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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein festes Oral-Arzneimittel mit
einer geringen Menge 4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamid-Pulver
(im Folgenden als KRP-197 abgekürzt)
mit selektiver anticholinerger Aktivität auf die Blase, welches ein
therapeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Pollakiuria und Harninkontinenz
ist und welches zu einer Oraltablette zur einfachen Einnahme verarbeitet
ist.
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Hintergrundtechnologien
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KRP-197
ist ein neuer Abkömmling
mit selektiver anticholinerger Aktivität (japanische ungeprüfte Patent-Veröffentlichung
der Nummer Hei 7-15943) und ist als ein therapeutischer Wirkstoff
zur Behandlung von Pollakiuria und Harninkontinenz vielversprechend
(Miyachi H. et al, Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 1151-1161). Es ist
kein festes Oral-Arzneimittel bekannt, welches in dem Gehalt einer
geringen Menge an aktivem Bestandteil einheitlich und hinsichtlich
der Stabilität
hervorragend ist und in der Lage ist, quantitativ in klinischen
Anwendungen von KRP-197 aufgenommen zu werden.
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Die
erfindungsgemäße Aufgabe
ist es, ein festes Oral-Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welches hinsichtlich
Gehalt an aktivem Bestandteil, welcher in einer geringen Menge enthalten
ist, einheitlich ist und quantitativ aufgenommen werden kann. Da
KRP-197 unter Einwirkung von Additiven gegenüber Licht unstabil wird, ist
es die Aufgabe, ein festes Oral-Arzneimittel mit ausgezeichneter
Lichtstabilität
zur Verfügung
zu stellen.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
Erfinder haben ein festes Oral-Arzneimittel hergestellt, welches
eine geringe Menge an aktivem Bestandteil gleichmäßig enthält und quantitativ
in klinischer Anwendung von KRP-197 aufgenommen werden kann, wodurch
die Erfindung vervollständigt
wird. Das erfindungsgemäße feste
Oral-Arzneimittel ist ein festes Oral-Arzneimittel (Tablette) mit einheitlichem
Gehalt, welches durch Formulierung einer geringen Menge KRP-197
mit arzneistoffbildenden Trägern
(Hilfsstoffe/Exzipient, Desintegrator, Bindemittel, Gleitmittel
und Beschichtungsmittel) und durch Granulierung, Verpressen in Tablettenform
und Beschichtung hergestellt wird.
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Erfindungsgemäß kann durch
Formulierung einer geringen Menge KRP-197 Pulver mit Arzneimittelträgern und
Herstellung in Tablettenform ein Arzneistoff zur Verfügung gestellt
werden, welcher leicht quantitativ aufgenommen werden kann. Überdies
wird durch die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als ein Bindemittel und
weiterhin durch Beschichtung mit einer Beschichtungslösung, welche
Titandioxid und Eisen(III)oxid enthält, ein Arzneimittel mit gleichmäßigem Gehalt
und guter Lichtstabilität
bereitgestellt werden.
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Das
Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels umfasst die
Schritte des Mischens des Exzipienten (zum Beispiel Saccharide,
wie beispielsweise Lactose und Glucose, Zuckeralkohole, wie beispielsweise
D-Sorbit und Mannit, Cellulosen, wie beispielsweise mikrokristalline
Cellulose, Stärken,
wie beispielsweise partiell vorgelierte Stärke und Weizenstärke etc.,
vorzugsweise partiell vorgelierte Stärke, Lactose und mikrokristalline
Cellulose) und des Desintegrators (zum Beispiel Cellulosen, wie
beispielsweise Calciumcarboxymethylcellulose, gering substituierte
Hydroxypropylcellulose, Natriumcrosscarmellose und Methylcellulose,
Crosspovidon etc., vorzugsweise gering substituierte Hydroxypropylcellulose)
und weiterhin der Zugabe des Bindemittels (zum Beispiel Cellulosen,
wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Ethylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Polyvinylalkohol,
partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, etc.,
vorzugsweise partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon)
gefolgt von Granulierung. Die Granulierung kann durch ein Nassgranulierungsverfahren,
Fließbettgranulierungsverfahren
oder Trockengranulierungsverfahren durchgeführt werden, jedoch kann zu
dieser Zeit das Fließbettgranulierungsverfahren
hervorragend verwendet werden.
