ES2943883T3 - Formulación de fármaco sólido que contiene estabilizador - Google Patents

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Hiroaki Arai
Shinji Yoshinaga
Yurika Ozaki
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Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar una formulación sólida de fármaco que tenga una excelente estabilidad. La solución según la presente invención es una formulación sólida de fármaco que contiene un compuesto que tiene la fórmula (I), (i) D-manitol, (ii) carmelosa cálcica, (iii) hidrato de ácido cítrico, etc., y (iv) α-tocoferol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de fármaco sólido que contiene estabilizador
Campo técnico
La presente invención se refiere a: una formulación farmacéutica sólida que contiene anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol en combinación como un estabilizador, y que además contiene [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]monobencenosulfonato de ácido acético (en adelante en la presente memoria, denominado ocasionalmente como el “compuesto (I)”); y un procedimiento para producir la formulación farmacéutica sólida.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para estabilizar el compuesto (I) en una formulación farmacéutica sólida que contiene el compuesto (I) por medio de la adición de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol en combinación como un estabilizante a la formulación farmacéutica sólida que contiene el compuesto (I).
Técnica anterior
El compuesto (I) representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
se desvela en el Documento US7947738 (Bibliografía de Patentes 1), y se espera que sea aplicable a analgésicos, otros fármacos para el sistema nervioso central, otros fármacos para el sistema nervioso periférico, fármacos terapéuticos para enfermedades del músculo esquelético, etc., debido a su excelente actividad como ligando a2§. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) se desvelan en los Documentos US9675570, US2018-0042878 y EP3272346 (Bibliografías de Patentes 2 a 4).
Listado de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de Patentes 1: US7947738
Bibliografía de Patentes 2: US9675570
Bibliografía de Patentes 3: US2018-0042878
Bibliografía de Patentes 4: EP3272346
Sumario de la invención
Problema técnico
En el curso de una investigación diligentemente continuada en busca de una formulación farmacéutica sólida que tenga una estabilidad superior, a partir de formulaciones farmacéuticas sólidas que contengan el compuesto (I), los presentes inventores han descubierto que el uso de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol en combinación, en particular, la inclusión de estos componentes con contenidos y/o proporciones de contenido específicos, proporciona un efecto estabilizador particularmente excelente, para de ese modo completar la presente invención.
Solución al problema
Específicamente, en base al hallazgo, como se describe más adelante, de que el uso del compuesto (I) representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0002
en combinación con anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol, en particular, la inclusión de estos componentes con contenidos y/o proporciones de contenido específicos proporciona un efecto estabilizador particularmente excelente, la presente invención se refiere a: una formulación sólida de fármaco (preferentemente un comprimido) que contiene una combinación de compuesto (I), anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol; y un procedimiento para producir dicha formulación sólida estabilizada de fármaco.
Las realizaciones preferentes de la presente invención son las que se muestran a continuación.
[1] Un comprimido de medicamento que contiene: [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]monobencenosulfonato de ácido acético como un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
(i) D-manitol;
(ii) carmelosa de calcio;
(iii) anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico, en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 0,01 al 10% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total de un comprimido simple del comprimido farmacéutico; y
(iv) a-tocoferol, en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,001 al 1,0% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[2] El comprimido de acuerdo con el punto [1], en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 1,0 al 5,0% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total del comprimido simple.
[3] El comprimido de acuerdo con el punto [1], en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 1,125 al 2,9% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total del comprimido simple.
[4] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,005 al 1,0% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[5] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,005 al 0,5% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[6] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,05 al 0,5% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[7] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [6], en el que el contenido del compuesto de fórmula (I) es del 1,0 al 5,0% en peso, en términos de la forma libre del compuesto, en base al peso total del comprimido simple.
