CN107427483A - 含有着色剂的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供作为稳定的药物固体制剂的[(1R,5S,6S)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸单苯磺酸盐，以及提供一种制备所述稳定的药物固体制剂的方法。该目的可以通过药物固体制剂来实现，该药物固体试剂包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸单苯磺酸盐与(i)选自D‑甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，(ii)羧甲基纤维素钙，和(iii)着色剂的组合。

Description

含有着色剂的固体制剂
技术领域
本发明涉及通过含有着色剂而稳定的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐(在下文中，也称为“化合物(I)”)的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法。
本发明还涉及通过含有着色剂而稳定的化合物(I)的片剂，以及生产稳定的片剂的方法。
背景技术
由以下结构式表示的化合物(I)：
[式1]
公开在US 2010/249229中。该化合物(I)作为α2δ配体具有优异的活性，因此预期对例如疼痛和中枢神经系统障碍的病症具有优异的治疗和/或预防效果。此外，含有化合物(I)的药物组合物公开在EP2826477中。
引文列表
专利文献
专利文献1：US 2010/249229
专利文献2：EP2826477。
发明概述
技术问题
为了开发通过含有着色剂而稳定的化合物(I)的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法，本发明人不断地进行了勤勉的研究。最终，本发明人解决了与此相关的问题，并完成了本发明。
问题的解决方案
具体而言，本发明是基于以下发现，如下所述，由以下结构式表示的化合物(I)
[式2]
通过允许着色剂一起存在而稳定。因此，本发明提供含有该化合物(I)和着色剂的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法。
本发明的优选方面如下所示。
[1]
一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式3]
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 作为着色剂的二氧化钛和一种或两种或更多种其它着色剂的组合。
[2]
根据[1]的药物固体制剂，其中所述组分(i)为D-甘露糖醇。
[3]
根据[2]的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有小于150μm的平均粒径的D-甘露糖醇。
[4]
根据[2]的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有100μm或更小的平均粒径的D-甘露糖醇。
[5]
根据选自[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中
所述着色剂(iii)为二氧化钛和
选自氧化铁红(iron sesquioxide)、氧化铁黄、氧化铁黑、蓝色1号、蓝色2号、红色3号、黄色4号和黄色5号的一种或两种或更多种其它着色剂。
[6]
根据选自[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中所述着色剂(iii)为二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄。
[7]
根据[6]的药物固体制剂，其中所述着色剂(iii)为二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄，其中其含量为0.05至0.8重量%的二氧化钛、0.003至0.01重量%的氧化铁红和0.006至0.02重量%的氧化铁黄。
[8]
根据选自[5]至[7]中任一项的药物固体制剂，其中所述二氧化钛为金红石型二氧化钛。
[9]
根据选自[1]至[8]中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为2至20重量%，相对于总重量。
[10]
根据选自[1]至[8]中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为5至15重量%，相对于总重量。
[11]
根据选自[1]至[10]中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
[12]
根据选自[1]至[10]中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁。
[13]
根据[12]的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
[14]
根据[12]的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为1至3重量%，相对于总重量。
[15]
根据选自[1]至[14]中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为用包衣剂包衣的片剂，其中当所述着色剂(iii)与包衣剂混合使用时，所述着色剂的使用量为0.05重量%或更高和2.0重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
[16]