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Anschließend wird
das Gleitmittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Talk, hydriertes Öl
etc., vorzugsweise Magnesiumstearat) hinzugegeben, die Mischung
wird in Tablettenform gepresst, und danach wird das Beschichtungsmittel
(zum Beispiel Cellulosen, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäurecopolymer, Titandioxid,
Eisen(III)oxid, Carnaubawachs etc., vorzugsweise Hydroxylpropylmethylcellulose,
Titandioxid, Eisen(III)oxid oder Carnaubawachs) aufbeschichtet,
wodurch das feste Oral-Arzneimittel oder Tablette, welche einfach
eingenommen werden können,
erhalten werden können.
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Überdies
kann die Herstellung des festen Oral-Arzneimittels mit verbesserter
Lichtstabilität
unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als ein Bindemittel und
weiter durch Beschichtung mit einer Beschichtungslösung, welche
Titandioxid und Eisen(III)oxid enthält, vervollständigt werden.
Für die
Granulierung zu dieser Zeit wird eine wässrige Lösung, welche KRP-197 und Polyvinylpyrrolidon
enthält,
aufgesprüht,
und Granulierung und Trocknen wird durchgeführt, gefolgt von Zugabe von
Gleitmittel, Pressen in Tablettenform und Beschichtung. Zu dieser
Zeit kann eine Tablette mit verbesserter Lichtstabilität ebenso
wie mit gleichmäßigem Gehalt
erhal ten werden, wenn mit einer Beschichtungslösung, welche Titandioxid und
Eisen(III)oxid enthält, beschichtet
wird.
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In
der auf diese Weise erhaltenen Tablette können 0,025 mg bis 2 mg KRP-197
gleichmäßig enthalten sein
als ein wirksamer Bestandteil pro Tablette, und durch orale Einnahme
kann das Arzneimittel quantitativ aufgenommen werden.
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Beste erfindungsgemäße praktische
Ausführungsform
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Im
Folgenden wird die Erfindung durch Beispiele verdeutlicht, jedoch
ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt.
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(Beispiel 1)
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Pro
Tablette werden 0,05 mg KRP-197 und 16 mg partiell vorgelierte Stärke gemischt,
dann werden 63,71 mg mikrokristalline Cellulose hinzugefügt und vermischt.
Es werden weiterhin 0,24 mg Magnesiumstearat hinzugefügt und gemischt,
gefolgt von Verpressen in Tablettenform, um eine flache Tablette
zu erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette werden 4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 aufbeschichtet, und dann werden
0,002 mg Carnaubawachs hinzugefügt
und vermischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 2)
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Pro
Tablette werden 0,25 mg KRP-197 und 23 mg partiell vorgelierte Stärke vermischt,
und dann werden 92,45 mg mikrokristalline Cellulose hinzugefügt und vermischt.
Weiterhin werden 0,3 mg Magnesiumstearat hinzugegeben und gemischt,
gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache Tablette zu
erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette werden 4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 aufbeschichtet und dann 0,002
mg Carnaubawachs hinzugefügt
und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 3)
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Pro
Tablette werden 2 mg KRP-197 und 24,6 mg partiell vorgelierte Stärke gemischt,
und dann werden 108 mg mikrokristalline Cellulose hinzugefügt und gemischt.