[8] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [7], en el que el tamaño promedio de las partículas de D-manitol es de 120 ^m o inferior, y el contenido de D-manitol es del 75 al 85% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[9] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [8], en el que el contenido de carmelosa de calcio es del 5 al 15% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[10] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [9], que además contiene estearato de magnesio.
[11] El comprimido de acuerdo con el punto [10], en el que el contenido de estearato de magnesio es del 1 al 3% en peso en base al peso total del comprimido simple.
[12] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [11], que además contiene aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina.
[13] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [12], en el que el comprimido es un comprimido revestido con película.
Efectos ventajosos de la invención
En base al descubrimiento de que el uso del compuesto (I) en combinación con anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol, en particular, la inclusión de estos componentes con contenidos y/o proporciones de contenido específicos, proporciona un efecto estabilizador particularmente excelente, la presente invención proporciona: una formulación sólida de fármaco (preferentemente un comprimido) que contiene una combinación de compuesto (I), anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico y a-tocoferol; y un procedimiento para producir dicha formulación sólida estabilizada de fármaco.
Descripción de las realizaciones
(Componentes y contenidos preferentes)
El compuesto (I) usado como un ingrediente activo en la presente invención tiene preferentemente un tamaño promedio de las partículas de 60 jm (más preferentemente 40 |jm) o inferior.
El término “tamaño promedio de las partículas” en la presente invención se refiere al tamaño de partícula en un valor acumulativo del 50% en una distribución de tamaño de partícula determinada mediante el uso de un procedimiento de difracción/dispersión láser.
El contenido del compuesto (I) usado en la presente invención es preferentemente del 0,5 al 40% en peso, más preferentemente del 0,5 al 25% en peso, y particularmente preferentemente del 0,5 al 10% en peso (más particularmente preferentemente del 1,0 al 5,0% en peso), en términos de la forma libre, en base al peso total del comprimido simple.
Los diluyentes en la presente invención se refieren a componentes que se describen en libros de referencia comunes sobre formulaciones (por ejemplo, “Handbook of p Ha RMACEUTICAL EXCIPIENTS Fifth Edition’’, Yakuji Nippo, Limited, 28 de febrero de 2007) y que se añaden con el fin de proporcionar un determinado tamaño o concentración en la formulación de comprimidos o similares. Los ejemplos de diluyentes incluyen alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, dextrato, dextrina, dextrol, eritritol, etilcelulosa, fructosa, palmitoestearato de glicerol, isomalt, caolín, lactitol, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, lactosa atomizada, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, D-manitol, polimetacrilato, simeticona, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, azúcar blanco blando, azúcar comprimible, azúcar de confitería, esferas de sacarosa, éter sulfobutílico p-ciclodextrina, talco, trehalosa y xilitol, y un ejemplo particularmente preferente es el D-manitol.
El contenido de D-manitol usado en la presente invención es preferentemente del 50 al 90% en peso y más preferentemente del 75 al 85% en peso en base al peso total del comprimido simple.
Se desea que el D-manitol usado en la presente invención tenga un tamaño promedio de las partículas inferior a 150 jm, y el tamaño promedio de las partículas del D-manitol es preferentemente 120 jm o inferior.
Los desintegrantes en la presente invención se refieren a componentes que se describen en libros de referencia comunes sobre formulaciones (por ejemplo, “Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Fifth Edition”, Yakuji Nippo, Limited, 28 de febrero de 2007) y que se añaden con el fin de desintegrar los comprimidos, por ejemplo, por medio de hinchamiento debido a la absorción de humedad en el cuerpo para facilitar la liberación de los principios activos. Los ejemplos de desintegrantes incluyen ácido algínico, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio (carmelosa de calcio), carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilalmidón, metilcelulosa de silicato de aluminio y magnesio, polacrilina de potasio, povidona, alginato de sodio, glicolato de sodio de almidón, almidón y almidón pregelatinizado, y un ejemplo particularmente preferente es la carmelosa de calcio.
