DE3045488C2

DE3045488C2 -

Info

Publication number: DE3045488C2
Application number: DE19803045488
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 5300 Bonn De Luchtenberg; Helmut Dr. 5090 Leverkusen De Kramer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1991-11-28
Also published as: JPS645578B2; DE3045488A1; JPS57120526A; JPS57120527A; JPS6412248B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilisierten kallikreinhaltigen Tabletten aus Kallikrein-Zucker- oder Kallikrein-Zuckeralkohol- oder Kallikrein-Aminosäure-Mischungen.

Es ist bekannt, daß die Stabilität von Enzymen in pharmazeutischen Darreichungsformen von zahlreichen galenischen und technologischen Faktoren negativ beeinflußt werden kann. Dadurch wird die Langzeithaltbarkeit dieser Arzneiformen mitunter stark eingeschränkt.

So ist z. B. bekannt, daß Kallikrein temperatur- und feuchtigkeitsempfindlich ist. Es müssen deshalb bei der Formulierung pharmazeutischer kallikreinhaltiger Zubereitungen verfahrenstechnische Vorkehrungen getroffen werden, um einen Aktivitätsverlust schon während der Herstellung auf ein Minimum zu beschränken. Ebenso müssen bei der Auswahl der Hilfsstoffe besondere galenische Gesichtspunkte berücksichtigt werden mit dem Ziel, die enzymatische Aktivität des Kallikreins in den Tabletten während eines langen Zeitraumes aufrechtzuerhalten.

Es wurde nun gefunden, daß sich stabilisierte kallikreinhaltige Tabletten herstellen lassen, wenn man Mischungen aus Kallikrein, Zucker, Zuckeralkoholen oder Aminosäuren, die in Wasser oder in einem Wasser- Lösungsmittel-Gemisch, gegebenenfalls unter Puffer- Zusatz aufgelöst und anschließend gefrier- oder sprühgetrocknet werden, mit granulierten pharmazeutischen Hilfsstoffen, deren Wassergehalt höchstens 2,5 Gew.-% beträgt, vereinigt und anschließend tablettiert.

Als Hilfsstoffe werden Füllstoffe, Binde-, Schmier- und Formtrennmittel sowie Puffersubstanz und Stabilisatoren verwendet.

Der Zucker oder der Zuckeralkohol bzw. die Aminosäure liegt in den Kallikrein-Ausgangsmischungen in einer wesentlich höheren Konzentration als das Kallikrein vor. Bevorzugt enthalten die Mischungen 80 bis 99,8 Gew.-% Zucker, Zuckeralkohol oder Aminosäure und 0,2 bis 20 Gew.-% Kallikrein.

Zucker bzw. Zuckeralkohole wie Saccharose und Mannit und Aminosäuren wie Lysin eignen sich besonders gut zur Herstellung der Kallikrein-Ausgangsmischungen.

Das Mengenverhältnis von Zucker bzw. Zuckeralkohol oder Aminosäuren zu Kallikrein liegt bevorzugt zwischen 15 bis 25 KE pro mg Mischung. Als Zucker besonders bevorzugt wird jedoch Lactose, insbesondere in Konzentrationen von 85 bis 99 Gew.-% Lactose, bezogen auf das Kallikrein.

Das gefrier- oder sprühgetrocknete Produkt wird gesiebt und kann aufgrund des hohen Verdünnungsgrades leicht zu Tabletten weiterverarbeitet werden. Speziell durch den Einsatz von Lactose wird die enzymatische Aktivität des Kallikreins über einen langen Zeitraum stabilisiert. Der Gehaltsabfall in den Tabletten ist um den Faktor 10 besser im Vergleich zum reinen Kallikrein bei Lagerung unter vergleichbaren Bedingungen.

Insbesondere die Stabilität der Kallikrein-Milchzucker- Mischung wird in pharmazeutischen Tabletten durch das Mengenverhältnis und die Art der übrigen notwendigen pharmazeutischen Hilfsstoffe beeinflußt. Dabei kommt der Feuchtigkeit der fertigen Tabletten eine besondere Bedeutung zu.

Die Kallikrein-Mischung wird zweckmäßigerweise einer granulierten Placebomischung zugemischt, die nach einem konventionellen Granulierverfahren hergestellt werden kann. Als Füllmittel wird vorzugsweise Puderzucker eingesetzt und zur Erzielung optimaler galenischer Eigenschaften mit mikrokristalliner Cellulose und Stärke, insbesondere Maisstärke, gemisch. Zur Aufrechterhaltung eines geeigneten pH-Wertes wird zweckmäßigerweise ein Puffer zugesetzt, der in trockener Form oder in der Granulierflüssigkeit verarbeitet werden kann. Der Puffer ist vorzugsweise ein Natriumphosphatpuffer.

Es können jedoch auch andere Puffersubstanzen oder Puffergemische eingesetzt werden, die einen ähnlichen pH-Bereich von ca. 6,5-7,5 einstellen. Die Granulierung dieses Pulvergemisches erfolgt mit Wasser unter den üblichen Bedingungen in einem Planetenmischer oder in einem Wirbelschichtgranulator.

Die getrocknete Vormischung mit einem Feuchtigkeitsgehalt kleiner als 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 2,2 Gew.-% wird gesiebt und mit der Kallikrein-Milchzucker-Mischung, mikrokristallinen Cellulose und/oder Maisstärke und Magnesiumstearat gemischt. Die Verpressung dieser Tablettenmischung erfolgt auf einer Rundlaufpresse. Der Tablettierungsdruck beeinflußt die enzymatische Aktivität des Enzyms in der erfindungsgemäßen Formulierung nicht negativ. Die Tabletten werden unter üblichen Bedingungen mit Hydroxypropylmethylcellulose in organischer Lösung oder einem anderen geeigneten Lack in wäßriger Dispersion magensaftresistent lackiert.