Weiterhin werden 0,4 mg Magnesiumstearat hinzugegeben und gemischt,
gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache Tablette zu
erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette werden 5 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 aufbeschichtet, und dann werden
0,002 mg Carnaubawachs hinzugefügt
und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 4)
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Pro
Tablette werden 2 mg KRP-197, 86,85 mg Lactose, 29 mg mikrokristalline
Cellulose und 13,5 mg gering substituierte Hydroxypropylcellulose
gemischt, dann wird eine wässrige
Lösung
von 2,7 Äquivalenz-mg partiell
hydrolysiertem Polyvinylalkohol hinzugegeben, und die Mischung wird
gemahlen, granuliert und getrocknet. Danach werden 5 mg Magnesiumstearat
hinzugegeben und gemischt, gefolgt von Pressen in Tablettenform,
um eine flache Tablette zu erhalten. Auf die so erhaltene flache
Tablette werden 5 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 aufbeschichtet, und dann werden
0,002 mg Carnaubawachs hinzugegeben und gemischt, um eine filmbeschichtete
Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 5)
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Pro
Tablette werden 0,025 mg KRP-197, 15,945 mg partiell vorgelierte
Stärke
gemischt, dann 63,79 mg mikrokristalline Cellulose hinzugefügt und gemischt.
Weiterhin werden 0,24 mg Magnesiumstearat hinzugegeben und gemischt,
gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache Tablette zu
erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette werden 4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 aufbeschichtet, und dann werden
0,002 mg Carnaubawachs hinzugegeben und gemischt, um eine filmbeschichtete
Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 6)
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Pro
Tablette werden 18,7 mg partiell vorgelierte Stärke und 74,975 mg mikrokristalline
Cellulose genommen. Dann wird unter Verwendung einer Fließbettgranulierungsvorrichtung
eine Ethanol-Wasser-Lösung von
0,025 mg KRP-197 und 1 Äquivalenz-mg
Polyvinylpyrrolidon aufgesprüht,
und die Mischung wird granuliert und getrocknet. Nach dem Sieben
und Rektifizieren des Granulates werden 0,3 mg Magnesiumstearat
hinzugegeben und gemischt, gefolgt von Pressen in Tablettenform,
um eine flache Tablette zu erhalten. Auf die so erhaltene flache
Tablette wird eine Suspension von 4,5 Äquivalenz-mg Hydroxypropylmethylcellulose
2910, 0,43 Äquivalenz-mg
Titandioxid und 0,07 Äquivalenz-mg
Eisen(III)oxid aufbeschichtet, und dann werden 0,002 mg Carnaubawachs
hinzugegeben und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu
erhalten.
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(Beispiel 7)
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Pro
Tablette werden 26,4 mg partiell vorgelierte Stärke und 105,75 mg mikrokristalline
Cellulose genommen. Dann wird unter Verwendung einer Fließbettgranulierungsvorrichtung
eine Ethanol-Wasser-Lösung von
0,05 mg KRP-197 und 1,4 Äquivalenz-mg
Polyvinylpyrrolidon aufgesprüht,
und die Mischung wird granuliert und getrocknet. Nach Sieben und
Rektifizieren des Granulates werden 0,4 mg Magnesiumstearat hinzugegeben
und gemischt, gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache
Tablette zu erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette wird
eine Suspension von 5,4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 0,52 Äquivalenz-mg Titandioxid und
0,08 Äquivalenz-mg
Eisen(III)oxid aufbeschichtet, und dann werden 0,002 mg Carnaubawachs
hinzugegeben und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu
erhalten.
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(Beispiel 8)
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Pro
Tablette werden 26,4 mg partiell vorgelierte Stärke und 105,7 mg mikrokristalline
Cellulose genommen. Dann wird unter Verwendung einer Fließbettgranulierungsvorrichtung
eine Ethanol-Wasser-Lösung
von 0,1 mg KRP-197 und 1,4 Äquivalenz-mg
Polyvinylpyrrolidon aufgesprüht,
und die Mischung wird granuliert und getrocknet. Nach Sieben und
Rektifizieren des Granulates werden 0,4 mg Magnesiumstearat hinzugefügt und gemischt,
gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache Tablette zu
erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette wird eine Suspension
von 5,4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 0,52 Äquivalenz-mg Titandioxid und
0,08 Äquivalenz-mg
Eisen(III)oxid aufbeschichtet, und dann werden 0,002 mg Carnaubawachs
hinzugefügt
und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu erhalten.
