制剂是一种可以实现在胃部定点释放药物的制剂，将这一技术应用于吡非尼酮缓释制剂的开发，有助于减少胃肠道副作用。然而，本领域尚且缺乏针对这一类药物的相关制剂学研究。
综上所述，有必要研发一种依从性好、服用次数少、副作用低的吡非尼酮缓释制剂。
发明内容
本发明提供了一种能够在胃部定向释放的缓释型吡非尼酮制剂。
本发明的第一方面，提供了一种吡非尼酮缓释制剂，其含有：
吡非尼酮、水凝胶材料和崩解剂；其中，
所述水凝胶材料选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合；
所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合。
在一优选例中，所述缓释制剂包括：
吡非尼酮45～75重量份；
水凝胶材料3～30重量份；
崩解剂2～20重量份。
在一优选例中，所述吡非尼酮占缓释制剂总重量的45～75wt％；所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～30wt％；所述崩解剂占缓释制剂总重量的2～20wt％。
在另一优选例中，所述吡非尼酮和水凝胶材料的质量比为1:(0.05～0.5)；优选地1:(0.05～0.4)；更优选地1:(0.1～0.4)。
在另一优选例中，所述水凝胶材料和崩解剂的重量比为1:(0.2～2.9)；优选地1:(0.5～2.8)；更优选地1:(0.7～2.8)。
在一优选例中，所述水凝胶材料为聚氧乙烯或羟丙基甲基纤维素。
在另一优选例中，所述水凝胶材料为聚氧乙烯WSR301。
在另一优选例中，所述水凝胶材料为羟丙基甲基纤维素K4M。
在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中还含有选自下组的助剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂或其组合。
在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中包括：吡非尼酮45～75重量份、水凝胶材料3～30重量份、崩解剂2～20重量份、粘合剂2～18重量份、填充剂1～10重量份；和任选的以下组分：润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。
在另一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中包括：吡非尼酮50～65重量份、水凝胶材料5～15重量份、崩解剂12～19重量份、粘合剂6～12重量份、填充剂1～10重量份、润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。
在另一优选例中，所述吡非尼酮活性成分占缓释制剂总重量的50～70wt％；优选地，50～65wt％。
在另一优选例中，所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～25wt％；优选地，4～20wt％；更优选地5～15wt％。
在另一优选例中，所述崩解剂占缓释制剂总重量的8～20wt％；更优选地12～19wt％。
在另一优选例中，所述粘合剂占缓释制剂总重量的3～15wt％；更优选地为6～12wt％。
在另一优选例中，所述润滑剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地0.5-1wt％。
在另一优选例中，所述助流剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地为0.8-1.2wt％。
在另一优选例中，所述水凝胶材料和粘合剂的质量比为1:(0.05～2.0)；优选地1:(0.1～2.0)；更优选地1:(0.3～1.5)。
在另一优选例中，所述填充剂占缓释制剂总重量的0.5～10wt％；优选地1～9wt％。
在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂还包括以下(i)至(iv)中任一特征：
所述的粘合剂选自下组：低粘度纤维素、丙烯酸聚合物、透明质酸、海藻酸、多糖、多糖糖苷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮；
所述的填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、乳糖、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素；
所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠；
所述的助流剂选自下组：胶态二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶。
在另一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中不含有无水碳酸钠。
在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。
在一优选例中，所述缓释制剂为片剂、丸剂或颗粒剂。
本发明的第二方面，提供本发明第一方面所述的吡非尼酮缓释制剂的制备方法，包括：将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合，即可制得所述吡非尼酮缓释制剂；较佳地，所述的方法还包括：在将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合后，对于混合物进行直接压片成型，从而制得所述的吡非尼酮缓释制剂。
在另一优选例中，所述方法包括：将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合，然后加入润滑剂进行进一步混合，从而制得所述的吡非尼酮缓释制剂。
在另一优选例中，所述的方法还包括：对于得到的混合物进行压片或造粒。
