JP2018100271A - 固形製剤及び非晶質体の安定性を向上させる方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ソリフェナシンの非晶質体の安定性の高い固形製剤、及びソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させる方法を提供する。【解決手段】本発明の固形製剤は、脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する。固形製剤は、包装内が低酸素濃度の状態にあることが好ましい。また、本発明のソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の安定性を向上させる方法は、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入することによるものである。【選択図】図１

Description

本発明は、固形製剤及び非晶質体の安定性を向上させる方法に関する。

ソリフェナシンの非晶質体は、過活動膀胱剤の有効成分として知られているが、その非晶質体の安定性が低く、経時的に結晶体に変化したり、分解して類縁体が発生するため、非晶質体の安定性を向上させるために様々なソリフェナシンの非晶質体含有固形製剤が開発されている。

そのようなソリフェナシンの非晶質体含有固形製剤として、特許文献１には、ソリフェナシン又はその塩の非晶質体と、クエン酸と、ピロ亜硫酸ナトリウムと、エチレンジアミン四酢酸塩とを含む固形製剤が開示されている。

特許第４８１６８２８号公報

しかしながら、特許文献１の固形製剤は、ソリフェナシンの非晶質体の安定性の点で未だ十分なものとはいえず、改善の余地があった。

本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、ソリフェナシンの非晶質体の安定性の高い固形製剤、及びソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させる方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、脱酸素剤により、ソリフェナシンの非晶質体の安定性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。

（１） 脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤。

（２） 包装内が低酸素濃度の状態にある、（１）に記載の固形製剤。

（３） 前記脱酸素剤が包装材そのものに封入された、（１）又は（２）に記載の固形製剤。

（４） 前記脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤又は有機系脱酸素である、（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤。

（５） 包装形態が、瓶包装、ピロー包装、ＰＴＰ包装（プレススルーパック包装）、ブリスターパック包装、及びアンプル包装からなる群から選択される１以上である、（１）から（４）のいずれかに記載の固形製剤。

（６） 脱酸素剤と、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体とが、同一の密閉された空間に配置された、（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤。

（７） 前記ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体と、ソリフェナシンの結晶体及び／又はその塩の結晶体との合計含有量に対する、前記ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の含有量が、７７質量％超である、（１）から（６）のいずれかに記載の固形製剤。

（８） 剤形が錠剤である、（１）から（７）のいずれかに記載の固形製剤。

（９） さらに、酸化防止剤を含有する、（１）から（８）のいずれかに記載の固形製剤。

（１０） ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入することによる、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の安定性を向上させる方法。

本発明によれば、ソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させることができる。

実施例１、比較例１、対照例１に係る固形製剤についての、高速液体クロマトグラフィーにおける保持時間（リテンションタイム）０．４３に検出されたピークの類縁物質の量を示すグラフである 実施例１、比較例１、対照例１に係る固形製剤についての、高速液体クロマトグラフィーにおける総類縁物質の量を示すグラフである。

以下、本発明の実施形態を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。

＜固形製剤＞
本発明は、脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤である。本発明は、かかる構成により、ソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させることができる。その理由は、以下のとおりのものと推測される。なお、本発明において、安定性の向上とは、少なくとも、化合物としてソリフェナシンの非晶質体が分解するのを抑制することを指す。

ソリフェナシンの非晶質体は、結晶体と比較すると不安定であり、主分解物としてソリフェナシン又はその塩の酸化体が生成しやすい。この主分解物の生成を抑えることで、他の類縁物質の生成も抑えられることが考えられるが、この主分解物は、上述のとおり酸化体であるために、脱酸素剤を封入することで、その生成を低レベルに押さえることができる。本発明において、安定性が向上する理由は、以上によるものと推測される。

（ソリフェナシン）
本発明の固形製剤は、有効成分として、ソリフェナシンの非晶質体を含んでもよく、ソリフェナシンの塩の非晶質体を含んでもよい。

ソリフェナシンの非晶質体の塩は、薬学上に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。薬学上許容される塩は、有機酸との塩であることが好ましく、有機酸との塩のうち、コハク酸塩を用いることがより好ましい。また、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体は、これらの無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。