El contenido de carmelosa de calcio usado en la presente invención es preferentemente del 2 al 20% en peso y preferentemente del 5 al 15% en peso en base al peso total del comprimido simple.
El contenido de estearato de magnesio usado en la presente invención es preferentemente del 0,5 al 5% en peso y más preferentemente del 1 al 3% en peso en base al peso total del comprimido simple.
El anhídrido de ácido cítrico o el hidrato de ácido cítrico y el a-tocoferol usados en la presente invención tienen la función de un estabilizador.
El contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico en la presente invención es preferentemente del 0,01 al 10% en peso, más preferentemente del 1,0 al 5,0% en peso, aún más preferentemente del 1,125 al 2,9% en peso, y particularmente preferentemente del 1,5 al 2,9% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total del comprimido simple.
El contenido de a-tocoferol en la presente invención es preferentemente del 0,001 al 1,0% en peso, más preferentemente del 0,005 al 1,0% en peso, aún más preferentemente del 0,005 al 0,5% en peso, y particularmente preferentemente del 0,05 al 0,5% en peso en base al peso total del comprimido simple.
En la presente invención, los diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, agentes colorantes, agentes abrillantadores, etc., se pueden usar además como componentes opcionales de uso común en la formulación, a menos que se deterioren los efectos ventajosos de la presente invención.
En las realizaciones de la presente invención como un comprimido, una combinación preferente del contenido de los componentes basada en el peso total del comprimido simple es la siguiente.
Compuesto (I) (en términos de la forma libre): del 0,5 al 10% en peso
D-Manitol: del 50 al 90% en peso (tamaño promedio de las partículas inferior a 150 pm)
Carmelosa de calcio: del 2 al 20% en peso
Estearato de magnesio: del 0,5 al 5% en peso
Hidrato de ácido cítrico: del 1,0 al 5,0% en peso
a-Tocoferol: del 0,005 al 1,0% en peso
Una combinación más preferente es la siguiente.
Compuesto (I) (en términos de la forma libre): del 1,0 al 5,0% en peso
D-Manitol: del 75 al 85% en peso (tamaño promedio de las partículas igual o inferior a 120 pm)
Carmelosa de calcio: del 5 al 15% en peso
Estearato de magnesio: del 1 al 3% en peso
Hidrato de ácido cítrico: del 1,5 al 2,9% en peso
a-Tocoferol: del 0,05 al 0,5% en peso
Una combinación aún más preferente incluye además del 0,15 al 0,3% en peso de aluminometasilicato de magnesio y/o del 0,9 al 4,5% en peso de celulosa microcristalina.
(Procedimiento para producir una formulación sólida)
La formulación sólida de la presente invención se obtiene como un comprimido, un comprimido revestido, o similar, por medio de la realización secuencial de:
(1) una etapa de mezcla de un polvo de compuesto (I) como un ingrediente activo con un diluyente y/o desintegrante o similar, por medio de la mezcla del resultante con un estabilizante triturado y mezclado previamente, de acuerdo con lo necesario, con un diluyente y/o desintegrante, y además por medio de la adición de un coadyuvante (por ejemplo, un lubricante) necesario para la formulación;
(2) una etapa de comprimir el polvo particulado resultante con una prensa para comprimidos;
(3) una etapa de revestimiento de la superficie del comprimido resultante, de acuerdo con lo necesario; etc.
Los ejemplos de procedimientos para producir la formulación sólida incluyen:
(1) formación de comprimidos directa, en la que se mezclan el principio activo y los excipientes, y la mezcla se somete directamente a moldeo por compresión con una prensa para comprimidos;
(2) formación de comprimidos semidirecta, en la que los excipientes se forman en gránulos, el principio activo se mezcla con ellos y la mezcla se somete a moldeo por compresión con una prensa de comprimidos;
(3) compresión de gránulos en seco, en la que el ingrediente activo y los excipientes se granulan en gránulos con un procedimiento en seco, a continuación se les añade un lubricante o similar y el producto resultante se somete a moldeo por compresión; y
(4) compresión húmeda de gránulos, en la que el ingrediente activo y los excipientes se granulan en gránulos con un procedimiento húmedo, se les añade un lubricante o similar y el producto resultante se somete a moldeo por compresión.
