KR20140047618A

KR20140047618A - 아조세미드를 유효성분으로 하는 코팅제제

Info

Publication number: KR20140047618A
Application number: KR1020137033940A
Authority: KR
Inventors: 가즈유키 가키미
Original assignee: 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date: 2011-08-08
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2014-04-22
Also published as: KR101877868B1; JP5270798B1; CN103096888B; CN103096888A; WO2013021660A1; JPWO2013021660A1; HK1179534A1

Abstract

(과제)
포장형태에 의하지 않고 외적 요인에 대하여 안정한, 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 제제를 제공한다.
(해결수단)
2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는 유효성분 함유부와, 상기 유효성분 함유부의 표면상에 형성된 코팅층을 구비하고, 상기 코팅층이 루틸형의 이산화티탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 코팅제제이다.

Description

아조세미드를 유효성분으로 하는 코팅제제{COATED PREPARATION CONTAINING AZOSEMIDE AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은, 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드(2-chloro-5-(2H-tetrazol-5-yl)-4-[(thiophene-2-ylmethyl)amino]benzenesulfonamide), 또는 그 약리학적(藥理學的)으로 허용되는 염(鹽), 또는 그들의 수화물(水和物)을 유효성분으로 하는 코팅제제(coating製劑)에 관한 것이다.

2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물(이하, 합쳐서 아조세미드(azosemide)라고 한다.)은 특허문헌1에 기재된 화합물로서, 지속형 루프 이뇨제(持續型 loop 利尿劑)로 알려져 있다. 그 약리작용은, 신요세관(腎尿細管), 주로 헨레계제(henle係蹄;loop of henle)의 상행각(上行脚;ascending limb)에 있어서의 나트륨 이온 및 염화물 이온 등의 재흡수를 억제하여, 이뇨작용을 발휘하는 것으로 생각되고 있다. 아조세미드를 단독으로 유효성분으로 하는 의약제제(醫藥製劑)로서, 경구제(經口劑) 및 주사제(注射劑)(특허문헌2)가 알려져 있으며, 경구제는 1993년부터 일본에서 제조판매되고 있다.

상기의 아조세미드는 빛에 의하여 서서히 분해되어 황색으로 착색되는 것이 알려져 있다. 그 때문에 광조사(光照射)로부터 보호하는 것을 목적으로, 종래에 차광코팅(遮光coating) 및 차광포장(遮光包裝) 등의 제제적(製劑的)인 연구가 이루어져 왔다.

차광코팅의 경우에, 빛에 대한 약물의 안정성을 향상시키기 위해서, 코팅층중에 이산화티탄(titanium dioxide)을 배합하는 것이 일반적인 기술로서 이용되고 있다. 이산화티탄에는 결정다형(結晶多形)이 존재하지만, 그중에서도 아나타제형(anatase型)의 이산화티탄은, 차광능(遮光能) 및 백색화능(白色化能)이 높은 것으로 알려져 있다. 그 때문에 빛에 대한 약물의 안정성을 향상시키는 경우에는, 일반적으로 아나타제형의 이산화티탄이 사용되고 있다.

차광포장의 경우에, 빛의 투과를 방지하여 제제를 빛의 영향으로부터 보호할 수 있는 포장체(包裝體), 또는 제제의 착색의 원인이 되는 자외선(紫外線)으로부터 가시청색영역(可視靑色領域)에 걸친 파장의 빛을 통과시키지 않는 유색 또는 반투명의 포장시트를 사용해서 내부의 제제의 광안정화를 꾀한 PTP포장 등이 사용되고 있다. 그러나 빛의 투과를 방지하는 알루미늄 등의 금속박(金屬箔)을 알켄 중합체(alkene 重合體) 등으로 끼워 넣는 등의 방법에 의하여 빛의 투과를 방지하는 포장체는, 알켄 중합체 등만으로 구성되는 포장체보다 비싸며, 또한 자외선으로부터 가시청색영역에 걸친 파장의 빛을 통과시키지 않는 포장시트는, 자외선으로부터 가시청색영역에 걸친 파장의 빛을 통과시키는 포장시트보다 비싸다.

최근에 병원 및 조제약국에서는, 환자의 편리성을 고려하여 몇 종류의 의약제제를 1회 복용단위별로 하나로 합쳐서 포장하는, 한봉지화라고 하는 서비스가 이루어지는 일이 있다. 이때에 사용되는 것은 일반적으로 빛이나 공기중의 수분을 투과하는 포장체이다. 그 때문에 한봉지화된 의약제제는 빛의 영향이나, 보관시의 기후에 의한 온도 또는 습도 등의 영향을 받기 쉽다. 한봉지화에 적합한 의약제제로 하기 위해서는 빛뿐만 아니라, 온도 또는 습도에 대하여도 안정한 것이 요구되고 있다.