本発明の固形製剤において、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の含有量は、特に限定されず、例えば、固形製剤全体の質量に対して、０．０１〜９０．０質量％の範囲内で適宜変更してもよいが、０．０５〜８５質量％であることが好ましく、０．０５〜８０質量％であることがより好ましく、０．０５〜５０質量％であることがさらに好ましく、０．０５〜１０質量％であることがより一層好ましく、１．５〜３．５質量％であることが特に好ましい。なお、固形製剤中のソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の含有量は、高速液体クロマトグラフィーにより測定する。また、本発明の固形製剤が薬物粒子として製剤化された形態、例えば、核粒子と、核粒子を覆う原薬層と、これらを覆うコーティング層を設けて構成される細粒の形態である場合、上記「固形製剤全体の質量」とは、「核粒子と原薬層とコーティング層の全てを含む製剤全体の質量」である。また、本発明の固形製剤が薬物粒子を含有する錠剤である場合、上記「固形製剤全体の質量」とは、「薬物粒子を含有する錠剤全体の質量」である。

なお、本明細書において、「核粒子」とは、薬物粒子の核となる粒子のことを指し、目的に応じて、適宜公知の成分を用いることができるが、例えば、結晶セルロース、精製白糖球状顆粒、カルメロースナトリウム粒子等を用いることができる。また、「原薬層」とは、「ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する組成物」からなる層のことを指す。核粒子への原薬層による被覆は、原薬層を構成する成分を溶媒に溶解した後、核粒子に噴霧して乾燥することで行うことができる。また、核粒子と原薬層との間に、核粒子を保護するための保護層を設けてもよい。保護層とは、例えば、核粒子を水等によるゲル化から保護するための層を指し、このような場合には、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等から保護層を構成することができる。コーティング層とは、原薬層を覆う最外層のことを指し、後述にて詳細に説明するコーティング層と同様のものを用いることができるが、例えば、コーティング層を、ソリフェナシンの苦みをマスキングするマスキング層として用いた場合は、コーティング層をエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等により構成することができる。また、原薬層とコーティング層との間に、苦味隠蔽を目的とする層などを設けることも自由である。

本発明の固形製剤において、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の他に、ソリフェナシンの結晶体及び／又はその塩の結晶体を含んでいてもよいが、結晶体の量が少なく、非晶質体の量が多い方が好ましい。より具体的には、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体と、ソリフェナシンの結晶体及び／又はその塩の結晶体との合計含有量に対する、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の含有量が、７７質量％超であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、８５質量％以上であることがさらに好ましく、９０質量％以上であることがより一層好ましく、９５質量％以上であることがさらに一層好ましく、９９質量％以上であることが特に好ましく、９９．５質量％以上であることが最も好ましい。本発明において、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体と、ソリフェナシンの結晶体及び／又はその塩の結晶体との割合は、Ｘ線回折法により測定する。

（脱酸素剤）
脱酸素剤の種類は、特に限定されないが、例えば、鉄系脱酸素剤（鉄が酸化される際に必要な酸素を周囲の酸素から吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤）、有機系脱酸素剤（有機物の酸化吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤）、非鉄系脱酸素剤（酸素欠損の非鉄系金属が酸化される際に必要な酸素を周囲の酸素から吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤）が挙げられる。これらのうち、特に、鉄系脱酸素剤、有機系脱酸素剤が好ましい。

