JP2017149748A - 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体 - Google Patents

Abstract

【課題】プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放錠について、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制すること。【解決手段】２００〜５００ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下であるシートで包装され、フィルムコーティング層で覆われた、プラミペキソール含有徐放錠を提供する。シートはポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれることが望ましい。【選択図】なし

Description

本発明はパーキンソン病の治療に有用なプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤調合物（徐放錠）に関するものである。

プラミペキソールは選択的ドパミンＤ２受容体作動薬であり、化学的には（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノベンゾチアゾールとして表される。プラミペキソール二塩酸塩一水和物はパーキンソン病の治療薬として用いられる。

プラミペキソール二塩酸塩一水和物は錠剤に含有された形態で医療現場に上記の治療薬として提供されている。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する素錠は両面アルミや、赤色の包装用シートで覆われた製品が既に販売されている。特許文献１及び２では、特定波長の光を遮ることによって製剤の退色や安定性を改善する方法が知られている。
しかし、フィルムコーティングを施したプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放錠についての光安定性の評価やその改善方法を示す先行文献は乏しいのが現状である。

特許４２２５４１６号公報 特許４４０９６１７号公報

医薬品インタビューフォーム、ミラペックスLA錠０．３７５ｍｇ・ミラペックスLA錠１．５ｍｇ（２０１４年８月、改定第６版）

本発明の課題は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング徐放錠について、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。

本発明者は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する徐放錠の安定性を改善するため、その処方や形態、製造方法に関して鋭意検討を重ねた。まず、遮光剤を含むフィルムコーティング層で錠剤を覆ったが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の光安定性を十分に改善することはできなかった。そこで、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング徐放錠を特定波長を遮るシートで覆うことで、内容物の錠剤が外部から視認可能である上で、光に対する安定性を十分に改善することが可能になった。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。

本発明の具体的な構成は、下記（１）〜（６）によって記述されているものである。
（１）２００〜５００ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有したシートで包装され、フィルムコーティング層で覆われた、プラミペキソール含有徐放錠。
（２）２００〜５５０ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有したシートで包装された、前記（１）に記載の錠剤。
（３）ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれるシートで包装された、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）フィルムコーティング層に遮光剤が含有され、遮光剤が酸化チタン、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号より選ばれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）遮光剤が酸化チタンである、前記（４）に記載の錠剤。
（６）プラミペキソールの含有量が錠剤全重量に対して、０．５〜１．０重量％である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。

本発明によれば、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング徐放錠について、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制する効果が期待される。

以下で本発明に係るプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤の処方及び製造方法、錠剤包装用シートを詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

本発明に係るプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する素錠の周囲がフィルムコーティング層によって覆われた、フィルムコーティング錠である。また、本発明の錠剤は徐放錠である。

本発明に係る素錠に含まれるプラミペキソール二塩酸塩一水和物は錠剤の全重量に対して０．０５〜１．０重量％であり、カルメロースカルシウムは錠剤の全重量に対して３０．０〜４４．０重量％で、ヒドロキシプロピルセルロースは錠剤の全重量に対して５５．０〜６９．０重量％で、滑沢剤は錠剤の全重量に対して０．１〜２．０重量％で含まれることが好ましい。

本発明に係る滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸から選ばれる１又は２種以上の化合物であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本発明に係る素錠には流動化剤を含有することができる。本発明に係る流動化剤は、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられ、好ましくは軽質無水ケイ酸である。軽質無水ケイ酸の好ましい含有量は錠剤重量の０．１〜１．０重量％である。
本発明に係る素錠には必要に応じて、医薬品添加物として許容される着色剤等を含むことができる。

本発明に係る素錠は、全ての錠剤成分を混合して打錠する直接打錠法で製造されるか、あるいは湿式造粒法を介した製法、即ちプラミペキソール二塩酸塩一水和物を錠剤成分中に均一に混合するために、流動層造粒機を用いてカルメロースカルシウムに水に溶解したプラミペキソール二塩酸塩一水和物をスプレーして乾燥し、得られた造粒粉末に残りの成分を混合し、これを打錠することによって製造可能である。スプレーする液には結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解せしめることができるし、他の結合剤、例えばヒプロメロース等を溶解することも可能である。結合剤の添加量は好ましくは錠剤重量の０．５〜２．０重量％である。

本発明に係るフィルムコーティング錠剤の製造方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。得られた素錠をフィルムコーティング機に仕込み、フィルム成分を水に懸濁してこれをスプレー・乾燥すれば、本発明のフィルムコーティング錠が得られる。フィルムコーティング層は２．０〜１８．０ｍｇ、好ましくは６．０〜１４．０ｍｇであり、２層からなることが好ましい。酸化チタンはフィルムコーティング層全重量に対して０．１〜１０．０重量％含まれることが好ましい。