根据选自[1]至[14]中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为用包衣剂包衣的片剂，其中当所述着色剂(iii)与包衣剂混合使用时，所述着色剂的使用量为0.1重量%或更高和1.0重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
[17]
根据选自[1]至[16]中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至25重量%，相对于总重量。
[18]
根据选自[1]至[16]中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
[19]
一种用于在使用为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式4]
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 作为着色剂的二氧化钛和一种或两种或更多种其它着色剂的组合生产药物固体制剂的情况下稳定所述药物固体制剂的方法，
该方法包括使用着色剂稳定所生产的药物固体制剂。
[20]
一种稳定生产的药物固体制剂的方法，该方法包括使用于根据[15]和[16]中任一项的包衣片剂的包衣剂包含着色剂(iii)并将所生产的药物固体制剂制备成包衣片剂。
发明的有益效果
本发明克服了获得化合物(I)的稳定药物固体制剂的各种困难。本发明的特征在于，最终可以通过含有着色剂，特别是通过使包衣剂含有着色剂，然后进行包衣来获得稳定的药物固体制剂。
本发明使得能够制备化合物(I)的稳定的药物固体制剂，并且还使得能够生产化合物(I)的稳定的药物固体制剂，特别是以包衣片剂的形式。
实施方案的描述
(组分及其优选含量)
在本发明中用作活性成分的化合物(I)就d50粒径而言具有优选60μm(更优选40μm)或更小的个体粒径。
本发明中使用的化合物(I)(就其游离形式而言)的含量优选为0.5至40重量%，更优选为0.5至25重量%，特别优选为0.5至10重量%(更特别优选为0.5至5重量%)，相对于总重量。
本发明中使用的赋形剂(优选D-甘露糖醇)的含量优选为50至90重量%，更优选为60至90重量%，相对于总重量。
本发明中使用的D-甘露糖醇的平均粒径理想地为小于150μm，优选为120μm或更小，更优选为100μm或更小，特别优选为80μm或更小。
本发明中使用的崩解剂(优选羧甲基纤维素钙等)的含量优选为2至20重量%，更优选为5至15重量%，相对于总重量。
本发明中使用的粘合剂(优选羟丙甲纤维素等)的含量优选为5至20重量%，相对于总重量。
本发明中使用的润滑剂(优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等，特别优选硬脂酸镁)的含量优选为0.5至5重量%，更优选为1至3重量%，相对于总重量。
本发明中使用的包衣剂是其应用在医学领域中通常可接受的包衣剂，并且是一般参考文献等中所述的包衣剂。所述包衣剂描述于例如Japanese PharmaceuticalExcipients 2007(由International Pharmaceutical Excipients Council Japan编著，由Yakuji Nippo Ltd.出版)。优选地，适当地混合并使用羟丙甲纤维素、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、麦芽糊精、右旋糖、硬脂酸、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、黄原胶、三醋酸甘油酯、二氧化钛、滑石、聚乙二醇(macrogol)、乳糖、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、大豆卵磷脂、着色剂等。
当使用市售的预混产品作为包衣剂时，其实例包括OPADRY OY-S9607、OPADRY01A430004、OPADRY 01A440001、OPADRY 01A430000、OPADRY 01A440004、OPADRY01A480009、OPADRY 200、OPADRY amb、OPADRY fx和OPADRY II，由Colorcon Japan LLC制造。OPADRY 01A430004、OPADRY 01A440001、OPADRY 01A430000、OPADRY 01A440004、OPADRY01A480009等是优选的。
本发明中使用的着色剂是其应用在医学领域中通常可接受的着色剂。其实例包括氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、二氧化钛、蓝色1号(亮蓝FCF)、蓝色2号(靛蓝胭脂红)、红色3号(赤藓红)、黄色4号(酒石黄)和黄色5号(日落黄FCF)。
氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑和二氧化钛是优选的，并且氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛是特别优选的。
本发明中使用的二氧化钛的晶体形式是其应用在工业上通常可接受的锐钛矿型或金红石型。金红石型是特别优选的。
在片剂中，本发明中使用的包衣剂和着色剂的总含量优选为3重量%或更高和10重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
着色剂的重量优选为0.05重量%或更高，更优选为0.1重量%或更高，并且优选为2.0重量%或更低，更优选为1.0重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
