CN103096888B - 以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的制剂，其不依赖于包装形态，对外在要因也稳定。该制剂的特征在于：具有有效成分含有部和形成于上述有效成分含有部的表面上的包覆层，其中，有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分，上述包覆层含有金红石型的二氧化钛。

Description

以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂
技术领域
本发明涉及以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的包覆制剂。
背景技术
2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰或其药学上可接受的盐、或它们的水合物（以下总称为氯唑噻磺胺）是专利文献1中所记载的化合物，作为持续型环利尿剂而被周知。可以认为，其药理作用在于抑制肾尿细管、主要抑制在亨利氏套髓袢升支中的钠离子和氯化物离子等的再吸收，发挥利尿作用。作为单独以氯唑噻磺胺为有效成分的医药制剂，已知有口服剂和注射剂（专利文献2），口服剂从1993年在日本制造销售。
上述的氯唑噻磺胺，已知由光慢慢分解、着色为黄色。因此，以保护其而避免光照射为目的，现在，在施加遮光包覆和遮光包装等制剂方面想办法。
在遮光包覆时，为了提高药物对光的稳定性，在包覆层中配合二氧化钛的方法作为一般的技术而利用。二氧化钛存在多种结晶形式，其中，已知锐钛矿型的二氧化钛的遮光能力和白色化能力高。因此，在提高药物对光的稳定性时，通常可以使用锐钛型的二氧化钛。
在遮光包装时，可以使用防止光透过、能够保护制剂不受光的影响的包装体，或使用PTP包装等，其不使成为制剂着色原因的、从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过、使用有色或半透明的包装片而实现内部制剂的光稳定化。但是，以链烯烃聚合物等夹入防止光透过的铝等金属箔等而防止光透过的包装体，比仅以链烯烃聚合物构成的包装体昂贵，另外，不使从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过的包装片，比使从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过的包装片昂贵。
近年，在医院和配剂药房中，考虑患者方便，有时进行将数种医药制剂汇总在1个服用单位包装的一包化的服务。此时使用的包装体通常是透过光、空气中的水分的包装体。因此，一包化得到的医药制剂容易受到光的影响、保管时的气候引起的温度或湿度等的影响。为了制成适合于一包化的医药制剂，要求不仅对光稳定，而且要求对温度或湿度也稳定。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第3665002号公报说明书
专利文献2：国际公开第94/05286号小册子
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的发明人为了得到将以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂制成不依赖于包装体的稳定医药制剂，进行了研究，结果发现，以锐钛型的二氧化钛包覆得到的含有氯唑噻磺胺的制剂，对光是稳定的，但是有根据温度或湿度而外观产生变化的情况。因此，本发明的课题在于提供一种对于温度或湿度等外在要因不依赖于包装体的、稳定的、以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂。
用于解决课题的方法
本发明的发明人深入研究了根据温度或湿度，以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂的外观产生变化的原因。这样，查明了原因是氯唑噻磺胺和锐钛型的二氧化钛在一定的条件下反应、引起配合变化。还发现对以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂施加包覆时，通过使用金红石型的二氧化钛，形成不仅对光稳定、而且对温度和湿度也稳定的制剂，从而完成了本申请的发明。
本发明的主要构成如下。
（1）一种包覆制剂，其特征在于：具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆层，其中，上述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分，上述包覆层含有金红石型的二氧化钛。