: 미국 특허 제3665002호 공보 명세서 : 국제공개 제94/05286호 팸플릿

본 발명자들은, 아조세미드를 유효성분으로 하는 코팅제제를 포장체에 의하지 않고 안정한 의약제제로 하기 위해 검토를 한 결과, 아나타제형의 이산화티탄으로 코팅한 아조세미드를 함유하는 제제는 빛에는 안정하지만, 온도 또는 습도에 의해 외관에 변화가 발생하는 경우가 있음을 깨달았다. 그래서 본 발명은, 온도 또는 습도 등의 외적 요인에 대하여 포장체에 의하지 않고 안정한, 아조세미드를 유효성분으로 하는 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 온도 또는 습도에 의하여 아조세미드를 유효성분으로 하는 코팅제제의 외관에 변화가 발생하는 원인을 예의(銳意) 검토했다. 그리고 아조세미드가 아나타제형의 이산화티탄과 일정한 조건하에서 반응하여 배합변화를 일으키는 것이 원인인 것을 밝혀냈다. 또한 아조세미드를 유효성분으로 하는 제제에 차광코팅을 할 때에는, 루틸형(rutile型)의 이산화티탄을 사용함으로써, 빛뿐만 아니라 온도 또는 습도에 대하여도 안정한 제제가 되는 것을 찾아내어 본원 발명을 완성시켰다.

본 발명의 주요 구성은 다음과 같다.

(1) 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 유효성분 함유부(有效成分含有部)와, 상기 유효성분 함유부의 표면상에 형성된 코팅층을 구비하고, 상기 코팅층이 루틸형의 이산화티탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 코팅제제.

(2) 상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이 유효성분 함유부에 대하여 0.2질량％ 이상인, (1)에 기재된 코팅제제.

(3) 상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이 유효성분 함유부에 대하여 0.2∼8질량％인, (2)에 기재된 코팅제제.

(4) 상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이 유효성분 함유부에 대하여 0.4∼4질량％인, (3)에 기재된 코팅제제.

(5) 상기 루틸형의 이산화티탄에 있어서 레이저 회절법(laser 回折法)에 의한 분체입도측정(粉體粒度測定)을 했을 때의 50％ 입자지름이 0.1∼10μm인, (1)∼(4)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(6) 상기 코팅층이 수용성고분자(水溶性高分子)를 포함하는, (1)∼(5)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(7) 탤크(talc), 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린(kaolin) 및 삼이산화철(三二酸化鐵)로 이루어지는 군(群)으로부터 선택되는 1종 이상의 착색제(着色劑)를 코팅층에 더 함유하는, (1)∼(6)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(8) 상기 코팅층이, 모두 코팅층 전체에 대하여 (i) 루틸형의 이산화티탄 8∼50질량％와, (ii) 수용성고분자 40∼85질량％와, (iii) 탤크, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린 및 삼이산화철로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 착색제 0∼15질량％와, (iv) 의약제제로서 허용될 수 있는 상기 이외의 첨가제 0∼20질량％를 포함하는, (1)∼(7)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(9) 일부가 무색투명하고 내용물이 보이는 포장체에 봉입된, (1)∼(8)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(10) 하기 (a), (b), (c) 또는 (d)의 조건일 때에 색차ΔE가 3.0 이하를 나타내는, (1)∼(9)의 어느 하나에 기재된 코팅제제.

(a) 온도 60℃, 상대습도 75％, 차광, 3주간 보존

(b) 온도 25℃, 상대습도 75％, 차광, 3개월간 보존

(c) 온도 25℃, 상대습도 30％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx에 도달할 때까지 보존

(d) 온도 25℃, 상대습도 75％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx에 도달할 때까지 보존

(11) 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 유효성분 함유부를, 적어도 루틸형의 이산화티탄을 포함하는 피복제로 코팅하는 것을 특징으로 하는 제제 보존시의 변색억제방법.

본 발명에 의하면, 외적 요인에 대하여 포장형태에 의하지 않고 안정한, 아조세미드를 유효성분으로 하는 제제를 제공할 수 있다.

이하에, 본 발명의 실시형태를 더 상세하게 설명한다. 다만 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되지 않는다.

본 발명의 코팅제제는, 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로서 포함한다. 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드는 일반명(一般名)을 아조세미드라고 하지만, 본 명세서에서는 상기 염 등도 합쳐서 아조세미드라고 한다. 아조세미드 함유제제는 루프 이뇨제로서, 심성부종(心性浮腫)(울혈성심부전(鬱血性心不全)), 신성부종(腎性浮腫) 및 간성부종(肝性浮腫) 등에 유효한 제제로서 사용되고 있다. 아조세미드는 미국 특허 제3665002호 공보 명세서에 기재된 합성방법에 준해서 제조할 수 있다.