鉄系脱酸素剤としては、例えば、エージレス（登録商標）ＺＭ、ＦＸ、ＦＸ−Ｌ、ＦＪ−Ｎ、Ｓ、ＳＰ、ＳＰＥ、ＺＰ、Ｚ−ＰＴ、Ｚ−ＰＫＣ、ＺＪ−ＰＴ、ＺＪ−ＰＫ（三菱ガス化学株式会社社製）、ワンダーキープ（登録商標）ＲＰ、ＬＰ、ＥＰ、Ｘ、ＸＡ、ＸＰ（パウダーテック株式会社社製）、エバーフレッシュＱ、ＱＪ、Ｌ、ＬＪＩ、Ｃ、ＡＱ、ＰＱ、ＫＷＺタイプ（株式会社鳥繁産業製）、オキシムーブ（登録商標）Ｎ、ＮＦ、Ｗ（南通大江化学有限公司社製）、モデュラン（登録商標）Ｓ、Ｗ（日本化薬フードテクノ株式会社）、キーピット（登録商標）ＬＰＷ、ＬＰＹ、ＬＫＰＷ、ＣＰＷ、ＱＰＷ、ＱＴＰＷ、ＫＭＸ、ＷＲ（ドレンシー株式会社製）、ウェルパックＢタイプ（株式会社タイセイ）、バイタロンＰＨ、ＰＨＲ、ＰＤ、ＰＤＡ、Ｔ、Ｕ、ＣＦ、ＬＴ、ＧＳ、ＧＭ（株式会社常盤産業製）、セキュール（登録商標）ＡＰ、ＢＰ、ＣＰ、ＤＵ（ニッソーファイン株式会社製）、オキシーター（登録商標）鉄系・自力反応型、鉄系・水分依存型（株式会社ウエノフードテクノ社製）、サンソレス（登録商標）ＳＡタイプ、ＳＰタイプ、Ｋタイプ、ＫＭタイプ（株式会社博洋製）、サンソカット（登録商標）ＦＷＳ、ＦＷ、ＦＷ−Ｃ、ＦＷＡ、ＦＷＥ、ＦＷＤ、ＦＷＲ、ＷＹ、ＷＹＬ、ＷＹＬ（アイリス・ファインプロダクツ株式会社製）等が挙げられる。これらのうち、特にエージレス（登録商標）ＺＭが好適である。

有機系脱酸素剤としては、例えば、ファーマキープ（登録商標）ＣＤ、ＫＤ（三菱ガス化学株式会社社製）、ワンダーキープ（登録商標）ＵＰ（パウダーテック株式会社製）、オキシムーブ（登録商標）ＯＡ（南通大江化学有限公司社製）、キーピット（登録商標）ＹＣ、ＹＦ（ドレンシー株式会社製）、オキシーター（登録商標）有機系（株式会社ウエノフードテクノ社製）、サンソカット（登録商標）ＧＮ、ＧＮＥ、ＧＮ−Ｃ、ＧＡ（アイリス・ファインプロダクツ株式会社製）、サンソレス（登録商標）Ｙタイプ、ＴＧタイプ（株式会社博洋製）、タモツ（登録商標）ＶＸＤタイプ（大江化学工業株式会社）等が挙げられる。これらのうち、ファーマキープ（登録商標）ＫＤ（三菱ガス化学株式会社社製）は、ソリフェナシンが非晶質状態から結晶体に変化するのを抑制する観点から好適である。

非鉄系脱酸素剤としては、エージレスＧＬＳ、エージレスＧＬ−Ｍ、エージレスＧＥ等が挙げられる（三菱ガス化学株式会社社製）、エバーフレッシュＣＯ、ＹＦタイプ（株式会社鳥繁産業製）等が挙げられる。

本発明における「脱酸素剤」の量は、脱酸素能を発揮するような量であればよく、その種類、包装形態、固形製剤の量等に応じて適宜選択することができる。

本発明の固形製剤は、固形製剤が収容された包装内が、低酸素濃度の状態にあることが好ましい。本明細書において、「低酸素濃度」とは、酸素濃度が２０％以下であることを指す。本発明の固形製剤は、有効成分の包装内の酸素濃度が１８％以下であることが好ましく、１５％以下であることが好ましく、１０％以下であることがより好ましく、８％以下であることがさらに好ましく、５％以下であることがより一層好ましく、１．０％以下であることがさらに一層好ましく、０．１％以下であることが特に好ましい。なお、不活性ガス（窒素等）に酸素を置換することで、低酸素濃度の状態にしてもよい。