（2）如（1）所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.2质量%以上。
（3）如（2）所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.2～8质量%。
（4）如（3）所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.4～4质量%。
（5）如（1）～（4）中任一项所述的包覆制剂，其中，上述金红石型的二氧化钛通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径为0.1～10μm。
（6）如（1）～（5）中任一项所述的包覆制剂，其中，上述包覆层包含水溶性高分子。
（7）如（1）～（6）中任一项所述的包覆制剂，其中，在包覆层中还含有选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的1种以上的着色剂。
（8）如（1）～（7）中任一项所述的包覆制剂，其中，相对于包覆层整体，上述包覆层均包含（ⅰ）8～50质量%金红石型的二氧化钛、（ⅱ）40～85质量%水溶性高分子、（ⅲ）0～15质量%选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的1种以上的着色剂和（ⅳ）0～20质量%作为医药制剂能够接受的上述以外的添加剂。
（9）如（1）～（8）中任一项所述的包覆制剂，封入一部分为无色透明且内容物可见的包装体中。
（10）如（1）～（9）中任一项所述的包覆制剂，其中，在下述（a）、（b）、（c）或（d）的条件时，显示色差△E为3.0以下，
（a）温度60℃、相对湿度75%、遮光、保存3周，
（b）温度25℃、相对湿度75%、遮光、保存3个月，
（c）温度25℃、相对湿度30%、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx，
（d）温度25℃、相对湿度75%、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx。
（11）一种制剂保存时的变色抑制方法，其特征在于：以至少含有金红石型的二氧化钛的包覆剂包覆以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的有效成分含有部。
发明的效果
根据本发明，能够提供对于外在要因不依赖于包装体的、稳定的、以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明的实施方式。但是，本发明不受以下的实施方式限定。
本发明的包覆制剂，含有2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物作为有效成分。2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺，一般称为氯唑噻磺胺，在本说明书中，上述盐也总称为氯唑噻磺胺。含有氯唑噻磺胺的制剂是环利尿剂，作为对心性浮肿（充血性心力衰竭）、肾性浮肿和肝性浮肿等有效的制剂使用。氯唑噻磺胺能够按照美国专利第3665002号公报说明书中记载的合成方法制造。
上述2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐，如果考虑其用途，优选作为医药能够接受的盐。具体而言，能够列举钠、锂、钾、镁、铵、季铵盐、盐酸盐、二乙胺和二乙醇胺那样的药学上可接受的无机和有机碱盐。这些药学上可接受的盐能够以公知的方法得到。另外，在本发明中的水合物，不仅包括2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺的水合物，也包括其药学上可接受的盐的水合物，能够以公知的方法得到。
作为有效成分的氯唑噻磺胺的含量（比例），优选作为制剂整体为10～70质量%、更优选为20～40质量%。另外，氯唑噻磺胺的含量，能够以实际使用中适合的量设定，在1制剂中以10mg～200mg的范围设定是适当的，通常每1片的氯唑噻磺胺含量为30mg或60mg，因此，在实用上优选制成以这些为准的含量。
本发明的包覆制剂，能够通过以含有金红石型的二氧化钛的包覆层包覆含有氯唑噻磺胺的有效成分含有部（以下称为氯唑噻磺胺含有部）的表面等进行制造。氯唑噻磺胺含有部分，例如，能够列举含有氯唑噻磺胺的素片。另外，也可以使用包覆后的片剂代替素片。除此以外，也能够使用国际公开第01/98067号小册子等中所记载的有核片剂的制造技术，将该核部制成氯唑噻磺胺含有部。
上述素片，通常是指施加包覆前的片剂。素片的制造方法不受特别限定，能够利用通常使用的方法制造。例如，能够混炼药物、粘合剂和崩解剂，干燥后造粒，直接或进一步混合润滑剂，进行压片而制造。