상기 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드에 있어서 약리학적으로 허용되는 염이란, 그 용도를 고려하면 의약으로서 허용될 수 있는 염이 바람직하다. 구체적으로는 나트륨, 리튬(lithium), 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 제4급 암모늄염, 염산염, 디에틸아민(diethylamine) 및 디에탄올아민(diethanolamine)과 같은 약리학적으로 허용할 수 있는 무기(無機) 및 유기 염기염(有機鹽基鹽)을 들 수 있다. 이들 약리학적으로 허용되는 염은 공지의 방법으로 얻을 수 있다. 또한 본 발명에 있어서의 수화물은, 2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드의 수화물뿐만 아니라, 그 약리학적으로 허용되는 염의 수화물도 포함하며, 공지의 방법으로 얻을 수 있다.

유효성분인 아조세미드의 함유량(비율)은, 제제 전체로서 10∼70질량％인 것이 바람직하고, 20∼40질량％인 것이 보다 바람직하다. 또한 아조세미드의 함유량은 실제 사용에 적합한 양으로 설정할 수 있어, 1제제중 10mg∼200mg의 범위로 설정하는 것이 적절하지만, 일반적으로 1정당(1錠當)의 아조세미드 함유량은 30mg 또는 60mg이므로 이들에 준한 함유량으로 하는 것이 실용상 바람직하다.

본 발명의 코팅제제는, 아조세미드를 함유하는 유효성분 함유부(이하, 아조세미드 함유부라고 한다.)의 표면을 루틸형의 이산화티탄을 함유하는 코팅층으로 피복하는 것 등에 의해 제조할 수 있다. 아조세미드 함유부란, 예를 들면 아조세미드를 함유하는 소정(素錠)을 들 수 있다. 또한 소정 대신에 코팅된 정제(錠劑)를 사용해도 상관없다. 그 외에도 국제공개 제01/98067호 팸플릿 등에 기재된 유핵정(有核錠)의 제조기술을 사용하여, 그 핵부(核部)를 아조세미드 함유부로 할 수도 있다.

상기의 소정이란, 일반적으로는 코팅을 하기 전의 정제를 의미한다. 소정의 제조방법은 특별하게 한정되지 않고, 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 약물(藥物), 결합제(結合劑) 및 붕괴제(崩壞劑)를 혼련(混練)하여 합치고, 건조후에 정립(整粒)하여, 그대로 또는 활택제(滑澤劑)를 더 혼합하고 타정(打錠)해서 제조할 수 있다.

일반적으로 차광을 필요로 하는 의약제제의 경우에, 그 코팅층에는 주로 이산화티탄이 사용되고 있다. 이산화티탄은, 그 결정구조 및 성질의 차이에 의하여 루틸형(R형), 아나타제형(A형), 브루카이트형(brookite型)(B형)의 3종류의 형태로 분류된다. 정방정계(正方晶系)의 루틸형의 이산화티탄 및 사방정계(斜方晶系)의 브루카이트형의 이산화티탄은, 차광 및 백색화의 효과는 낮고, 정방정계의 아나타제형의 이산화티탄은, 차광능 및 백색화능이 높은 것으로 알려져 있다. 그 때문에 빛에 대한 약물의 안정성을 향상시키는 경우에는, 아나타제형 결정을 많이 포함하는 이산화티탄이 첫째로 선택되는 경향이 있다.

그러나 본 발명자는, 아조세미드를 유효성분으로 하는 코팅제제에 있어서는, 코팅층중의 이산화티탄은 루틸형 결정을 많이 포함하는 것이 바람직한 것을 찾아냈다. 이것은 아조세미드를 함유하는 정제는, 온도 또는 습도 등의 영향을 받아 유효성분과 아나타제형의 이산화티탄이 배합변화를 일으켜, 제제표면이 색변화하여 안정성이 악화되기 때문이다. 또한 아조세미드와 아나타제형의 이산화티탄이 온도 또는 습도의 영향에 의하여 배합변화를 일으키는 것은, 본 발명자가 처음 찾아낸 것이다.

루틸형의 이산화티탄은 시판품(市販品)으로서 입수할 수 있다. 또한 아나타제형 결정을 900℃ 이상으로 가열하거나, 또는 브루카이트형 결정을 650℃ 이상으로 과열함으로써 얻을 수 있다. 그 때문에 루틸형의 이산화티탄중에 다른 결정계가 혼재하는 경우가 있다. 그 경우에는 루틸형의 이산화티탄:루틸형 이외의 이산화티탄 함유량의 비가, 100:0∼90:10의 범위에 있는 것이 바람직하다. 즉 루틸형의 이산화티탄을 90％ 이상 함유하는 이산화티탄이 바람직하다. 또한 루틸형의 이산화티탄의 표면을 다른 첨가제로 화학수식(化學修飾)한 루틸형의 이산화티탄도, 본 발명의 루틸형의 이산화티탄에 포함된다.

