JP7098925B2 - 固形製剤及び非晶質体の安定性を向上させる方法 - Google Patents
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Description
本発明は、脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンの非晶質体及び/又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤である。本発明は、かかる構成により、ソリフェナシンの非晶質体の安定性を向上させることができる。その理由は、以下のとおりのものと推測される。なお、本発明において、安定性の向上とは、少なくとも、化合物としてソリフェナシンの非晶質体が分解するのを抑制することを指す。
本発明の固形製剤は、有効成分として、ソリフェナシンの非晶質体を含んでもよく、ソリフェナシンの塩の非晶質体を含んでもよい。
脱酸素剤の種類は、特に限定されないが、例えば、鉄系脱酸素剤(鉄が酸化される際に必要な酸素を周囲の酸素から吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤)、有機系脱酸素剤(有機物の酸化吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤)、非鉄系脱酸素剤(酸素欠損の非鉄系金属が酸化される際に必要な酸素を周囲の酸素から吸収する機構により脱酸素機能を発揮する脱酸素剤)が挙げられる。これらのうち、特に、鉄系脱酸素剤、有機系脱酸素剤が好ましい。
本発明は、ソリフェナシンの非晶質体及び/又はその塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入することによる、ソリフェナシンの非晶質体及び/又はその塩の非晶質体の安定性を向上させる方法を包含する。
<非晶質体の安定性評価1>
(実施例1)
水480.0gに、コハク酸ソリフェナシン30.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5E)30.0gを溶解した。転動流動型コーティング造粒機(株式会社パウレック製:MP-01型)に結晶セルロース(粒)(セルフィアCP102)180.0gを投入し、撹拌流動させながら調製した液を噴霧・コーティングし乾燥して、固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gを、脱酸素剤であるエージレス(登録商標)ZM-1(三菱ガス化学株式会社社製)1個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例1に係る固形製剤を調製した。
実施例1と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gを、シリカゲル(信越化成社製)1個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、シリカゲルとともに包装された比較例1に係る固形製剤を調製した。
実施例1と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gをチャック付きアルミ袋により密閉し、対照例1に係る固形製剤を調製した。
上記の実施例1、比較例1、対照例2に係る固形製剤について、安定性の評価を行った。まず、実施例1、比較例1、対照例2に係る固形製剤を60℃、75%RH条件下で14日保存した。保存後、実施例1、比較例1、対照例2に係る固形製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの結晶状態と、類縁物質の量を評価した。なお、類縁物質の量は、保存開始時のコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の量に対する、保存後のコハク酸ソリフェナシンの類縁物質の量の割合(質量%)を意味する。保存後、実施例1、比較例1、対照例2に係る固形製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの結晶状態は、非晶質体の形態を維持しているか否かという観点で、X線回折により評価し、ソリフェナシンに特異的なピークが確認された場合を、一部結晶体に変化したものと評価し、ハローピークの場合を、非晶質状態を維持したものと評価した。各コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を、以下の表1~3、図1、図2に示す。図1は、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間(レラティブリテンションタイム)0.43に検出されたピークの類縁物質の量を示すグラフである。図2は、総類縁物質の量を示すグラフである。表1は、本クロマトグラフィーにおける対照例1に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。表2は、本クロマトグラフィーにおける比較例1に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。表3は、本クロマトグラフィーにおける実施例1に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。なお、類縁物質Aとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間(レラティブリテンションタイム)0.43に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Bとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間(レラティブリテンションタイム)0.50に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Cとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間(レラティブリテンションタイム)0.59に検出されたピークの類縁物質を意味する。類縁物質Dとは、本クロマトグラフィーにおける相対保持時間(レラティブリテンションタイム)0.73に検出されたピークの類縁物質を意味する。
(実施例2)
水420.0gに、コハク酸ソリフェナシン30.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5E)30.0gを溶解した。次に、水60.0gにトコフェロール(BASF社製)3.0gを分散させ、先に調製した液に加えた。転動流動型コーティング造粒機(株式会社パウレック製:MP-01型)に結晶セルロース(粒)(セルフィアCP102)180.0gを投入し、撹拌流動させながら調製した液を噴霧・コーティングし乾燥して、固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gを、脱酸素剤であるエージレス(登録商標)ZM-1(三菱ガス化学株式会社社製)1個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例2に係る固形製剤を調製した。
実施例2と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gを、ファーマキープ(登録商標)KD20(三菱ガス化学株式会社社製)1個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、脱酸素剤とともに包装された実施例3に係る固形製剤を調製した。
実施例2と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gを、シリカゲル(信越化成社製)1個とともにチャック付きアルミ袋により密閉し、シリカゲルとともに包装された比較例2に係る固形製剤を調製した。
実施例2と同様の手順で固形製剤を得た。かかる固形製剤10.0gをチャック付きアルミ袋により密閉し、参考例1に係る固形製剤を調製した。
上記の実施例2、3、比較例2、参考例1に係る固形製剤について、上述の「評価1」と同様の手順で安定性の評価を行った。各コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を、以下の表5~8に示す。表5は、本クロマトグラフィーにおける参考例1に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。表6は、本クロマトグラフィーにおける比較例2に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。表7は、本クロマトグラフィーにおける実施例2に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。表8は、本クロマトグラフィーにおける実施例3に係る固形製剤の類縁物質A~D及び総類縁物質についての開始時、保存開始から1週間後、保存開始から2週間後の各量を示す表である。
Claims (7)
- 脱酸素剤が封入された包装内に収容された、ソリフェナシンのコハク酸塩の非晶質体を含有する固形製剤であって、
さらに、酸化防止剤を含有し、
前記脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤又は有機系脱酸素剤であり、
前記酸化防止剤が、トコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及びブチルヒドロキシアニソールからなる群から選択される1以上であり、
剤形が錠剤である、固形製剤。 - 包装内が低酸素濃度の状態にある、請求項1に記載の固形製剤。
- 前記脱酸素剤が包装材そのものに封入された、請求項1又は2に記載の固形製剤。
- 前記脱酸素剤が、前記鉄系脱酸素剤であるエージレス(登録商標)又は前記有機系脱酸素剤であるファーマキープ(登録商標)である、請求項1から3のいずれかに記載の固形製剤。
- 包装形態が、瓶包装、ピロー包装、PTP包装(プレススルーパック包装)、ブリスターパック包装、及びアンプル包装からなる群から選択される1以上である、請求項1から4のいずれかに記載の固形製剤。
- 脱酸素剤と、ソリフェナシンのコハク酸塩の非晶質体とが、同一の密閉された空間に配置された、請求項1から5のいずれかに記載の固形製剤。
- ソリフェナシンのコハク酸塩の非晶質体を含有する固形製剤が収容された包装において、脱酸素剤を封入し、且つ前記固形製剤に酸化防止剤を加えることによる、ソリフェナシンのコハク酸塩の非晶質体の安定性を向上させる方法であって、
前記脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤又は有機系脱酸素剤であり、
前記酸化防止剤が、トコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及びブチルヒドロキシアニソールからなる群から選択される1以上であり、
前記固形製剤は、剤形が錠剤である、方法。
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