通常，在必须遮光的医药制剂时，在其包覆层中主要使用二氧化钛。二氧化钛，根据其结晶结构和性质的不同，分为金红石型（R型）、锐钛型（A型）、板钛矿型（B型）的3种类型。已知正方晶形的金红石型的二氧化钛和斜方晶形的板钛矿型的二氧化钛的遮光和白色化效果低，正方晶形的锐钛型二氧化钛的遮光能力和白色化能力高。因此，在使药物对光的稳定性提高时，倾向于首先选择含有锐钛型结晶多的二氧化钛。
但是，本发明的发明人发现，在以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂中，包覆层中的二氧化钛大量含有金红石型结晶是理想的。这是由于含有氯唑噻磺胺的片剂受到温度或湿度等的影响，引起有效成分和锐钛型的二氧化钛配合变化，制剂表面颜色变化，稳定性变差。另外，本发明的发明人首次发现，氯唑噻磺胺和锐钛型的二氧化钛由于温度或湿度的影响而引起配合变化。
金红石型的二氧化钛能够作为市售品购入。另外，能够将锐钛型的结晶加热到900℃以上或将板钛矿型的结晶过热到650℃以上而得到。因此，有在金红石型二氧化钛中不同结晶混合存在的情况。此时，金红石型二氧化钛∶金红石型以外的二氧化钛的含量之比优选为100∶0～90∶10的范围。即，优选含有90%以上金红石型二氧化钛的二氧化钛。另外，以其它添加剂化学修饰金红石型二氧化钛表面得到的金红石型二氧化钛也包括在本发明的金红石型二氧化钛中。
包覆层中的金红石型二氧化钛的X射线衍射图，使用由Cu-Kα线产生的粉末X射线衍射，在表1中记载的条件下，在27.5±0.5°、36.0±0.5°和54.3±0.5°具有衍射角2θ的特征峰。更详细地在41.4±0.5°、56.7±0.5°、63.1±0.5°、69.3±0.5°和140.3±0.5°具有衍射角2θ的特征峰。
［表1］
金红石型二氧化钛的粒径，是通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径，优选为0.1～10μm、更优选为0.5μm～5μm。一般而言，如二氧化钛的具有高折射率的物质，为入射光波长的约1/2的粒径时，由于乱反射而使入射光不能透过的能力提高（专利第2525192号公报、特公平6-2562号公报）。另外，为了在包覆液中保持均匀的分散状态，粒径越小越好。因此，通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径如果大于10μm，则有光遮断能力变低的倾向，另外，在包覆液中变得难以保持均匀的分散状态。相反地，通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径如果小于0.1μm，则使波长大的可见光区域的入射光不能透射的能力变小，作为用于将片剂着色为白色的着色剂的功能下降（专利第2525192号公报、特公平6-2562号公报、专利第4464356号公报）。
另外，相对于氯唑噻磺胺含有部（的总质量），金红石型二氧化钛的含量（比例）优选为0.2质量%以上。相对于氯唑噻磺胺含有部的金红石型二氧化钛的含量如果小于0.2质量%，则不能充分防止有效成分的由光引起的变色。只要是本领域技术人员，能够设定金红石型二氧化钛含量的最佳范围而实施本发明。在参考例中，相对于氯唑噻磺胺含有部，金红石型二氧化钛的含量（比例）优选为8质量%以下。相对于氯唑噻磺胺含有部的金红石型二氧化钛的含量（比例）优选为0.2～8质量%、更优选为0.3～6质量%，上限更加优选为5%以下。另外，更加优选为0.4～4质量%。通常，二氧化钛的充分量，相对于施加包覆前的片剂，为1～5质量%，本发明中，即使比通常的充分量少的量，也能够提供以氯唑噻磺胺为有效成分的、对外在要因提供稳定的包覆制剂。如果相对于氯唑噻磺胺含有部的金红石型二氧化钛含量过多，则或包覆液中的二氧化钛的分散状态变差，或施加包覆后的被膜的强度下降，或者在包覆中需要的施加变长。另外，相对于包覆层的金红石型二氧化钛的含量，根据包覆层的厚度不同，不能一概而论，相对于包覆层整体，优选为8～50质量%、更优选为9～40质量%、更加优选为10～25质量%。
在本发明中，在包覆层中，根据该领域的技术常识，能够使用各种赋形剂。其中，一般是使用水溶性高分子。作为该水溶性高分子，例如，可以列举羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基乙烯基醚－马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素、黄原胶、黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、藻酸钠、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇等。这些之中，作为优选的水溶性高分子，可以列举羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇。水溶性高分子能够单独使用或适当组合使用选自这些物质中的1种以上。相对于包覆层整体，水溶性高分子的含量通常是40～85质量%、优选是45～70质量%。