Para la granulación, se pueden usar medios de granulación fluidizada, granulación de alto cizallamiento, granulación por fusión, etcétera.
Preferente en la presente invención es un procedimiento tal que una parte de los excipientes se granula, sin granular un polvo del ingrediente activo, y un polvo de mezcla de los mismos se tabletea directamente para preparar un comprimido.
Un procedimiento ejemplar para producir el comprimido de la presente invención es el que se describe a continuación.
El compuesto (I) como un ingrediente activo se pulveriza para obtener un tamaño de partícula uniforme, se le añade un diluyente y/o desintegrante y se mezcla. Además, se prepara un polvo de mezcla triturado de un estabilizante al que se ha añadido previamente un diluyente y/o un desintegrante, de acuerdo con lo necesario. A continuación, la mezcla se tamiza con un regulador del tamaño de las partículas, se le añade un lubricante y se sigue por medio de la mezcla de, y el producto resultante se comprime con una prensa para comprimidos, para obtener un comprimido liso.
El comprimido simple resultante se aplica a un revestidor para producir un comprimido revestido con película.
La presente invención se describirá en más detalle con referencia a los Ejemplos.
Ejemplos
(Ejemplos 1 a 6) Examen del efecto estabilizador en los casos de mezcla de un estabilizador y de mezcla de dos estabilizadores
(1) Ejemplo 1
(Trituración y mezcla)
Se preparó un polvo de premezcla por medio de la mezcla de suficientemente 9,4 g de dl-a-tocoferol y 62,6 g de carmelosa de calcio con un mortero. En una bolsa de polietileno, se mezclaron 70,3 g del polvo de premezcla y 244,7 g de D-manitol, y la mezcla se tamizó con una malla de 500 pm para producir un polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, el hidrato de ácido cítrico y el polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 1, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (2 L) a una frecuencia rotacional de 39 rpm durante 5 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (U-5, 91,143, QUADRO) a 600 rpm para producir un polvo tamizado. A continuación, se pesó estearato de magnesio hasta alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 1, se añadió al polvo tamizado y se mezcló el resultante mediante el uso de una batidora en V (2 L) a una frecuencia de rotación de 39 rpm durante 5 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 7,5 kN con un ajuste de la masa del comprimido de 100 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido oblongo de 8,4 * 4,4 mm) .
(Revestimiento)
OPADRY (R) (en este caso, una mezcla de hipromelosa, talco, óxido de titanio, óxido férrico y óxido férrico amarillo) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER FZ20, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 75 °C, una tasa de suministro de aire de 0,6 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 3,5 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 25 rpm, y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 58 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
(2) Preparación de los comprimidos revestidos de los ejemplos 2 a 4
Los comprimidos revestidos de los Ejemplos 2 a 4 se prepararon adicionalmente mediante el uso del procedimiento de preparación del Ejemplo 1 con los componentes y contenidos de los mismos que se muestran en la Tabla 1. (3) Ejemplo 5
(Trituración y mezcla)
Se preparó un polvo de premezcla por medio de la mezcla de suficientemente 17 g de dl-a-tocoferol y 42,5 g de carmelosa de calcio con un mortero. Mediante el uso de un mezclador de alta velocidad (LFS-GS-1J, EARTHTECHNICA CO., LTD.), se mezclaron 56,0 g del polvo de premezcla y 280,0 g de carmelosa de calcio a una frecuencia de rotación del agitador de 310 rpm y una frecuencia de rotación del picador de 3000 rpm durante 10 minutos para producir un polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, el hidrato de ácido cítrico y el polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 1, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (2 L) a una frecuencia rotacional de 39 rpm durante 10 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (QC-197S, 91,143, QUADRO) a 600 rpm para producir un polvo tamizado. A continuación, se pesó estearato de magnesio hasta alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 1, se añadió al polvo tamizado y se mezcló el resultante mediante el uso de una batidora en V (2 L) a una frecuencia de rotación de 39 rpm durante 5 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa para comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 10 kN con un ajuste de la masa del comprimido de 200 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido oblongo de 10,6 * 5,6 mm) .