在根据本发明的片剂中，相对于其未包衣片剂的总重量，每个组分的优选含量如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至25重量%
赋形剂(优选D-甘露糖醇)：50至90重量%(平均粒径：小于150μm)
崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)：2至20重量%
润滑剂(优选硬脂酸镁)：0.5至5重量%。
每个组分的含量更优选如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至10重量%
赋形剂(D-甘露糖醇)：60至90重量%(平均粒径：100μm或更小)
崩解剂(羧甲基纤维素钙)：5至15重量%
润滑剂(硬脂酸镁)：1至3重量%。
在根据本发明的包衣片剂中，相对于其未包衣片剂的总重量，包衣剂的每种组分的优选含量如下：
对于包衣剂，优选将羟丙甲纤维素、滑石和着色剂以3至10重量%的量混合并使用。
着色剂的使用量优选为0.05至2.0重量%。例如，氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛的总用量为0.7重量%，包括0.005重量%的氧化铁红、0.01重量%的氧化铁黄和0.685重量%的二氧化钛。例如，氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛的总用量为0.7重量%，包括0.01重量%的氧化铁红、0.02重量%的氧化铁黄和0.67重量%的二氧化钛。优选地，使用包含这些着色剂的包衣剂将未包衣片剂制成包衣片剂。
(生产固体制剂的方法)
本发明的固体制剂通过使充当活性成分的化合物(I)的粉末顺序经历以下步骤以片剂、包衣片剂等的形式获得，例如：
(1) 添加稳定剂例如赋形剂和崩解剂，以及进一步添加配制所需的助剂(润滑剂等)的步骤；
(2) 使用压片机对所得粒状粉末进行压片的制片步骤；和
(3) 包衣所得片剂的表面的任选包衣步骤。
生产固体制剂的方法的实例包括：
(1) 直接压片法，包括将活性成分与添加剂混合以及使用压片机将该混合物直接压片成型；
(2) 半直接压片法，包括将添加剂制粒，将颗粒与活性成分混合，以及将该混合物压片成型；
(3) 干燥颗粒压片法，包括通过干法将活性成分和添加剂制粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及将该混合物压片成型；和
(4) 湿润颗粒压片法，包括通过湿法将活性成分和添加剂制粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及将该混合物压片成型。
例如流化床制粒、高速混合机制粒或熔融制粒的方法可以用作制粒方法。
在本发明中，优选包括通过将活性成分的混合粉末直接压片而不将活性成分的粉末制粒来制备片剂的方法。
例如，生产根据本发明的片剂的方法如下所述进行。
将充当活性成分的化合物(I)粉碎。调整所得粉末的粒径。然后，向粉末中添加赋形剂和/或崩解剂，随后进行混合。然后，通过粒径选择器筛分混合物。然后，向其中添加润滑剂，随后进一步混合。然后，使用压片机将该混合物压片获得未包衣片剂。
使用包衣装置将得到的未包衣片剂制成包衣片剂。
在下文中，将参照实施例对本发明进行更详细的描述。然而，应当理解，提供以下实施例仅用于描述本发明而不旨在限制本发明。
实施例
(实施例1) 着色剂的稳定性试验
(1) 实施例1的包衣片剂的制备
- 混合和筛分
以下述表1所示的混合比称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并使用V型混合器(60L)以31rpm的转数混合2分钟。
使用COMIL (QC-194S，Φ1.143，QUADRO)以600rpm筛分混合物以制备筛分的粉末。
随后，以表1所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后使用V型混合器(60L)以31rpm的转数混合6分钟。
– 压片
使用压片机(Virgo，Kikusui Seisakusho Ltd.)以约12kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(含有2.5%的化合物(I)，就其游离形式而言，长方形片剂，10.6×5.6mm)，每个具有200mg的片剂质量。
- 包衣
使用搅拌器(Z-2200，Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.)将OPADRY分散在纯净水中(12.5w/w%)，并通过100目筛筛分以制备包衣溶液。
使用包衣装置(DRC300，Powrex Corp.)以70℃的进气温度、1.0m3/min的进气体积、约7g/min的喷涂速率、20rpm的盘式旋转转数(number of pan revolutions)、约36℃的排气温度(终点)对未包衣片剂进行包衣以获得包衣片剂。
(2) 实施例2至7和对比实施例1和2的包衣片剂的制备
通过实施例1的制备方法，使用表1所示的各组分及其含量制备实施例2至7和对比实施例1和2的各自的包衣片剂。
[表1]
。
[表2]
。
(3)评价方法及结果
将实施例1至7和对比实施例1和2的片剂置于包括25℃、65% RH、25天(2000lux/hr)和开放条件的条件下。然后，通过HPLC(1290 Infinity，Agilent Technologies, Inc.)测量相关物质的量。
(HPLC分析条件)
[表3]
测量波长 215nm
柱 Sunshell C18(2.1mmID×100mm，2.6μm，由Chromanik Technologies Inc.制造)
保护柱 SecurityGuard ULTRA C18(2.1mmID，由Phenomenex Inc.制造)