本发明的第三方面，提供本发明第一方面所述的吡非尼酮缓释制剂或根据本发明第二方面的制备方法制备得到的吡非尼酮缓释制剂在制备用于治疗特发性肺纤维化药物中的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现了一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用。所述的制剂具有良好的机械性能，能够在胃部长时间漂浮，且可以起到在患者胃部缓慢释放吡非尼酮的效果。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“吡非尼酮”指如下式所示的化合物，或其衍生形式的原料药：
由于本发明的制剂可以适用于各种不同的固体形式，因此本发明中适用的吡非尼酮原料药可以是吡非尼酮游离碱，也可以是或其在药学上可接受的衍生物，包括吡非尼酮的共晶体、盐、游离酸、前药(例如酯)、多晶型物和溶剂化物。
如本文所用，术语“水凝胶材料”指吸水后发生膨胀，进而使片剂体积变大，实现漂浮效果的化合物或组合物。在本文中，一类优选的水凝胶材料可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合。
如本文所用，“聚氧乙烯”包括低分子聚氧乙烯和高分子聚氧乙烯，低分子聚氧乙烯也称为聚乙二醇，高分子聚氧乙烯也称为聚环氧乙烷；本发明中所述聚氧乙烯同聚乙二醇或聚环氧乙烯为同一术语。
作为胃漂浮制剂的吡非尼酮缓释制剂
胃内滞留涨浮型缓释片是一类能滞留于胃液中，延长药物的释放时间，改善药物吸收，从而利于提高生物利用度的片剂。胃内漂浮制剂是由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成的，不管是以胶囊、片剂或其他形式存在，该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，维持骨架的比重小于胃内容物，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库。该剂型能使尽可能多的药物以溶解状态到达吸收部位，因而提高了生物利用度并延缓了作用时间。制剂长时间驻留于胃中，对直接于胃中发挥作用的药物延缓了作用时间。
理想的胃内滞留片需具有如下特性：①在体温状态下，片剂接触胃液后，表面能水化形成凝胶屏障，并膨胀保持原有片剂形状；②片剂的组成利于片剂在胃内滞留，保持漂浮状态；③药物的性质、用量，辅料的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性，能缓慢溶解、扩散，能维持胃内较长释药时间。作为一代新型的缓控释制剂，胃漂浮制剂可以很好利用胃内的环境，不仅可以促进药物的吸收，而且也可以起到胃部靶向作用，从而减少一些药物的肠道副作用程度。
在本发明中，优选的吡非尼酮缓释制剂中具有缓释漂浮层，能够在胃液中起漂并达到缓慢释放的效果。为达到这一技术目的，本发明采用吡非尼酮、水凝胶材料和崩解剂形成含有吡非尼酮的缓释漂浮层。所述水凝胶材料选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合；所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合。
由于本发明的制剂形成了含有原料药的缓释漂浮层，因此相较于现有技术的其他缓释制剂，本发明的制剂可以包括更高含量的原料药吡非尼酮，优选地，包括45～75wt％的吡非尼酮。在此情形下，所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～30wt％，且所述崩解剂占缓释制剂总重量的2～20wt％。
在最优选的实施方式下，所述的水凝胶材料为聚氧乙烯或羟丙基甲基纤维素。
在本发明中，所述的吡非尼酮缓释制剂还可以包括选自下组的助剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂或其组合。在优选的实施方式下，所述粘合剂占缓释制剂总重量的3～15wt％；更优选地为6～12wt％；所述填充剂占缓释制剂总重量的0.5～10wt％；优选地1～9wt％。所述润滑剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地0.5-1wt％；所述助流剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地为0.8-1.2wt％。当然，本领域技术人员亦可根据所需要的技术参数选择其他合适的助剂及其含量范围，上述变化形式同样落入本发明的保护范围之中而不偏离本发明的整体构思。
本发明的主要优点：
1.本发明中，通过选取水凝胶材料和崩解剂的种类，并调整相应的配比，制备得到的吡非尼酮缓释制剂，具有良好的漂浮性能和缓释效果。同时，在上述配比中，制得的吡非尼酮缓释制剂具有较高的素片硬度。
2.本发明制备得到的吡非尼酮缓释制剂中，原料药吡非尼酮的占比高，在相同剂量的条件下，所制备得到的缓释制剂片重低，有利于患者的吞服。
3.现有的吡非尼酮制剂均为普通速释制剂，患者依从性较差，而本发明的制剂为缓释制剂，在胃中滞留时间长，生物利用度高，服用次数少，可以显著提供患者的依从性。
4.现有吡非尼酮制剂的腹泻发生率高，而本发明的制剂由于具有较好的胃部靶向性，因此可以有效降低吡非尼酮给药后的腹泻副作用。
5.本发明的吡非尼酮缓释制剂所使用的辅料种类少，且其制备方法简单，适用于工业化大生产。
附图说明
图1显示了本发明吡非尼酮缓释制剂的体外释放度。
图2显示了本发明吡非尼酮缓释制剂的体内吸收。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明的内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，下列实施例中使用的物料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另有说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，聚氧乙烯WSR 301 5g，交联聚维酮12.5g，微晶纤维素6.2g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度159.0N)。
实施例2
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，聚氧乙烯WSR 301 2.5g，交联聚维酮5g，微晶纤维素0.6g，羟丙基纤维素3.75g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1300mg，硬度132.8N)。