本発明に係るフィルムコーティング錠剤は、遮光機能及び透明性を有したシートで包装される。本発明に係る遮光機能及び透明性を有したシートは、５００ｎｍ以下（又は２００〜５００ｎｍの範囲としても良く、特に３７０〜５００ｎｍの範囲が遮光機能に重要である。）の波長の光透過率が３０％以下（さらに好ましくは１０％以下）であり、さらに５５０ｎｍ以下（又は２００〜５５０ｎｍの範囲としても良く、特に３７０〜５５０ｎｍの範囲が遮光機能に重要である。）の波長の光透過率が３０％以下（さらに好ましくは１０％以下で、最も好ましくは２％以下）であることが好ましい。遮光機能及び透明性を有したシートの使用可能な素材は、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられるが、最も好ましくはポリ塩化ビニルである。
また、遮光機能及び透明性を有したシートとアルミ箔で本発明に係るフィルムコーティング錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の遮光機能及び透明性を有したシートで包装されたプラミペキソール錠剤を得ることが可能である。

（１）プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．７５ｇとカルメロースカルシウム１４．２５ｇを均一に混合して２０倍散を作成し、これにカルメロースカルシウム１６０．７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２７９．７５ｇ、軽質無水ケイ酸２．０ｇを加えて均一に混合し、更にステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合して打錠用末を得た。得られた打錠用末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）で打錠して１錠重量２３０ｍｇの素錠を得た。
（２）次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース２３．１ｇ、酸化チタン１４．４ｇ、タルク２．５ｇを精製水３６０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠重量２３８．０ｍｇになるまでコーティング・乾燥し、次いで予めヒプロメロース９．４ｇ、酸化チタン０．６ｇを精製水９０ｇに加え、均一分散した駅を噴霧し、1錠２４０．０ｍｇになるまでコーティング・乾燥して２層フィルムコーティング徐放錠を得た。
（３）次いでＰＴＰ包装機を用いて、ポリ塩化ビニル（＊１）及びポリクロロトリフルオロエチレンで構成された多層フィルムを加熱成形後、２層フィルムコーティング錠を充てんし、アルミ箔をセットして加熱シールした。ＰＴＰシートの中身の錠剤が外部から視認できるように、包装体とアルミ箔で挟んで加熱シールした。其のシール品を裁断して錠剤含有ＰＴＰシート製品を製造した。
＊１：厚さ２５０μｍの、紫外線防止機能を付与し、赤色に着色したポリ塩化ビニルの包装用シート（住友ベークライトＵＶ３赤１−３９１）であり、波長５９０ｎｍ以下の光を遮断（少なくとも２００〜５９０ｎｍの範囲内の波長の光透過率が２％以下）するものに限って使用した。

実施例１（１）、（２）に従って、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング徐放錠を製造し、実施例１（３）の製造方法に従って、錠剤含有ＰＴＰシート製品を製造した。但し、実施例１（３）の製造方法に従った際に使用したポリ塩化ビニルは、厚さ２５０μｍの、紫外線防止機能を付与し、赤色に着色したポリ塩化ビニルの包装用シート（住友ベークライトＵＶ３赤２−４８１）であり、波長５５０ｎｍ以下の光を遮断（少なくとも２００〜５５０ｎｍの範囲内の波長の光透過率が２％以下）するものに限って使用した。

［比較例１]
実施例１（１）、（２）に従って、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング徐放錠を製造し、実施例１（３）の製造方法に従って、錠剤含有ＰＴＰシート製品を製造した。但し、実施例１（３）の製造方法に従った際に使用したポリ塩化ビニルは、厚さ２５０μｍの、透明の紫外線防止機能を付与したポリ塩化ビニルの包装用シート（住友ベークライトＵＶ３透明０１１）であり、波長３７０ｎｍ以下の光を遮断（少なくとも２００〜３７０ｎｍの範囲内の波長の光透過率が２％以下）するものに限って使用した。

［比較例２]
実施例１（１）、（２）に従って、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有するフィルムコーティング錠剤を製造し、実施例１（３）の製造方法にほぼ従って、錠剤含有ＰＴＰシート製品を製造した。但し、実施例１（３）の製造方法に従った際にポリ塩化ビニルは用いなかった。

［試験例１］
実施例１、２及び比較例１、２で製造した製剤を、光照射（積算１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ／２５℃６０％ＲＨ）した後、プラミペキソールの総類縁物質量をＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定した。測定した結果を表１に示した。

表１において、本発明に係る実施例１、２の錠剤は光照射前後のプラミペキソール由来の総類縁体の増加量が顕著に低いことが観察されたが、比較例１、２の錠剤では光照射前後のプラミペキソールの総類縁体の増加量が高いことが観察された。そのため本発明によって、特定波長を遮光する半透明な包装用シートで覆うことでプラミペキソール含有フィルムコーティング錠剤は十分な光安定性を確保することが可能であることが示された。

本発明によれば、保存条件下でのプラミペキソールの光に対する化学的な安定性が向上し、分解産物（類縁体）の発生量が抑制された、プラミペキソールを含有するフィルムコーティング錠剤製品を医療現場に提供することが可能となる。

Claims (6)

1. ２００〜５００ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有したシートで包装され、フィルムコーティング層で覆われた、プラミペキソール含有徐放錠。
2. ２００〜５５０ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有したシートで包装された、請求項１に記載の錠剤。
3. ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれるシートで包装された、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. フィルムコーティング層に遮光剤が含有され、遮光剤が酸化チタン、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号より選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
5. 遮光剤が酸化チタンである、請求項４に記載の錠剤。
6. プラミペキソールの含有量が錠剤全重量に対して、０．５〜１．０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。