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER LABO 30, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 70 °C, una tasa de suministro de aire de 0,8 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 8 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 20 rpm y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 60 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
(3) Ejemplo 6
Se preparó adicionalmente un comprimido revestido del Ejemplo 6 mediante el uso del procedimiento de preparación del Ejemplo 5 con los componentes y contenidos del mismo que se muestran en la Tabla 1.
(5) Ejemplo Comparativo 1
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol y la carmelosa de calcio se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 1, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (2 L) a una frecuencia de rotación de 39 rpm durante 5 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (U-5, 91,143, QUADRO) a 600 rpm para producir un polvo tamizado. Posteriormente, se pesó estearato de magnesio para alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 1 y se añadió al polvo tamizado, y el resultante se mezcló mediante el uso de una batidora en V (2 L) a una frecuencia de rotación de 39 rpm durante 5 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 7,5 kN con un ajuste de la masa del comprimido de 100 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido oblongo de 8,4 * 4,4 mm) .
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER FZ20, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 75 °C, una tasa de suministro de aire de 0,6 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 3,5 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 25 rpm y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 58 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
[Tabla 1]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
(6) Procedimiento de evaluación y resultados
Los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 y del Ejemplo Comparativo 1 se dejaron en reposo en condiciones abiertas de 25 °C/75% de HR/12 semanas, y a continuación se examinaron el producto de descomposición A y el producto de descomposición B, que eran los principales productos de descomposición, por medio de medición con u Hp LC (1290 Infinity, Agilent Technologies).
(Condiciones de análisis para UHPLC)
Longitud de onda de medición: 215 nm).
Columna: Sunshell C18 (2,1 mm ID * 100 mm, 2,6 pm, producido por ChromaNik Technologies Inc.) Columna de guardia: SecurityGuard ULTRA C18 (2,1 mm ID, producido por Phenomenex Inc.)
Columna de limpieza: Ghost Trap DS (7,6 mm ID * 30 mm, fabricado por Shimadzu Corporation) Temperatura de la columna: 45 °C
Fase móvil A: 0,01 mol/L de tampón hidrógeno fosfato de diamonio (pH 6,2)
Fase móvil B: solución mixta de
metanol/acetonitrilo/0,01 mol/L tampón hidrógeno fosfato de diamonio (pH 6,2) (9:3:4)
Tiempo de análisis: 35 minutos
Volumen de inyección: 3 pL
Temperatura del refrigerador de muestras: temperatura constante en torno a 6 °C
(Tiempo de retención relativo del producto de descomposición A y del producto de descomposición B con respecto al tiempo de retención del compuesto (I))
Producto de descomposición A: valor máximo en torno al 0,3
Producto de descomposición B: 2,0 a 2,1
La Tabla 2 muestra los resultados (cantidades de producto de descomposición A y producto de descomposición B, % (calculado a partir de las relaciones de áreas de pico)).