Bevorzugt werden für die Vormischung folgende Hilfsmittel eingesetzt.

Füllstoffe bzw. Bindemittel:

Puderzucker
mikrokristalline Cellulose
Stärke, Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Hydroxypropylmethylcellulose

Formtrennmittel bzw. Schmiermittel:

Magnesiumstearat
lychierte Pflanzenöle
Stearinsäure
Talkum

Puffersubstanzen:

Natriumphosphat
Aluminium-Magnesium-hydroxid-Carbonat
Calciumcarbonat
Trishydroxymethylaminomethan

Stabilisatoren:

Milchzucker
Mannit
Lysin
Sacclarose
Pextran 11
Polyacrylsäure

Beispiel 1

Es wird Kallikrein-Wirkstoff eingesetzt mit einer enzymatischen Aktivität von 50-1400 KE/mg. Eine Menge entsprechend der gewünschten Verdünnung wird in Wasser gelöst (z. B. 17 Mio KE in 1 l Wasser). Diese Lösung wird mit einer erkalteten wäßrigen Lösung von ca. 0,8 kg Lactose in 3 l Wasser gemischt. Die vereinigten Lösungen werden durch ein Membranfilter steril filtriert, anschließend tiefgefroren und unter den üblichen Bedingungen in einem Gefriertrockner über einen Zeitraum von ca. 42 Stunden getrocknet, wobei die Temperatur des Produktes 14°C nicht übersteigt. Die Produkttemperatur wird mit einem Thermistor überwacht und entsprechend geregelt. Nach Beendigung der Trocknung wird das Produkt durch ein Sieb mit 0,8 mm lichter Maschenweite gesiebt.

Beispiel 2

54,0 kg Puderzucker werden mit 10,0 kg mikrokristalliner Cellulose und 8 kg Maisstärke gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird in einem Planetenmischer mit einer Lösung aus 4,0 kg Natriumphosphat in 6,0 kg Wasser unter den üblichen Bedingungen 15-30 Minuten bei Raumtemperatur granuliert. Die angefeuchtete Mischung wird geraspelt und in einem Wirbelschichttrockner mit einer Zulufttemperatur von 100°C bis zu einer Produkttemperatur von 75°C getrocknet. Die getrocknete Mischung wird gesiebt.

Eine abgewogene Menge der in Beispiel 1 beschriebenen Kallikrein-Milchzucker-Mischung wird entsprechend ihrem Gehalt und der notwendigen Dosierung mit 2,3 kg getrockneter Maisstärke und 0,7 kg Magnesiumstearat homogen gemischt unter den üblichen Bedingungen und diese Menge mit Milchzucker auf 4,0 kg ergänzt.

Die wirkstoffhaltige Nachmischung wird mit der granulierten Vormischung vereinigt.

Die Feuchtigkeit dieser Mischung beträgt maximal 2,2 Gew.-%. Die preßfertige Tablettenmischung wird auf einer Rundlaufpresse zu 80 mg schweren Tabletten verpreßt.

Die magensaftresistente Lackierung der Tabletten erfolgt im 150 kg Maßstab mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aus organischer Lösung. Während des kontinuierlichen Lackierprozesses wird ständig Warmluft von ca. 40°C durch das sich bewegende Tablettenbett geblasen.

Beispiel 3

50,0 g Puderzucker werden mit 10,0 kg mikrokristalliner Cellulose und 8,0 kg Maisstärke gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung aus 4,0 kg Natriumphosphat in 6,0 kg Wasser über einen Zeitraum von ca. 30 Minuten granuliert.

Die Mischung wird bis zu einer Produkttemperatur von 65-75°C getrocknet und anschließend gesiebt.

Eine abgewogene Menge der in Beispiel 1 beschriebenen Kallikrein-Milchzucker-Mischung wird entsprechend ihrem Gehalt und der notwendigen Dosierung mit 2,3 kg Maisstärke und 0,7 kg Magnesiumstearat homogen gemischt unter den üblichen Bedingungen und diese Mischung mit Milchzucker auf 8,0 kg ergänzt. Die Feuchtigkeit dieser Mischung beträgt maximal 2,2 Gew.-%. Die weiteren Verfahrensschritte sind analog Beispiel 2.

Der Verlust an enzymatischer Aktivität des Kallikreins während des Herstellungsprozesses ist in der erfindungsgemäßen Formulierung und unter den beschriebenen Bedingungen maximal 5%. Der Aktivitätsverlust beträgt nach einer Lagerzeit von 3 Jahren nur etwa 5-15%, bezogen auf den Anfangswert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung stabilisierter kallikreinhaltiger Tabletten, wobei man

a) eine Mischung aus Kallikrein, Zucker, Zuckeralkohol oder Aminosäure, die durch Auflösen, gegebenenfalls unter Puffer-Zusatz, in Wasser oder in einem Wasser-Lösungsmittel-Gemisch gefrier- oder sprühtrocknet,
b) mit einer granulierten Vormischung aus Füllstoffen, Binde-, Schmier- und Formtrennmitteln und Puffersubstanzen vereinigt und diese Mischung tablettiert,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Vormischung b) auf einen Wassergehalt von höchstens 2,5 Gew.-% einstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vormischung b) auf einen Wassergehalt von unter 2,2 Gew.-% einstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zucker für die Kallikrein-Mischung Lactose und als Füllstoffe bzw. Bindemittel für die Vormischung Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose, insbesondere Puderzucker bzw. Polyvinylpyrolidon oder Cellulosederivate einsetzt.