코팅층중의 루틸형의 이산화티탄의 X선회절 패턴은, Cu-Kα선에 의한 분말 X선회절을 사용하고 표1에 기재된 측정조건에 있어서, 27.5±0.5°, 36.0±0.5° 및 54.3±0.5°에서 회절각 2θ의 특징적인 피크를 구비한다. 더 상세하게는, 41.4±0.5°, 56.7±0.5°, 63.1±0.5°, 69.3±0.5° 및 140.3±0.5°에서 회절각 2θ의 특징적인 피크를 구비한다.

루틸형의 이산화티탄의 입자지름은, 레이저 회절법에 의한 분체입도를 측정했을 때의 50％ 입자지름으로, 0.1∼10μm이 바람직하고, 0.5μm∼5μm이 보다 바람직하다. 일반적으로 이산화티탄과 같은 높은 굴절율을 구비하는 물질은 입사광의 파장의 약 1/2의 입자지름일 때에, 입사광을 난반사에 의해 투과시키지 않는 능력이 커지게 된다(일본국 특허 제2525192호 공보, 일본국 특허공보 특공평6-2562호 공보). 또한 코팅액중에서 균일한 분산상태를 유지하기 위해서는 입자지름은 작은 쪽이 좋다. 그 때문에 레이저 회절법에 의한 분체입도를 측정했을 때의 50％ 입자지름이 10μm보다 커지게 되면, 빛 차단능력이 낮아지는 경향이 있으며, 또한 코팅액중에서 균일한 분산상태를 유지하기 어려워진다. 반대로 레이저 회절법에 의한 분체입도를 측정했을 때의 50％ 입자지름이 0.1μm보다 작아지면, 큰 파장의 가시광영역의 입사광을 투과시키지 않는 능력이 작아져, 정제를 백색으로 착색하기 위한 착색제로서의 기능이 저하된다(일본국 특허 제2525192호 공보, 일본국 특허공보 특공평6-2562호 공보, 일본국 특허 제4464356호 공보).

루틸형의 이산화티탄의 함유량(비율)은, 아조세미드 함유부(의 총질량)에 대하여 0.2질량％ 이상이 바람직하다. 아조세미드 함유부에 대한 루틸형의 이산화티탄의 함유량이 0.2질량％보다 적으면, 빛에 의한 유효성분의 변색을 방지하는데 충분하지 않다. 당업자라면 루틸형의 이산화티탄 함유량의 최적범위를 설정하여 본 발명을 실시할 수 있다. 참고로 루틸형의 이산화티탄의 함유량(비율)은, 아조세미드 함유부에 대하여 8질량％ 이하가 바람직하다. 아조세미드 함유부에 대한 루틸형의 이산화티탄의 함유량(비율)은, 바람직하게는 0.2∼8질량％이며, 보다 바람직하게는 0.3∼6질량％이지만, 상한은 5％ 이하가 더 바람직하다. 또한 더 바람직하게는 0.4∼4질량％이다. 일반적으로 이산화티탄의 충분한 양은, 코팅을 하기 전의 정제에 대하여 1∼5질량％으로 알려져 있지만, 본 발명에서는 일반적인 충분한 양보다 적은 량으로도, 아조세미드를 유효성분으로 하는 외적 요인에 대하여 안정한 코팅제제를 제공할 수 있다. 아조세미드 함유부에 대한 루틸형의 이산화티탄의 함유량이 너무 많으면, 코팅액중의 이산화티탄의 분산상태가 악화되거나, 코팅을 한 후의 피막의 강도가 저하하거나, 혹은 코팅에 요하는 시간이 길어지거나 한다. 또 코팅층에 대한 루틸형의 이산화티탄의 함유량은 코팅층의 두께에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 코팅층 전체에 대하여 8∼50질량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 9∼40질량％이며, 더 바람직하게는 10∼25질량％이다.

본 발명에서는, 코팅층에는 당해 분야의 기술상식에 따라 여러가지 부형제(賦形劑) 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 수용성고분자를 사용하는 것이 일반적이다. 당해 수용성고분자로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 메틸비닐 에테르·무수말레인산 공중합체(methyl vinyl ether·maleic anhydride 共重合體), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아세트산 프탈산셀룰로오스(cellulose acetate phthalate), 잔탄검(xanthan gum), 트래거캔스검(tragacanth gum), 아라비아 고무(gum arabic), 한천(寒天), 젤라틴(gelatine), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머(aminoalkyl methacrylate copolymer), 메타크릴산 코폴리머(methacrylic acid copolymer), 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 및 매크로골(Macrogol) 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 매크로골을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 수용성고분자는, 이들로부터 선택되는 1종 이상을 단독으로 또는 적절하게 조합시켜서 사용할 수 있다. 수용성고분자의 함유량은, 코팅층 전체에 대하여 일반적으로 40∼85질량％, 바람직하게는 45∼70질량％이다.