本発明の固形製剤の包装形態は、固形製剤を密閉、気密又は密閉可能なものであれば特に限定されず、例えば、瓶包装、ピロー包装、ＰＴＰ包装（プレススルーパック包装）、ブリスターパック包装、アンプル包装等が挙げられる。これらは、１種の形態のみであってもよく、２種以上の形態を組み合わせてもよい。これらのうち、ピロー包装、ＰＴＰ包装、又はＰＴＰ包装がさらにピロー包装により包装された形態が好ましい。

瓶包装の材質としては従来の公知のものを使用でき、例えば、ガラス、プラスチック、陶器、金属等が挙げられる。ピロー包装の材質としては、アルミラミネートフィルム等が挙げられる。ＰＴＰ包装、ブリスターパック包装の材質としては、熱可塑性樹脂等の樹脂、紙類、金属等が挙げられる。

本明細書において、「密閉」とは、通常の取扱い、運搬又は、保存状態において，固形の異物が混入することを防ぎ、内容医薬品の損失を防ぐことができる状態のことを指す。本明細書において、「気密」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物が混入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解又は蒸発を防ぐことができる状態をいう。本明細書において、「密封」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体又は微生物の侵入しない状態をいう。

包装内に封入された脱酸素剤は、固形製剤に対して脱酸素能を発揮できるように配置されていればよい。例えば。脱酸素剤が包装材そのものに封入されていてもよく、より具体的には、例えば、固形製剤をＰＴＰ包装により包装し、包装材の中に脱酸素剤を封入してもよい（なお、この場合、ＰＴＰ包装の材質は脱酸素剤が位置する空間に対して通気性を有するものを用いる。）。あるいは、脱酸素剤と、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体とが、同一の密閉された空間に配置されていてもよく、より具体的には、瓶包装の形態においてその内部に脱酸素剤とソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体とを併存して配置してもよい。また、脱酸素剤をＰＴＰ包装において包装し、かかるＰＴＰ包装をピロー包装で包装した場合に、ＰＴＰ包装の外面とピロー包装の内面との間の空間に脱酸素剤を配置してもよい。

特に限定されないが、本発明の固形製剤は、包装袋内に乾燥剤を入れても良い。但し類縁物質の生成を抑える点では、含まない方が好ましい。そのような乾燥剤としては、従来の公知のものを使用できるが、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、天然ゼオライト、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。これらの１種のみ含まなくてもよく、２種以上を含まなくてもよく、乾燥剤を全く含まなくてもよい。

本発明の固形製剤の剤形は、固形の製剤であれば特に限定されず、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤等が挙げられる。これらのうち、特に錠剤が好ましい。

本発明の固形製剤は、固体分散体の形態を含んでもよい。本明細書において「固体分散体」とは、不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味する。本発明における固体分散体に用いられる不活性担体としては、高分子を用いることができ、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルアルコール及び／又はエチレングリコールを構成モノマーとして有する共重合体等を好適に用いることができる。

本発明の固形製剤は、製剤化するために、適宜、添加剤を加えてもよい。そのような添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、防腐剤、酸化防止剤、酸味料、香料、人工甘味料、界面活性剤等が挙げられる。賦形剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム水和物、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、二酸化ケイ素等を用いることができる。結合剤は、特に限定されず、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤は、特に限定されず、例えば、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤は、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が挙げられる。着色剤としては、特に限定されず、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄等が挙げられる。酸化防止剤としては、特に限定されず、例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。酸味料は、特に限定されず、例えば、リンゴ酸等が挙げられる。香料は、特に限定されず、例えば、メントール、レモン等が挙げられる。人工甘味料としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪族エステル等が挙げられる。

本発明の固形製剤は、より安定性を向上させるために、さらに、酸化防止剤を含有することが好ましい。酸化防止剤としては、トコフェロール及び没食子酸プロピルが好ましい。固形製剤中の酸化防止剤の含有量は、有効成分（ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体）の質量に対して、０．１〜５０質量％であってよく、１．０〜３０質量％であることが好ましく、２．０〜２０質量％であることが特に好ましい。