La cantidad de producto de descomposición A fue menor para los comprimidos revestidos con uso de dl-a-tocoferol o hidrato de ácido cítrico como estabilizante (Ejemplos 1 a 4) que para el comprimido revestido sin uso de estabilizante (Ejemplo Comparativo 1). La proporción de formación del producto de descomposición A en los casos en que se usó únicamente dl-a-tocoferol (Ejemplos 1 y 2) fue aproximadamente 1/2 o menos que en los casos en que se usó únicamente hidrato de ácido cítrico (Ejemplos 3 y 4). Sin embargo, la cantidad de producto de descomposición B fue mayor para los comprimidos revestidos con el uso de sólo dl-a-tocoferol (Ejemplos 1 y 2) que para el comprimido revestido sin uso de estabilizante (Ejemplo Comparativo 1). Por el contrario, la cantidad de producto de descomposición B fue menor en los comprimidos revestidos en los que sólo se usó hidrato de ácido cítrico como estabilizante (Ejemplos 3 y 4) que en el comprimido revestido sin usar estabilizante (Ejemplo Comparativo 1).
Estos resultados revelan que el dl-a-tocoferol impide principalmente la formación del producto de descomposición A y el hidrato de ácido cítrico impide principalmente la formación del producto de descomposición B, y la adición de una gran cantidad de dl-a-tocoferol favorece la formación del producto de descomposición B. Como nivel de referencia de 0,2% o menos se aplicó a las relaciones de formación de los productos de descomposición con referencia a la declaración “Umbral de identificación (umbral para el requisito de identificación estructural de impurezas)”: 0,2%” en “Revisión de las directrices sobre impurezas en nuevos medicamentos (Notificación PMSB/ELD Núm. 0624001, del 24 de junio de 2003)” (https://www.pmda.go.jp/files/000156811.pdf), las proporciones de formación de los productos de descomposición no superaron simultáneamente el nivel de referencia en ninguno de los Ejemplos 1 a 4 y el Ejemplo Comparativo 1.
Por otra parte, tanto la relación de formación del producto de descomposición A como la del producto de descomposición B para los comprimidos revestidos con uso de dl-a-tocoferol e hidrato de ácido cítrico como estabilizante (Ejemplos 5 y 6) fueron inferiores a las del comprimido revestido sin uso de estabilizante (Ejemplo Comparativo 1). En particular, los coeficientes de formación de los productos de descomposición para el caso con mezcla de 0,5% de dl-a-tocoferol y 2,5% de hidrato de ácido cítrico (Ejemplo 6) estaban ambos por debajo del nivel de referencia aplicado, 0,2%.
Estos resultados revelan que la adición tanto de dl-a-tocoferol como de hidrato de ácido cítrico en un intervalo apropiado reduce con éxito la formación de los productos de descomposición.
[Tabla 2]
Figure imgf000009_0001
(Ejemplos 7 a 13) Examen del efecto estabilizador con diferentes proporciones de mezcla de estabilizador (1) Ejemplo 7
(Trituración y mezcla)
Mediante el uso de un granulador mezclador de alta velocidad (VG-5L, Powrex Corporation), se mezclaron 80,0 g de dl-a-tocoferol y 720,0 g de celulosa microcristalina a una frecuencia de rotación del agitador de 280 rpm y una frecuencia de rotación del picador de 3000 rpm durante 5 minutos para producir un polvo de mezcla triturado de dl-atocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, la carmelosa de calcio, el hidrato de ácido cítrico, el polvo de mezcla triturado de dl-atocoferol y el aluminometasilicato de magnesio se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 3, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (5 L) a una frecuencia rotacional de 34 rpm durante 10 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (U-5, 91,143, QUADRO) a 1560 rpm para producir un polvo tamizado. Posteriormente, se pesó estearato de magnesio para alcanzar una proporción de mezcla indicada en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, y el resultante se mezcló mediante el uso de un mezclador en V (5 L) a una frecuencia de rotación de 34 rpm durante 7 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 9 kN con un ajuste de la masa del comprimido de 100 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido oblongo de 8,4 * 4,4 mm) .