코팅층에는, 탤크, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(低置換度 hydroxypropylcellulose;L-HPC), 인산수소 칼슘(calcium hydrogen phosphate), 메타규산 알루민산 마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 합성규산알루미늄, 구리 클로로필(copper chlorophyll), 구리 클로로필린 나트륨(sodium copper chlorophyllin), 삼이산화철 및 식용착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 착색제를 더 첨가할 수 있다. 이들 착색제의 함유량은, 코팅층 전체에 대하여 일반적으로 0∼15질량％, 바람직하게는 0∼5질량％이다.

코팅층에는, 루틸형의 이산화티탄 이외의 1종 이상의 차광제(遮光劑)를 더 첨가할 수 있다. 그러한 차광제로서는, 탤크, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 인산수소 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘 및 합성규산알루미늄 등을 들 수 있다. 또한 착색제나 차광제라고 하는 첨가제의 분류는 엄격한 것은 아니다. 탤크, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 인산수소 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘 및 합성규산알루미늄 등은, 착색제로서 사용해도 좋고 차광제로서 사용하더라도 좋다.

그 외에도 코팅층에는, 일반적으로 의약품에 사용되는 공지의 성분을 적절하게 조합하여 첨가할 수 있다. 예를 들면 감미료(甘味料), 분산제(分散劑), 부형제(賦形劑), 가소제(可塑劑), 향료(香料), 광택화제(光澤化劑), 부착방지제(付着防止劑), 방부제(防腐劑), 보존료(保存料) 및 pH조정제(pH調整劑) 등을 더 첨가할 수 있다.

본 발명에 있어서의 코팅층이란, 온도, 습도 등의 외적 요인으로부터 아조세미드를 보호하는 역활을 하는 것을 의미하고, 전체적으로 균일한 코팅상태뿐만 아니라 전체적으로 불균일한 코팅상태도 포함된다. 당업자라면 코팅상태를 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들면 아조세미드 함유부가 소정인 경우에, 소정을 완전하게 덮도록 코팅층이 형성되어 있는 것이 바람직하다. 아조세미드 함유부가 코팅된 제제의 경우에, 코팅층은 전체적으로 불균일한 코팅상태여도 좋다. 코팅층의 두께비율은 공지의 방법에 의하여 적절하게 설정할 수 있지만, 예를 들면 소정에 대하여, 2질량％∼20질량％로 하는 것이 바람직하고, 2질량％∼15질량％로 하는 것이 더 바람직하고, 3질량％∼8질량％로 하는 것이 보다 바람직하다.

아조세미드 함유부를 코팅하는 방법은 특별히 제한되지 않지만, 일반공지의 방법에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들면 코팅 팬 방식(coating pan 方式), 유동층 코팅방식(流動層 coating方式), 전동 코팅방식(轉動 coating方式) 등을 들 수 있다. 여기서 코팅 팬 방식이란, 회전드럼(팬)에 아조세미드 함유부를 투입하여, 팬내에서 회전운동하는 아조세미드 함유부에 코팅용액을 분무(噴霧), 건조하여 피복하는 방법이다. 유동층 코팅방식이란, 공기 흐름에 의해 아조세미드 함유부를 부유(浮游) 혹은 유동시켜, 그 부유 현탁상태(浮游懸濁狀態)에 코팅용액을 분무, 건조하여 피복하는 방식이다. 전동 코팅방식이란, 수평의 원반을 회전시켜 원반상면(圓盤上面)을 회전운동하는 아조세미드 함유부에 코팅액을 분무, 건조하여 피복하는 방식이다. 코팅층을 형성할 때에는, 유동조립기(流動造粒機), 전동조립기(轉動造粒機) 등의 제조장치를 사용할 수 있다. 또한 그 외에도, 국제공개 제01/98067호 팸플릿 등에 기재된 유핵정의 제조기술을 사용하여, 그 핵부를 아조세미드 함유부로하고 외층부분을 코팅층으로 할 수도 있다.

본 발명의 코팅제제는, 예를 들면 아조세미드를 함유하는 소정을 제조한 후에, 표2에 나타낸 첨가제를 물에 용해시킨 코팅액을 사용하여 상기 소정에 코팅을 함으로써 얻을 수 있다. 표2중의 각 첨가제의 질량％는, 아조세미드 함유부(소정)에 대한 질량％를 나타낸다. 또 당업자라면 표2에 나타낸 것 외에도 코팅층중의 각 첨가제의 함유량을 적절하게 설정할 수 있다.

본 발명의 아조세미드를 함유하는 코팅제제는, 일부가 무색투명하고 내용물이 보이는 포장체에 봉입할 수 있다. 내용물이 보이는 포장체란, 포장체의 일부에 투명부분을 구비하여 내용물의 색변화를 확인할 수 있는 포장체를 말한다. 본 발명에서는 무포장 상태이더라도 외적 환경에 의한 의약제제의 변색을 종래의 제제보다 억제할 수 있기 때문에, 포장체 자체에 차광기능 또는 방습기능 등을 구비하지 않아도 된다고 하는 이점을 구비한다.