实施例3
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，聚氧乙烯WSR 301 10g，交联聚维酮12.5g，微晶纤维素1.2g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度124.7N)。
实施例4
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，聚氧乙烯WSR 301 7.5g，交联聚维酮6.25g，微晶纤维素0.6g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1500mg，硬度158.5N)。
实施例5
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，聚氧乙烯WSR 301 7.5g，交联聚维酮12.5g，微晶纤维素3.7g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度158.3N)。
实施例6
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，聚氧乙烯WSR 301 4.5g，交联聚维酮6.25g，微晶纤维素1.85g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1430mg，硬度129.9N)。
实施例7
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，聚氧乙烯WSR 301 5.75g，交联聚维酮12.5g，微晶纤维素5.45g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度145.0N)。
实施例8
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，聚氧乙烯WSR 301 3.38g，交联聚维酮6.25g，微晶纤维素2.73g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1420mg，硬度128.0N)。
实施例9
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，羟丙基甲基纤维素K4M 5g，乙基纤维素N10 4g，交联聚维酮10g，微晶纤维素4.7g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度145.7N)。
实施例10
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，羟丙基甲基纤维素K4M 2.5g，乙基纤维素N10 2g，交联聚维酮7.5g，微晶纤维素2.35g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1500mg，硬度207.2N)。
实施例11
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，羟丙基甲基纤维素K4M 6.5g，乙基纤维素N10 4g，交联聚维酮10g，微晶纤维素3.2g，羟丙基纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度164.6N)。
实施例12
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，羟丙基甲基纤维素K4M 4g，乙基纤维素N10 2g，交联聚维酮5g，微晶纤维素1.6g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1430mg，硬度147.6N)。
实施例13
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，羟丙基甲基纤维素K4M 4g，乙基纤维素N10 2g，交联聚维酮5g，微晶纤维素0.85g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度135.4N)。
实施例14
依次称量吡非尼酮20.03g，胶态二氧化硅0.38g，羟丙基甲基纤维素K4M 4.75g，乙基纤维素N10 2g，交联聚维酮5g，微晶纤维素0.1g，羟丙基纤维素2.5g，硬脂酸镁0.25g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素N10、羟丙基纤维素分别过筛，再与交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1400mg，硬度165.9N)。
对比例1
依次称量吡非尼酮16.02g，胶态二氧化硅0.3g，聚氧乙烯WSR 301 2g，交联聚维酮5g，微晶纤维素2.48g，无水碳酸钠0.4g，羟丙基纤维素2g，硬脂酸镁0.2g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素、无水碳酸钠分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1420mg，硬度153.4N)。
对比例2
依次称量吡非尼酮40.05g，胶态二氧化硅0.75g，聚氧乙烯WSR 301 5g，交联聚维酮2.5g，微晶纤维素10.45g，无水碳酸钠0.75g，硬脂酸镁0.5g，将吡非尼酮、胶态二氧化硅、无水碳酸钠分别过筛，再与聚氧乙烯WSR 301、交联聚维酮、微晶纤维素一起投入料斗混合机混合10min，加入硬脂酸镁继续混合3min，得到混合颗粒后压片，制得吡非尼酮缓释片(每片重1200mg，硬度77.5N)。
实验结果显示，硬度小于100N的吡非尼酮缓释制剂会出现掉粉或出现碎片等现象，因此，后续实验中未采用该配方进行试验。
试验例1
将实施例1-14以及对比例1制备得到的吡非尼酮缓释片投入模拟胃液(pH＝1.2)中，测定其漂浮性能，结果如表1所示。
表1.吡非尼酮缓释片的漂浮性能
*本发明所述的立即起漂是指胃漂浮片置于模拟胃液(pH 1.2)中5min内起漂。