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER LABO 30, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 70 °C, una tasa de suministro de aire de 0,8 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 8 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 20 rpm y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 60 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
(2) Ejemplos 8 a 11
(Trituración y mezcla)
Mediante el uso de un granulador mezclador de alta velocidad (VG-5L, Powrex Corporation), se mezclaron 80,0 g de dl-a-tocoferol y 720,0 g de celulosa microcristalina a una frecuencia de rotación del agitador de 280 rpm y una frecuencia de rotación del picador de 3000 rpm durante 5 minutos para producir un polvo de mezcla triturado de dl-atocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, la carmelosa de calcio, la carmelosa, el hidrato de ácido cítrico, el aluminometasilicato de magnesio y el polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 3, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (5 L) a una frecuencia rotacional de 34 rpm durante 10 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (QC-194S, 91,143, QUADRO) a 600 rpm para producir un polvo tamizado. Posteriormente, se pesó estearato de magnesio para alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, y el resultante se mezcló mediante el uso de una batidora en V (5 L) a una frecuencia de rotación de 34 rpm durante 7 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Virgo, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 10 kN con un ajuste de la masa del comprimido de 200 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como relación de peso en términos de la forma libre al comprimido simple, un comprimido oblongo, 10,6 * 5,6 mm) .
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER LABO 30, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 70 °C, una tasa de suministro de aire de 0,8 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 8 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 20 rpm y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 60 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
(3) Ejemplo 12
(Trituración y mezcla)
Mediante el uso de un granulador mezclador de alta velocidad (VG-5L, Powrex Corporation), se mezclaron 80,0 g de dl-a-tocoferol y 720,0 g de celulosa microcristalina a una frecuencia de rotación del agitador de 280 rpm y una frecuencia de rotación del picador de 3000 rpm durante 25 minutos para producir un polvo de mezcla triturado de dla-tocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, la carmelosa de calcio, el hidrato de ácido cítrico, el polvo de mezcla triturado de dl-atocoferol y el aluminometasilicato de magnesio se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 3, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (2 L) a una frecuencia rotacional de 39 rpm durante 10 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (U-5, 91,143, QUADRO) a 1560 rpm para producir un polvo tamizado. Posteriormente, se pesó estearato de magnesio para alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, y el resultante se mezcló mediante el uso de un mezclador en V (2 L) a una frecuencia de rotación de 39 rpm durante 7 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 9 kN con el ajuste de la masa del comprimido a 100 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido esférico, de 6,5 mm).
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido simple se revistió mediante el uso de un revestidor (HICOATER FZ20, Freund Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 70 °C, una tasa de suministro de aire de 0,5 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 2 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 20 rpm y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 54 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
(3) Ejemplo 13
(Trituración y mezcla)
Mediante el uso de un granulador mezclador de alta velocidad (VG-5L, Powrex Corporation), se mezclaron 120,0 g dedl-a-tocoferol y 680,0 g de celulosa microcristalina a una frecuencia de rotación del agitador de 280 rpm y una frecuencia de rotación del picador de 3000 rpm durante 25 minutos, y 16,23 g del polvo de mezcla obtenido y 33,77 g de celulosa microcristalina se mezclaron con un mortero durante 5 minutos para producir un polvo de mezcla triturado de dl-a-tocoferol.
(Mezcla/tamizado)
El compuesto (I), el D-manitol, la carmelosa de calcio, el hidrato de ácido cítrico, el polvo de mezcla triturado de dl-atocoferol y el aluminometasilicato de magnesio se pesaron para alcanzar las proporciones de mezcla mostradas en la Tabla 3, y se mezclaron mediante el uso de un mezclador en V (5 L) a una frecuencia rotacional de 34 rpm durante 10 minutos.
El tamizado se llevó a cabo con un Comil (U-5, 91,143, QUADRO) a 1560 rpm para producir un polvo tamizado. Posteriormente, se pesó estearato de magnesio para alcanzar la proporción de mezcla indicada en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, y el resultante se mezcló mediante el uso de un mezclador en V (5 L) a una frecuencia de rotación de 34 rpm durante 7 minutos.