在包覆层中，还能够添加选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土、低取代度羟丙基纤维素（L-HPC）、磷酸氢钙、硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、铜叶绿素、叶绿酸铜钠、三氧化二铁和食用着色剂中的1种以上的着色剂。相对于包覆层整体，这些着色剂的含量通常为0～15质量%、优选为0～5质量%。
在包覆层中，还能够添加金红石型二氧化钛以外的1种以上的遮光剂。作为那样的遮光剂，可以列举滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土、低取代度羟丙基纤维素（L-HPC）、磷酸氢钙、硅酸铝酸镁和合成硅酸铝等。另外，称为着色剂和遮光剂的添加剂的分类并不严格。滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土、低取代度羟丙基纤维素（L-HPC）、磷酸氢钙、硅酸铝酸镁和合成硅酸铝等既可以作为着色剂使用，也可以作为遮光剂使用。
另外，在包覆层中也能够适当组合添加在一般的医药品中可以使用的公知成分。例如，还能够添加甜味剂、分散剂、赋形剂、增塑剂、香料、光亮剂、防附着剂、防腐剂、保存剂和pH调整剂等。
本发明中的包覆层，是指发挥保护氯唑噻磺胺温度、湿度等外在要因影响的作用的层，不仅包括整体均匀的包覆状态，而且也包括全体不均匀的包覆状态。只要是本领域从业人员，就能够适当设置包覆状态。例如，氯唑噻磺胺含有部为素片时，优选如将素片完全包覆地设置包覆层。氯唑噻磺胺含有部为包覆得到的制剂时，包覆层也可以是整体不均匀的包覆状态。包覆层的厚度比例能够以公知的方法适当设定，例如，对于素片，优选制成2～20质量%、更优选制成2～15质量%、更加优选制成3～8质量%。
包覆含有氯唑噻磺胺部的方法，没有特别限制，能够通过一般公知的方法进行包覆。例如，可以列举涂布盘方式、流动层包覆方式、转动包覆方式等。这里，涂布盘方式是指在旋转鼓（盘）中投入氯唑噻磺胺含有部，对在盘内转动的氯唑噻磺胺含有部喷雾包覆溶液，进行干燥而包覆的方法。流动层包覆方式是指通过空气流使氯唑噻磺胺含有部浮游或流动，在其浮游悬浊状态喷雾包覆溶液，进行干燥而包覆的方式。转动包覆方式是指使水平圆盘旋转，对在圆盘上面转动运动的氯唑噻磺胺含有部喷雾包覆溶液，进行干燥而包覆的方式。施加包覆层时，能够使用流动造粒机、转动造粒机等的制造装置。另外，除此以外，也可以使用国际公开第01/98067号小册子等中所记载的有核片剂的制造技术，将该核部制成氯唑噻磺胺含有部、将外层部制成包覆层。
本发明的包覆制剂，例如，能够通过在制造含有氯唑噻磺胺的素片后，使用在水中溶解有表2所示的添加剂的包覆液，对上述素片进行包覆而得到。表2中的各添加剂的质量%表示相对于含有氯唑噻磺胺部（素片）的质量%。另外，只要是本领域从业人员，就能够适当设定表2所示的包覆层中的各添加剂含量。
［表2］
本发明的含有氯唑噻磺胺的包覆制剂，能够封入一部分为无色透明、内容物可见的包装体。内容物可见的包装体是指在包装体的一部分具有透明部分、能够确认内容物颜色变化的包装体。在本发明中，由于即使是无包装状态也能够比现有制剂抑制由外在环境引起的医药制剂变色，因此，具有即使包装体自身没有遮光功能或防湿功能等也良好的优点。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明的范围不受这些例子限定。
＜色差测定＞
色差使用分光测色计（CM-3500d，KONICA MINOLTA公司生产）进行评价。在测定时的基准光源中使用D65，以L*a*b*色彩表示系统测定对象物的色彩，根据下述数学式1算出开始时和保存一定时间后的二者的色差△E。如果△E大于3.0，即是能够以目测识别颜色变化的数值。
数学式1：△E=（△a2+△b2+△L2）1/2
＜试验1＞混合粉体的配合变化试验
方法
制成氯唑噻磺胺单独、氯唑噻磺胺和金红石型二氧化钛的混合物以及氯唑噻磺胺和锐钛型二氧化钛的混合物等3种混合粉体。在下述条件（a）下，将各混合粉体在开放状态或加入气密容器（玻璃瓶）中保存3周。加入气密容器中是表示在玻璃瓶使用聚丙烯制的盖子盖住进行保存的状态，关于气体向容器内的装入，虽然达不到日本药典规定的密封容器，但湿度等影响极少的保存状态。以上述色差测定的方法测定各混合粉体的第1周、第2周和第3周的色差变化。另外，在以下的实施例中使用的金红石型二氧化钛从Toho Titanium株式会社购入、锐钛型二氧化钛从和光纯药工业株式会社购入。