结果表明，本发明制得的吡非尼酮缓释片在模拟胃液环境下能立即起漂，且漂浮时间超过8h，具有良好的在胃中滞留的能力。
此外，从对比例1和实施例1中可以看出，当添加了无水碳酸钠后，所得到的处方持续漂浮时间变短，因此，虽然添加无水碳酸钠的情况仍然可以制得能够持续漂浮的剂型，但最优选的处方中不添加无水碳酸钠。
实施例10中交联聚维酮用量偏高，导致片剂持续漂浮时间变短，因此，最优选的实施例中，崩解剂的含量控制在缓释制剂总重量的2～20wt％。
综上，由于本发明的制剂具有较好的胃漂浮性能，因此可以实现在胃部环境的靶向给药，从而减少吡非尼酮在肠道释放导致的副作用。
试验例2
按照《中国药典》(2020年版)四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法，以900ml 0.1mol/L盐酸溶液(pH1.2)为溶出介质，浆法(75转/min)，以实施例5、实施例7-8、实施例12-14的缓释制剂作为示例，于1h、2h、4h、8h、12h、16h，检测本发明吡非尼酮缓释制剂的体外释放度，结果见图1。
试验例3
采用体重范围为9-11kg、年龄为≥6月的4只雄性的比格犬为实验对象，第一周期，原研：800mg/只/次，每天给药三次，第二周期，实施例7：2400mg/只/次，每天给药一次，给药方案：餐后口服给药，原研制剂在0.25、0.5、1、2、4、6、6.25、6.5、7、8、12、12.25、12.5、13、14、16、24h采集血液样本进行检测；实施例7制备得到的缓释制剂在0.25、0.5、1、2、4、6、12、24h采集血液样本进行检测，同时在给药后0-4h、6-10h、12-16h观察腹泻发生的情况，其结果如表2和图2所示。
表2.各制剂的Cmax、AUClast和腹泻发生率
结果显示，本发明的配方在施用后，实施例7制备得到的缓释制剂的AUClast是原研制剂的1.13倍，与原研等效，同时可以有效的降低原研制剂的腹泻发生率，且能够缓慢释放，因此适合用于吡非尼酮的体内给药。
需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，含有：
吡非尼酮、水凝胶材料和崩解剂；其中，
所述水凝胶材料选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合；
所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合。
2.根据权利要求1所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂包括：
吡非尼酮45～75重量份；
水凝胶材料3～30重量份；
崩解剂2～20重量份。
3.根据权利要求1所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述吡非尼酮占缓释制剂总重量的45～75wt％；所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～30wt％；所述崩解剂占缓释制剂总重量的2～20wt％。
4.根据权利要求1所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述水凝胶材料为聚氧乙烯或羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求1所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述吡非尼酮缓释制剂中还含有选自下组的助剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂或其组合。
6.根据权利要求5所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述吡非尼酮缓释制剂中包括：吡非尼酮45～75重量份、水凝胶材料3～30重量份、崩解剂2～20重量份、粘合剂2～18重量份、填充剂1～10重量份；和任选的以下组分：润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。
7.根据权利要求5所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述吡非尼酮缓释制剂还包括以下(i)至(iv)中任一特征：
所述的粘合剂选自下组：低粘度纤维素、丙烯酸聚合物、透明质酸、海藻酸、多糖、多糖糖苷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮；
所述的填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、乳糖、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素；
所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠；
所述的助流剂选自下组：胶态二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶。
8.根据权利要求1所述的吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为片剂、丸剂或颗粒剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的吡非尼酮缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括：将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合，即可制得所述吡非尼酮缓释制剂；较佳地，所述的方法还包括：在将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合后，对于混合物进行直接压片成型，从而制得所述的吡非尼酮缓释制剂。
10.权利要求1-8所述的吡非尼酮缓释制剂或根据权利要求9的制备方法制备得到的吡非尼酮缓释制剂在制备用于治疗特发性肺纤维化药物中的用途。
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