净化柱 Ghost Trap DS(7.6mmID×30mm，由Shimadzu Corp.制造)
柱温度 45℃
流动相A 0.01mol/L磷酸氢二铵缓冲溶液
流动相B 甲醇/乙腈/0.01mol/L磷酸氢二铵缓冲溶液(pH 6.2)混合溶液(9:3:4)
分析时间 35min
注射体积 3μL
样品冷却器温度 约6℃的恒温
结果示于表4(自相关物质的初始总量的增加量，%)中。
与含有锐钛矿型二氧化钛的包衣片剂(对比实施例1)相比，在含有金红石型二氧化钛作为着色剂的包衣片剂(对比实施例2)中，由光增加的自相关物质的初始总量的增加量减少。
与不含这些着色剂的片剂(对比实施例1和2)相比，在包衣剂中含有氧化铁红和氧化铁黄作为着色剂的包衣片剂(实施例1至7)中，由光增加的自相关物质的初始总量的增加量显示为非常小(1/2至1/4)。此外，含有金红石型二氧化钛的包衣片剂(实施例7)中显示出不生成由光增加的相关物质(等于或低于定量限)。
(生产实施例)
在下文中，将显示本发明的生产实施例。应当理解，这些生产实施例不旨在限制本发明。
[表5]
。

Claims (20)

1.一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式1]
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 作为着色剂的二氧化钛和一种或两种或更多种其它着色剂的组合。
2.根据权利要求1的药物固体制剂，其中所述组分(i)为D-甘露糖醇。
3.根据权利要求2的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有小于150μm的平均粒径的D-甘露糖醇。
4.根据权利要求2的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有100μm或更小的平均粒径的D-甘露糖醇。
5.根据选自权利要求1至4中任一项的药物固体制剂，其中
所述着色剂(iii)为二氧化钛，和
选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、蓝色1号、蓝色2号、红色3号、黄色4号和黄色5号的一种或两种或更多种其它着色剂。
6.根据选自权利要求1至4中任一项的药物固体制剂，其中所述着色剂(iii)为二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄。
7.根据权利要求6的药物固体制剂，其中所述着色剂(iii)为二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄，其中其含量为0.05至0.8重量%的二氧化钛、0.003至0.01重量%的氧化铁红和0.006至0.02重量%的氧化铁黄。
8.根据选自权利要求5至7中任一项的药物固体制剂，其中所述二氧化钛为金红石型二氧化钛。
9.根据选自权利要求1至8中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为2至20重量%，相对于总重量。
10.根据选自权利要求1至8中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为5至15重量%，相对于总重量。
11.根据选自权利要求1至10中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
12.根据选自权利要求1至10中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁。
13.根据权利要求12的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
14.根据权利要求12的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为1至3重量%，相对于总重量。
15.根据选自权利要求1至14中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为用包衣剂包衣的片剂，其中当所述着色剂(iii)与包衣剂混合使用时，所述着色剂的使用量为0.05重量%或更高和2.0重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
16.根据选自权利要求1至14中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为用包衣剂包衣的片剂，其中当所述着色剂(iii)与包衣剂混合使用时，所述着色剂的使用量为0.1重量%或更高和1.0重量%或更低，相对于未包衣片剂的总重量。
17.根据选自权利要求1至16中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至25重量%，相对于总重量。
18.根据选自权利要求1至16中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
19.一种用于在使用为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式2]
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 作为着色剂的二氧化钛和一种或两种或更多种其它着色剂的组合生产药物固体制剂的情况下稳定所述药物固体制剂的方法，
该方法包括使用着色剂稳定所生产的药物固体制剂。
20.一种稳定生产的药物固体制剂的方法，该方法包括使用于根据权利要求15和16中任一项的包衣片剂的包衣剂包含着色剂(iii)并将所生产的药物固体制剂制备成包衣片剂。
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