(Formación de comprimidos)
El moldeo se llevó a cabo mediante el uso de una prensa de comprimidos (Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de comprimidos de aproximadamente 9 kN con el ajuste de la masa del comprimido a 100 mg, para proporcionar un comprimido simple (que contiene un 2,5% en peso del compuesto (I) como una proporción en peso en términos de la forma libre con respecto al comprimido simple, un comprimido esférico, de 6,5 mm).
(Revestimiento)
OPADRY (R) se dispersó en agua purificada (12,5% en p/p) mediante el uso de un agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para producir una solución de revestimiento.
El comprimido liso se revistió mediante el uso de un revestidor (revestidor Dria 300, Powrex Corporation) con una temperatura de suministro de aire de 70 °C, una tasa de suministro de aire de 1,2 m3/min, una tasa de pulverización de aproximadamente 7 g/min, una frecuencia de rotación del plato de 20 rpm, y una temperatura de escape de aire de aproximadamente 60 °C al final del secado, para obtener un comprimido revestido.
[Tabla 3]
Figure imgf000011_0001
(3) Procedimiento de evaluación y resultados
Los comprimidos de los Ejemplos 7 a 13 se dejaron reposar en condiciones abiertas de 25 °C/75% de RH/12 semanas, y después se examinaron los principales productos de descomposición por medio de medición con UHPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies) en las condiciones de análisis descritas anteriormente. Sólo el resultado del Ejemplo 12 se obtuvo en condiciones abiertas de 25 °C/75% de RH/3 meses.
La Tabla 4 muestra los resultados (las cantidades de producto de descomposición A y de producto de descomposición B, %). Estos resultados demuestran que los coeficientes de formación de los productos de descomposición se redujeron con éxito a valores generalmente iguales o inferiores al nivel de referencia indicado como “Umbral de identificación (umbral para el requisito de identificación estructural de las impurezas)”: 0,2%” (0,15 o superior e inferior a 0,25) en “Revisión de las Directrices sobre Impurezas en Nuevos Medicamentos” (Notificación PMSB/ELD Núm. 0624001, de fecha 24 de junio de 2003)” por medio de la mezcla de dl-a-tocoferol en el intervalo del 0,005 al 0,5% en peso e hidrato de ácido cítrico en el intervalo del 1,125 al 2,9% en peso en combinación.
[Tabla 4]
Figure imgf000012_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido farmacéutico que comprende: [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]monobencenosulfonato de ácido acético como un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
(i) D-manitol;
(ii) carmelosa de calcio;
(iii) anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico, en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 0,01 al 10% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total de un comprimido simple del comprimido farmacéutico; y
(iv) a-tocoferol, en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,001 al 1,0% en peso en base al peso total del comprimido simple.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 1,0 al 5,0% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total del comprimido simple.
3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el contenido de anhídrido de ácido cítrico o hidrato de ácido cítrico es del 1,125 al 2,9% en peso, en términos de hidrato de ácido cítrico, en base al peso total del comprimido simple.
4. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,005 al 1,0% en peso en base al peso total del comprimido simple.
5. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,005 al 0,5% en peso en base al peso total del comprimido simple.
6. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el contenido de a-tocoferol es del 0,05 al 0,5% en peso en base al peso total del comprimido simple.
7. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el contenido del compuesto de fórmula (I) es del 1,0 al 5,0% en peso, en términos de la forma libre del compuesto, en base al peso total del comprimido simple.
8. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el tamaño promedio de las partículas de D-manitol es de 120 ^m o inferior, y el contenido de D-manitol es del 75 al 85% en peso en base al peso total del comprimido simple.
9. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el contenido de carmelosa de calcio es del 5 al 15% en peso en base al peso total del comprimido simple.
10. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 además comprende estearato de magnesio.
11. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el contenido de estearato de magnesio es del 1 al 3% en peso en base al peso total del comprimido simple.
12. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, además comprende aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina.
13. El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el comprimido es un comprimido de histidina.
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