また、本発明の固形製剤を錠剤とする場合、錠剤本体を被覆するコーティングを備える製剤としてもよい。この場合において、錠剤本体は、上記で述べた薬物粒子を含有する錠剤の形態である固形製剤と同様のものを用いることができる。コーティングを構成する成分としては従来の錠剤のコーティング剤として用いられる成分を用いることができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、酸化チタン、タルク、乳糖等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

本発明の固形製剤は、水を含んでもよく、含まなくてもよいが、水の量が少ない方が好ましく、例えば、水の含有量が、固形製剤全体の質量に対し、５．０質量％以下であることが好ましく、１．０質量％以下であることがより好ましく、０．５質量％以下であることがより一層好ましい。

本発明の固形製剤の投与方法は、経口投与であってもよく、非経口投与（静脈投与等）であってよく、固形製剤の剤形に応じて、適宜選択することができる。また、投与量は、ソリフェナシンの従来の公知の有効量を、投与方法、疾患の症状、投与対象の年齢等を考慮して適宜選択され、例えば、成人に対して、有効成分（ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体）を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与してもよい。

＜ソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させる方法＞
本発明は、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入することによる、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の安定性を向上させる方法を包含する。

ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体、脱酸素剤は、上述の本発明の固形製剤におけるものと同様のものを例示することができる。

＜非晶質体の安定性評価１＞
（実施例１）
水４８０．０ｇに、コハク酸ソリフェナシン３０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ）３０．０ｇを溶解した。転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ１０２）１８０．０ｇを投入し、撹拌流動させながら調製した液を噴霧・コーティングし乾燥して、固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇを、脱酸素剤であるエージレス（登録商標）ＺＭ−１（三菱ガス化学株式会社社製）１個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例１に係る固形製剤を調製した。

（比較例１）
実施例１と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇを、シリカゲル（信越化成社製）１個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、シリカゲルとともに包装された比較例１に係る固形製剤を調製した。

（対照例１）
実施例１と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇをチャック付きアルミ袋により密閉し、対照例１に係る固形製剤を調製した。

（評価１）
上記の実施例１、比較例１、対照例２に係る固形製剤について、安定性の評価を行った。まず、実施例１、比較例１、対照例２に係る固形製剤を６０℃、７５％ＲＨ条件下で１４日保存した。保存後、実施例１、比較例１、対照例２に係る固形製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの結晶状態と、類縁物質の量を評価した。なお、類縁物質の量は、保存開始時のコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の量に対する、保存後のコハク酸ソリフェナシンの類縁物質の量の割合（質量％）を意味する。保存後、実施例１、比較例１、対照例２に係る固形製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの結晶状態は、非晶質体の形態を維持しているか否かという観点で、Ｘ線回折により評価し、ソリフェナシンに特異的なピークが確認された場合を、一部結晶体に変化したものと評価し、ハローピークの場合を、非晶質状態を維持したものと評価した。各コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を、以下の表１〜３、図１、図２に示す。図１は、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間（レラティブリテンションタイム）０．４３に検出されたピークの類縁物質の量を示すグラフである。図２は、総類縁物質の量を示すグラフである。表１は、本クロマトグラフィーにおける対照例１に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。表２は、本クロマトグラフィーにおける比較例１に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。表３は、本クロマトグラフィーにおける実施例１に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。なお、類縁物質Ａとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間（レラティブリテンションタイム）０．４３に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Ｂとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間（レラティブリテンションタイム）０．５０に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Ｃとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間（レラティブリテンションタイム）０．５９に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Ｄとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間（レラティブリテンションタイム）０．７３に検出されたピークの類縁物質を意味する。

表１〜３に示すとおり、比較例１と対照例１を比較した結果、予想外なことにシリカゲルを加えることで、類縁物質の量が増加した。これに対し、実施例１と対照例１を比較した結果、類縁物質の量が著しく低下していた。また、いずれの固形製剤についても、試験後のソリフェナシンが非晶質体であることが確認された。これらの結果より、脱酸素剤により、ソリフェナシンの非晶質体の安定性が向上することがわかった。