条件（a）：60℃、相对湿度75%、遮光、保存3周
结果
在表3中表示保存后的各混合粉体色差（△E）。氯唑噻磺胺单独时，在加入气密容器和开放状态、对温度和湿度都是稳定的，第1周乃至第3周的色差△E均为3.0以下。
在氯唑噻磺胺和锐钛型二氧化钛混合时，第1周乃至第3周的色差△E均大幅度超过3.0，目测也能够确认粉体表面的颜色变化。相对于此，在混合氯唑噻磺胺和金红石型二氧化钛时，在气密容器中，经过3周后，色差△E也为3.0以下，目测不能确认颜色变化。另外，在开放状态的变色程度，与以相同条件混合氯唑噻磺胺和锐钛型二氧化钛时的△E相比，大约为1/2。即，如果使用金红石型二氧化钛，与使用锐钛型二氧化钛时相比，可以得到变色减少到约1/2～1/5的改善效果。
从以上结果可知，在温度和湿度的影响下保存一定时间时，相对于锐钛型二氧化钛和氯唑噻磺胺引起配合变化，金红石型二氧化钛和氯唑噻磺胺显示难以引起配合变化，即使同样是二氧化钛，由于结晶形态的不同，混合粉体的稳定性变得显著不同。
另外，在假定上述变色相关的化学反应的活化能为22.4kJ/mol时，使用阿伦尼乌斯方程式计算反应进行量，则在温度60℃进行3周保存时的反应进行量相当于温度25℃、36个月或温度40℃、6个月的反应进行量。
［表3］
＜试验2＞对高温和高湿度的稳定性
方法
在湿式高剪切造粒机中加入氯唑噻磺胺、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、结晶纤维素、硅酸镁和乳糖水合物并混合后，加入乙醇进行炼合。在湿式整粒机中加入该炼合品，进行湿式造粒，使用直接加热流动层干燥机使之干燥。最后，使用扩散式混合机混合该干燥品和硬脂酸镁，使用压力型压片机压片形成180mg/片的素片（氯唑噻磺胺含有部）。以在水中溶解有表4所示的添加剂作为包覆液，使用流动层造粒机，对上述素片进行包覆，得到实施例1和比较例1的各制剂。表4中的各添加剂的质量%表示相对于含有氯唑噻磺胺部分（素片）的质量%。在条件（a）下，将各制剂在开放状态或加入气密容器（玻璃瓶）中保存3周。分别以上述色差测定的方法测定第1周、第2周和第3周的制剂表面的色差变化。
条件（a）：60℃、相对湿度75%、遮光、保存3周
结果
在表4中表示保存后的各制剂的色差（△E）。作为二氧化钛添加金红石型时，在遮光状态，在高温（多湿）环境下且大量添加二氧化钛，在第1周乃至第3周的色差△E均为3.0以下。作为二氧化钛添加锐钛型时，在条件（a）下的开放状态的第3周色差△E大幅度大于3.0，几乎能够以目测确认片剂表面的颜色变化。
从以上结果可知，在包覆层中添加了锐钛型二氧化钛的制剂，在高温多湿条件下，发生色调变化，相对于此，在包覆层中添加了金红石型二氧化钛的片剂，即使更大量地添加锐钛型二氧化钛，也难以引起色调变化，显示即使同样是二氧化钛，由于结晶形态的不同，制剂的稳定性也不同。
［表4］
＜试验3＞对温度和湿度的长期稳定性
方法
与实施例1同样操作，制造180mg/片或125mg/片的含有氯唑噻磺胺的素片后，使用在水中溶解有表5所示的添加剂的包覆液，对上述素片进行包覆，作为实施例2。表5中的各添加剂的质量%表示相对于含有氯唑噻磺胺部分的质量%。以下述条件（b），将实施例1和实施例2的各制剂在开放状态或加入气密容器（玻璃瓶）中保存3个月。保存后，分别以上述色差测定的方法测定第1个月、第2个月和第3个月的制剂表面的色差变化。
条件（b）：25℃、相对湿度75%、遮光、保存3个月
结果
在表5中表示保存后的各制剂的色差（△E）。实施例1和实施例2的色差△E为约0.2～0.7，大幅度下降到能够以目测识别的3.0以下。即，在包覆层中含有金红石型二氧化钛的氯唑噻磺胺制剂，在高湿度下长期保存也可以得到稳定的效果。
［表5］
＜试验4＞对温度、湿度和光的稳定性
方法
与实施例1同样操作，制造180mg/片的含有氯唑噻磺胺的素片后，使用在水中溶解有表6所示的添加剂的包覆液，对上述素片进行包覆，作为实施例3和比较例2。表6中的各添加剂的质量%表示相对于含有氯唑噻磺胺部分的质量%。实施例3和比较例2是除了二氧化钛的结晶形态不同以外全部相同的处方。以下述条件（c），将这些制剂在开放状态或加入气密容器（玻璃瓶）中保存到总照度达到120万lx后，以上述色差测定的方法测定制剂表面的色差变化。另外，总照度达到120万lx的时间大约为25天。
条件（c）：温度25℃、相对湿度30%、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx
结果