(실시예)

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

<색차측정>

색차는 분광측색계(分光測色計)(CM-3500d, 코니카 미놀타(Konica Minolta)사 제품)를 사용해서 평가했다. 측정시의 기준광원으로는 D65를 사용하고, 대상물의 색채(色彩)를 L*a*b* 표색계(L*a*b* 表色系)로 측정하여 시작시와 일정기간 보존후의 양자의 색차ΔE를 하기 수식1에 의해 산출했다. ΔE가 3.0을 초과하면 육안(肉眼)으로 색변화가 식별가능한 수치이다.

<시험1> 혼합분체(混合粉體)의 배합변화시험

방법

아조세미드 단독, 아조세미드와 루틸형의 이산화티탄과의 혼합물 및 아조세미드와 아나타제형의 이산화티탄과의 혼합물이라는 3종류의 혼합분체를 작성했다. 각 혼합분체를 하기 조건(a)하에, 개방상태 또는 기밀용기에 넣음(유리병)에서 3주간 보존했다. 기밀용기에 넣음이란, 유리병에 폴리프로필렌(polypropylene)제의 캡(cap)을 사용해서 마개처리를 하여 보존되어 있는 상태를 나타내고, 용기내에 대한 기체의 진입에 대해서 일본약국방(日本藥局方)에 규정되는 밀봉용기에는 이르지 않지만, 습도 등의 영향이 매우 적은 보존상태를 의미한다. 각 혼합분체의 1주째, 2주째 및 3주째의 색차변화를 상기 색차측정의 방법으로 측정했다. 또한 이하의 실시예 중에서 사용한 루틸형의 이산화티탄은 도호 티타늄 주식회사(東邦 titanium 株式會社)로부터 구입하고, 아나타제형의 이산화티탄은 와코쥰야쿠 공업주식회사(和光純藥工業株式會社)로부터 구입했다.

조건(a) : 온도 60℃, 상대습도 75％, 차광, 3주간 보존

결과

보존후의 각 혼합분체의 색차(ΔE)를 표3에 나타낸다. 아조세미드 단독으로는, 기밀용기에 넣음 및 개방상태 모두 온도 및 습도에 대하여 안정하며, 1주째 내지 3주째의 색차ΔE는 모두 3.0 이하였다.

아조세미드와 아나타제형의 이산화티탄을 혼합하였을 경우에, 1주째 내지 3주째의 색차ΔE는 전부 3.0을 대폭으로 초과하고 있어, 육안으로도 분체표면의 색변화를 확인할 수 있는 정도였다. 이에 대하여 아조세미드와 루틸형의 이산화티탄을 혼합하였을 경우에는, 기밀용기에서는 3주간 경과후에도 색차ΔE는 3.0 이하로서, 육안으로도 색변화를 확인할 수 없었다. 또한 개방상태에서의 변색의 정도는, 동일한 조건으로 아조세미드와 아나타제형의 이산화티탄을 혼합하였을 경우의 ΔE와 비교하여 약 1/2이었다. 즉 루틸형의 이산화티탄을 사용하면 아나타제형 이산화티탄을 사용하는 경우보다, 변색을 약 1/2∼1/5로 감소시키는 개선효과가 보였다.

이상의 결과로부터 온도 및 습도의 영향하에서 일정기간 보존했을 경우에, 아나타제형의 이산화티탄은 아조세미드와 배합변화를 일으키는 것에 대해, 루틸형의 이산화티탄은 아조세미드와 배합변화를 일으키기 어려운 것으로 나타나, 동일한 이산화티탄이라도 결정형의 차이에 의해 혼합분체의 안정성이 현저하게 다른 것으로 밝혀졌다.

또한 상기의 변색에 관여하는 화학반응의 활성화 에너지를 22.4kJ/mol로 가정하였을 경우에, 아레니우스(Arrhenius)의 식을 사용해서 반응진행량(反應進行量)을 계산하면, 온도 60℃에서 3주간의 보존을 한 경우의 반응진행량은, 온도 25℃에서 36개월간, 또는 온도 40℃에서 6개월간의 반응진행량에 상당한다.

<시험2> 고온도 및 고습도에 대한 안정성

방법

아조세미드와 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스 칼슘(carmellose calcium), 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스(結晶 cellulose), 규산 마그네슘 및 유당수화물(乳糖水化物)을 습식고전단 조립기(濕式高剪斷造粒機)에 넣어서 혼합한 후에, 에탄올을 첨가하여 반죽하였다. 이 반죽품을 습식정립기(濕式整粒機)에 넣어 습식정립하고, 직접가열 유동층건조기(直接加熱流動層乾燥機)를 사용해서 건조시켰다. 마지막으로 이 건조품 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 확산식 혼합기를 사용해서 혼합하고, 프레스형 타정기(press型打錠機)를 사용해서 타정하여 180mg/정의 소정(아조세미드 함유부)으로 했다. 표4에 나타낸 첨가제를 물에 용해시켜 코팅액으로 하고, 유동층 조립기를 사용해서 상기 소정에 코팅을 하여, 실시예1 및 비교예1의 각 제제를 얻었다. 표4중의 각 첨가제의 질량％는, 아조세미드 함유부(소정)에 대한 질량％를 나타낸다. 각 제제를 조건(a)하에, 개방상태 또는 기밀용기에 넣음(유리병)에서 3주간 보존했다. 각각 1주째, 2주째 및 3주째의 제제표면의 색차변화를 상기 색차측정의 방법으로 측정했다.