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(Beispiel 9)
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Pro
Tablette werden 30,4 mg partiell vorgelierte Stärke und 121,35 mg mikrokristalline
Cellulose genommen. Dann wird unter Verwendung einer Fließbettgranulierungsvorrichtung
eine Ethanol-Wasser-Lösung von
0,25 mg KRP-197 und 1,6 Äquivalenz-mg
Polyvinylpyrrolidon aufgesprüht,
und die Mischung wird granuliert und getrocknet. Nach Sieben und
Rektifizieren der Granulate werden 0,4 mg Magnesiumstearat hinzugegeben
und gemischt, gefolgt von Pressen in Tablettenform, um eine flache
Tablette zu erhalten. Auf die so erhaltene flache Tablette wird
eine Suspension von 5,4 Äquivalenz-mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 0,52 Äquivalenz-mg Titandioxid und
0,08 Äquivalenz-mg
Eisen(III)oxid aufbeschichtet, und dann werden 0,002 mg Carnaubawachs
hinzugegeben und gemischt, um eine filmbeschichtete Tablette zu
erhalten.
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(Experimentelles Beispiel
1)
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Unter
Verwendung der Tabletten, welche 0,025 mg KRP-197 enthalten und
in Beispiel 5 und Beispiel 6 erhalten wurden, welche einem starken
Einfluss durch Additive hinsichtlich Stabilität unterliegen, wurden die Zersetzungsprodukte
unter Lichteinstrahlung von 1,2 Millionen Lux·Stunde im nichtverpackten
Zustand durch ein Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie-Verfahren
bestimmt. Im Ergebnis zeigt die Tablette, welche in Beispiel 6 erhalten
wurde, gute Stabilität,
wodurch die Wirkung der Zugaben von Polyvinylpyrrolidon, Titandioxid
und Eisen(III)oxid festgestellt wurde. Die Bestimmungsergebnisse
der Zersetzungsprodukte sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Tabelle
1. Evaluierungsergebnisse der Stabilität der 0,025 mg KRP-197-Tablette
(Gehalt an Hauptzersetzungsprodukten, %)
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(Experimentelles Beispiel
2)
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Unter
Verwendung der Tabletten, welche in den entsprechenden Beispielen
von Beispiel 1 bis Beispiel 9 erhalten wurden, sind die Ergebnisse,
welche gemäß des Gleichförmigkeitsgehaltstestes
der 13. überarbeiteten
Ausgabe der japanischen Pharmacopoeia erhalten wurde, in Tabelle
2 gezeigt.
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Tabelle
2. Testergebnisse des gleichförmigen
Gehaltes einer KRP-197 Tablette
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- Beurteilungswert: Wert unterhalb von 15% entspricht dem
Standard
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Industrielle Anwendbarkeit
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Gemäß der Erfindung
wurde es durch Formulierung von KRP-197, welches eine blasenselektive
anticholinerge Aktivität
aufweist und einen therapeutischen Wirkstoff für Pollakiuria und Harninkontinenz
darstellt, mit wirkstoffbildenden Trägern und durch Überführung in
Tablettenform ermöglicht,
den aktiven Wirkstoff, welcher schwierig quantitativ aufgenommen
werden konnte, wenn der Bestandteil in Pulverform verbleibt, wegen der
extrem geringen Menge, in ein festes Oral-Arzneimittel einzubringen,
welches einheitlich in dem Gehalt des Bestandteils ist und leicht
gehandhabt werden kann, sodass dieses quantitativ aufgenommen werden
kann. Zusätzlich
wurde es durch Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel
und unter Verwendung von Titandioxid und Eisen(III)oxid als Beschichtungsbasis
ermöglicht,
einen Arzneistoff mit verbesserter Lichtstabilität bereitzustellen.