在表6中表示保存后的各制剂的色差△E值。施加了含有金红石型二氧化钛的包覆的实施例3显示，在任何条件下，色差△E均大幅度下降到3.0以下，对光也十分稳定。另一方面，在包覆层中含有锐钛型二氧化钛的比较例2中，在湿度等影响极小的气密容器中加入保存时，色差△E大幅度下降3.0，是与实施例3同样良好的结果，但是在受到湿度影响的开放状态下的色差△E大于3.0。这表示，为了制成不仅对光和温度稳定、而且对湿度也稳定的制剂，使用金红石型二氧化钛施加包覆是重要的。
［表6］
＜试验5＞对高湿度的稳定性
方法
与实施例1同样操作，制造180mg/片的含有氯唑噻磺胺的素片后，使用在水中溶解有表7所示的添加剂的包覆液，对素片进行包覆，作为实施例4和5。表7中的各添加剂质量%表示相对于含有氯唑噻磺胺部分的质量%。以条件（c）或条件（d）保存各制剂后，以上述色差测定的方法测定制剂表面的色差变化。另外，总照度达到120万lx的时间大约为25天。
条件（c）：温度25℃、相对湿度30%、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx
条件（d）：温度25℃、相对湿度75%、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx
结果
在表6中表示保存后的各制剂的色差△E值。实施例4和实施例5的色差△E均下降到3.0以下。这表示使用金红石型二氧化钛施加包覆的本发明制剂，在高湿度下（75%RH）保存后也是稳定的。
［表7］
＜试验6＞二氧化钛的粒径
方法
利用激光衍射法测定实施例的包覆中所使用的金红石型二氧化钛的粒径。在分散介质中使用水，金红石型二氧化钛的折射率为2.7，使用激光衍射式粒度分布测定仪（Mastersizer 2000，Malvern Instruments公司生产）进行测定。在表8中表示结果。
［表8］
  50%粒径
二氧化钛（金红石型）   1.13μm

Claims (11)

1.一种包覆制剂，其特征在于：
具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆层，其中，所述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐为有效成分，所述包覆层含有金红石型的二氧化钛。
2.如权利要求1所述的包覆制剂，其特征在于：
相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.2质量％以上。
3.如权利要求2所述的包覆制剂，其特征在于：
相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.2～8质量％。
4.如权利要求3所述的包覆制剂，其特征在于：
相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.4～4质量％。
5.如权利要求1所述的包覆制剂，其特征在于：
所述金红石型的二氧化钛通过激光衍射法测定粉体粒度时的50％粒径为0.1～10μm。
6.如权利要求1所述的包覆制剂，其特征在于：
所述包覆层包含水溶性高分子。
7.如权利要求1所述的包覆制剂，其特征在于：
在包覆层中还含有选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的1种以上的着色剂。
8.如权利要求1～7中任一项所述的包覆制剂，其特征在于：
相对于包覆层整体，所述包覆层均包含(ⅰ)8～50质量％金红石型的二氧化钛、(ⅱ)40～85质量％水溶性高分子、(ⅲ)0～15质量％选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的1种以上的着色剂和(ⅳ)0～20质量％作为医药制剂能够接受的上述以外的添加剂。
9.如权利要求1～7中任一项所述的包覆制剂，其特征在于：
封入一部分为无色透明且内容物可见的包装体中。
10.如权利要求1～7中任一项所述的包覆制剂，其特征在于：
在下述(a)、(b)、(c)或(d)的条件时，显示色差△E为3.0以下，
(a)温度60℃、相对湿度75％、遮光、保存3周，
(b)温度25℃、相对湿度75％、遮光、保存3个月，
(c)温度25℃、相对湿度30％、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx，
(d)温度25℃、相对湿度75％、照度2000lx/hr、保存至达到总照度120万lx。
11.一种制剂保存时的变色抑制方法，其特征在于：
以至少含有金红石型的二氧化钛的包覆剂包覆以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐为有效成分的有效成分含有部。
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