조건(a) : 온도 60℃, 상대습도 75％, 차광, 3주간 보존

결과

보존후의 각 제제의 색차(ΔE)를 표4에 나타낸다. 이산화티탄으로서 루틸형을 첨가하였을 경우에, 차광상태이면 고온(다습)환경하에서 또한 이산화티탄을 다량으로 첨가해도, 1주째 내지 3주째의 색차ΔE는 3.0 이하였다. 이산화티탄으로서 아나타제형을 첨가하였을 경우에, 조건(a)하의 개방상태에서의 3주째의 색차ΔE는 3.0을 대폭으로 초과하고 있어, 육안으로도 정제표면의 색변화를 확인할 수 있는 정도였다.

이상의 결과로부터, 코팅층에 아나타제형의 이산화티탄을 첨가한 제제는 고온다습한 조건하에서 색조변화를 일으키는 것에 대하여, 코팅층에 루틸형의 이산화티탄을 첨가한 정제는, 비록 아나타제형의 이산화티탄보다 다량으로 첨가했다고 하더라도 색조변화를 일으키기 어려운 것으로 나타나, 동일한 이산화티탄이라도 결정형의 차이에 의해 제제의 안정성이 현저하게 다른 것으로 밝혀졌다.

<시험3> 온도 및 습도에 대한 장기안정성(長期安定性)

방법

실시예1과 동일하게 하여, 180mg/정 또는 125mg/정의 아조세미드 함유의 소정을 제조한 후에, 표5에 나타낸 첨가제를 물에 용해시킨 코팅액을 사용해서 상기 소정에 코팅을 하여 실시예2로 하였다. 표5중의 각 첨가제의 질량％는, 아조세미드 함유부에 대한 질량％를 나타낸다. 실시예1 및 실시예2의 각 제제를 하기 조건(b)으로, 개방상태 또는 기밀용기에 넣음(유리병)에서 3개월간 보존했다. 보존후에 각각 1개월째, 2개월째 및 3개월째의 제제표면의 색차변화를 상기 색차측정의 방법으로 측정했다.

조건(b) : 온도 25℃, 상대습도 75％, 차광, 3개월간 보존

결과

보존후의 각 제제의 색차(ΔE)를 표5에 나타낸다. 실시예1 및 실시예2의 색차ΔE는 약 0.2∼0.7로서, 육안으로 색변화가 식별가능하게 되는 3.0을 대폭으로 하회(下回)하고 있었다. 즉 코팅층에 루틸형의 이산화티탄을 함유한 아조세미드 제제는, 고습도하에서 장기간 보존해도 안정하다고 하는 효과를 보였다.

<시험4> 온도, 습도 및 빛에 대한 안정성

방법

실시예1과 동일하게 하여 180mg/정의 아조세미드 함유의 소정을 제조한 후에, 표6에 나타낸 첨가제를 물에 용해시킨 코팅액을 사용해서 상기 소정에 코팅을 하여 실시예3 및 비교예2로 하였다. 표6중의 각 첨가제의 질량％는, 아조세미드 함유부에 대한 질량％를 나타낸다. 실시예3과 비교예2는, 이산화티탄의 결정모양이 다르다는 것 이외는 모두 동일한 처방이다. 이들 각 제제를 하기 조건(c)으로, 개방상태 또는 기밀용기에 넣음(유리병)에서 총 조도(總照度) 120만lx에 도달할 때까지 보존후에, 제제표면의 색차변화를 상기 색차측정의 방법으로 측정했다. 또한 총 조도 120만lx에 도달할 때까지의 기간은 약 25일이다.

조건(c) : 온도 25℃, 상대습도 30％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx에 도달할 때까지 보존

결과

보존후의 각 제제의 색차ΔE를 표6에 나타낸다. 루틸형의 이산화티탄을 포함하는 코팅을 한 실시예3은, 어떤 조건에 있어서도 색차ΔE가 3.0을 대폭으로 하회하고 있어, 빛에 대해서도 충분히 안정하다는 것을 나타냈다. 한편 코팅층에 아나타제형 이산화티탄을 함유한 비교예2에서는, 습도 등의 영향이 매우 적은 기밀용기에 넣어서 보존하고 있었을 경우에, 색차ΔE는 3.0을 대폭으로 하회하여 실시예3과 같은 양호한 결과였음에도 불구하고, 습도의 영향을 받는 개방상태에서의 색차ΔE는 3.0을 초과하는 결과가 되었다. 이것은 빛 및 온도뿐만 아니라 습도에 대하여 안정한 제제로 하기 위해서는, 루틸형의 이산화티탄을 사용해서 코팅을 하는 것이 중요하다는 것을 나타내고 있다.