また、実施例１の固形製剤における製剤について、アルミ袋内にシリカゲルを加え、上記と同様の方法で安定性の評価を行った。高速液体クロマトグラフィーにより測定されたその結果を以下の表４に示す。

表４に示すように、シリカゲルを加えることで、類縁物質の量が増えるため、エージレスのような水分依存性の脱酸素剤を用いるときは乾燥を併用しない方が好ましいことがわかった。

＜非晶質体の安定性評価２＞
（実施例２）
水４２０．０ｇに、コハク酸ソリフェナシン３０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ）３０．０ｇを溶解した。次に、水６０．０ｇにトコフェロール（ＢＡＳＦ社製）３．０ｇを分散させ、先に調製した液に加えた。転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ１０２）１８０．０ｇを投入し、撹拌流動させながら調製した液を噴霧・コーティングし乾燥して、固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇを、脱酸素剤であるエージレス（登録商標）ＺＭ−１（三菱ガス化学株式会社社製）１個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例２に係る固形製剤を調製した。

（実施例３）
実施例２と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇを、ファーマキープ（登録商標）ＫＤ２０（三菱ガス化学株式会社社製）１個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例３に係る固形製剤を調製した。

（比較例２）
実施例２と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇを、シリカゲル（信越化成社製）１個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、シリカゲルとともに包装された比較例２に係る固形製剤を調製した。

（参考例１）
実施例２と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤１０．０ｇをチャック付きアルミ袋により密閉し、参考例１に係る固形製剤を調製した。

（評価２）
上記の実施例２、３、比較例２、参考例１に係る固形製剤について、上述の「評価１」と同様の手順で安定性の評価を行った。各コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を、以下の表５〜８に示す。表５は、本クロマトグラフィーにおける参考例１に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。表６は、本クロマトグラフィーにおける比較例２に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。表７は、本クロマトグラフィーにおける実施例２に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。表８は、本クロマトグラフィーにおける実施例３に係る固形製剤の類縁物質Ａ〜Ｄ及び総類縁物質についての開始時、保存開始から１週間後、保存開始から２週間後の各量を示す表である。

表５〜８に示すとおり、シリカゲルを使用した比較例２や、酸化防止剤を含むが脱酸素剤を使用していない参考例１に比べ、酸化防止剤と脱酸素剤を併用した実施例２、３は類縁物質の量が著しく低下していた。また、上記実施例１（酸化防止剤を含まない）と比較しても、酸化防止剤と脱酸素剤を併用した実施例２、３は、類縁物質の量が著しく低下していた。この結果から、酸化防止剤と脱酸素剤を併用することで、ソリフェナシンの非晶質体の安定性が飛躍的に向上することがわかった。

Claims (10)

1. 脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤。
2. 包装内が低酸素濃度の状態にある、請求項１に記載の固形製剤。
3. 前記脱酸素剤が包装材そのものに封入された、請求項１又は２に記載の固形製剤。
4. 前記脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤又は有機系脱酸素である、請求項１から３のいずれかに記載の固形製剤。
5. 包装形態が、瓶包装、ピロー包装、ＰＴＰ包装（プレススルーパック包装）、ブリスターパック包装、及びアンプル包装からなる群から選択される１以上である、請求項１から４のいずれかに記載の固形製剤。
6. 脱酸素剤と、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体とが、同一の密閉された空間に配置された、請求項１から５のいずれかに記載の固形製剤。
7. 前記ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体と、ソリフェナシンの結晶体及び／又はその塩の結晶体との合計含有量に対する、前記ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の含有量が、７７質量％超である、請求項１から６のいずれかに記載の固形製剤。
8. 剤形が錠剤である、請求項１から７のいずれかに記載の固形製剤。
9. さらに、酸化防止剤を含有する、請求項１から８のいずれかに記載の固形製剤。
10. ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入することによる、ソリフェナシンの非晶質体及び／又はその塩の非晶質体の安定性を向上させる方法。

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