<시험5> 고습도(高濕度)에 대한 안정성

방법

실시예1과 동일하게 하여 180mg/정의 아조세미드 함유 소정을 제조한 후에, 표7에 나타낸 첨가제를 물에 용해시킨 코팅액을 사용해서 소정에 코팅을 하여 실시예4 및 5로 하였다. 표7중의 각 첨가제의 질량％는, 아조세미드 함유부에 대한 질량％를 나타낸다. 각 제제를 조건(c) 또는 조건(d)로 보존후에, 제제표면의 색차변화를 상기 색차측정의 방법으로 측정했다. 또한 총 조도 120만lx에 도달할 때까지의 기간은 약 25일이다.

조건(d) : 온도 25℃, 상대습도 75％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx가 될 때까지 보존

결과

보존후의 각 제제의 색차ΔE값을 표7에 나타낸다. 실시예4 및 실시예5의 색차ΔE는 모두 3.0을 하회하고 있었다. 이것은 루틸형의 이산화티탄을 사용해서 코팅을 한 본 발명의 제제는, 고습도하(75％RH)에서 보존후에도 안정하다는 것을 나타내고 있다.

<시험6> 이산화티탄의 입자지름

방법

실시예의 코팅에 사용한 루틸형의 이산화티탄의 입자지름을 레이저 회절법에 의해 측정했다. 분산매(分散媒)로 물을 사용하고, 루틸형의 이산화티탄의 굴절율을 2.7로 하여, 레이저 회절식 입도분포 측정기(laser 回折式粒度分布測定機)(Mastersizer 2000, Malvern Instruments사 제품)를 사용해서 측정을 했다. 결과를 표8에 나타낸다.

Claims

2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드(2-chloro-5-(2H-tetrazol-5-yl)-4-[(thiophene-2-ylmethyl)amino]benzenesulfonamide), 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(鹽), 또는 그들의 수화물(水化物)을 유효성분으로 하는 유효성분 함유부(有效成分含有部)와, 상기 유효성분 함유부의 표면상에 형성된 코팅층(coating層)을 구비하고, 상기 코팅층이 루틸형(rutile型)의 이산화티탄(titanium dioxide)을 함유하는 것을 특징으로 하는 코팅제제(coating製劑).
제1항에 있어서,
상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이, 유효성분 함유부에 대하여 0.2질량％ 이상인 코팅제제.
제2항에 있어서,
상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이, 유효성분 함유부에 대하여 0.2∼8질량％인 코팅제제.
제3항에 있어서,
상기 루틸형의 이산화티탄의 함유량이, 유효성분 함유부에 대하여 0.4∼4질량％인 코팅제제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
상기 루틸형의 이산화티탄에 있어서 레이저 회절법(laser 回折法)에 의한 분체입도측정(粉體粒度測定)을 했을 때의 50％ 입자지름이 0.1∼10μm인 코팅제제.
제1항 내지 제5항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
상기 코팅층이 수용성고분자(水溶性高分子)를 포함하는 코팅제제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
탤크(talc), 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린(kaolin) 및 삼이산화철(三二酸化鐵)로 이루어지는 군(群)으로부터 선택되는 1종 이상의 착색제(着色劑)를 코팅층에 더 함유하는 코팅제제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
상기 코팅층이, 모두 코팅층 전체에 대하여, (i) 루틸형의 이산화티탄 8∼50질량％와, (ii) 수용성고분자 40∼85질량％와, (iii) 탤크, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 카올린 및 삼이산화철로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 착색제 0∼15질량％와, (iv) 의약제제로서 허용될 수 있는 상기 이외의 첨가제 0∼20질량％를 포함하는 코팅제제.
제1항 내지 제8항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
일부가 무색투명(無色透明)하고 내용물이 보이는 포장체(包裝體)에 봉입된 코팅제제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 하나의 항에 있어서,
하기 (a), (b), (c) 또는 (d)의 조건일 때에 색차ΔE가 3.0 이하 를 나타내는 코팅제제.
(a) 온도 60℃, 상대습도 75％, 차광, 3주간 보존
(b) 온도 25℃, 상대습도 75％, 차광, 3개월간 보존
(c) 온도 25℃, 상대습도 30％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx에 도달할 때까지 보존
(d) 온도 25℃, 상대습도 75％, 조도 2000lx/hr, 총 조도 120만lx에 도달할 때까지 보존
2-클로로-5-(2H-테트라졸-5-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 유효성분 함유부를, 적어도 루틸형의 이산화티탄을 포함하는 피복제(被覆劑)로 코팅하는 것을 특징으로 하는 제제 보존시의 변색억제방법(變色抑制方法).