JPS60169428A - 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカリジノゲナーゼ製剤に係り、殊に安定なカリ
ジノゲナーゼ製剤に係る。

カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であって、尿、血
清、唾液、汗、涙、顎下線、膵臓、副性腺、腎臓等に存
在しており、医薬品として脳血管障害、冠動脈性心疾憇
、高血圧症、四肢抹消血行障害、メニエル氏症候群等の
治療に用いられている極めて重要な物質である。

カッジノゲナーゼは極めて不安定な物質であり、精製度
を高めるにつれて安定度が更に低下する物質である。従
ってその抽出精製及び製剤加工には活性度の低下を極力
抑えるための種々の提案がなされて来た。即ち、抽出精
製には無機吸着体を使用する吸着回収法や、これとゲル
濾過法等の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安
定化剤として従来から知られているアミノ酸類、グリオ
キサール、ゲルタールアルデヒド、エチレンジアミン等
が用いられて来た。しかしながら製剤加工にこれらの汎
用の安定化剤を用いても活性度の経時的低下を充分に抑
止することはできなかった。このために、本出願人は先
に安定化剤としてアルブミンを用いることを特願昭５５
−１８３８１６号（特開昭５７−１０８０２０号）にお
いて提案した。アルブミンを安定化剤として用いるこの
公知方法はカリジノゲナーゼの経時的安定性を高める上
には有利であるが、その製剤化には問題がある。

例えば経口投与用錠剤とする場合には打錠処理が要求さ
れるがカリジノゲナーゼは加圧する場合にも活性低下が
生じるので薬理効果を高い水準に維持することを充分に
期待し得なかったからである。

しかも安定痕の極めて低いカリジノゲナーゼ高純度精製
品の製剤化に対する安定化法については従来殆んど検討
すらされていなかったのが実情である。

この点に鑑み、本発明者等は鋭意研究した結果、アルブ
ミン類と；塩基性アミノ酸類、セルロース類、カゼイン
、カゼイン加水分解物、ゼラチン及びゼラチン加水分解
物から選ばれた少なくとも１種とを安定化剤として添加
配合することにより熱や圧力に対する安定性が向上し、
常温での長期保存や打錠成形が可能となり、従って高純
度カリジノゲナーゼすら製剤原料となし得ることを見出
し、この安定なカリジノゲナーゼ製剤に関して特許出願
をなした（昭和５９年２月２日出願の特願昭５９−　゛
　号−特開昭−号）。

しかしながら、更に研究を継続した処、アルブミン類を
添加配合しなくとも熱や圧力に対する安定性に優れたカ
リジノゲナーゼ製剤の得られることが意外にも見出され
、本発明を完成するに至った。

従って、本発明の特徴は、カリジノゲナーゼに安定化剤
として塩基性アミノ酸類、セルロース類、カゼイン、カ
ゼイン加水分解物、ゼラチン及びゼラチン加水分解物か
ら選ばれた少なくとも１種類以上を添加混合し、噴霧又
は凍結乾燥して冑だカリジノゲナーゼ組成物に、所望に
より賦形剤を添加し常法により経口用製剤化した、安定
なカリジノゲナーゼ製剤にある。

本発明によるカリジノゲナーゼ製剤用のカリジノゲナー
ゼ組成物における安定化剤の含有量は０゜００５〜４０
．０１！ｌ（＋が適当であり、その塩例えば塩酸塩を使
用することもできる。セルロース類としては、カルボキ
シメチルセルロースやメチルセルロースなどの塩例えば
ナトリウム塩を使用することができる。

製剤化に際して使用される賦形剤としては例えばマンニ
ット、乳糖、白糖等の糖類を用いることができ、特に錠
剤化に際しては公知の賦形剤例えば乳糖、澱粉、結晶セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース等を使用することができる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを非毒
性有機溶媒に溶解させた溶液又は適当な他のラッカー例
えばメチルメタクリル酸とメタクリル酸との共重合物等
の水性分散液を用い自体慣用の方法により本発明による
製剤を処理してこれに耐胃液性被覆を施し、これによっ
てＩＩＩ溶性製剤となすことができる。

次に、製造例及び安定性試験例により本発明を更に詳細
に説明する。これら諸例はすべて錠剤に関連するもので
あるが、これは本発咀による製剤が打錠処理される場合
にもカリジノゲナーゼ活性の低下率の低いことを示すた
めに選択例示されたのであり、本発明による製剤は錠剤
以外に、慣用の手法により顆粒、細粒、カプセル等の各
種の経口投与剤型となし得るものであることに留意され
度い。尚、カリジノゲナーゼの活性はベンゾイルアルギ
ニンエチルエステルを用いたエステラーゼ活性測定の方
法により行われた。

比較例１ カッジノゲナーゼ１２０万ＫＩＪ／４００ｖａ　（ｌ溶
液にマンニット４．０ｇを添加して溶解させ、次いで噴
霧乾燥して得た粉末の活性は理論値通り２１万ＫＵ／ａ
であった。この粉末を回転プレス機にて５０ＫＵ／錠と
なるように打錠成形した。打錠終了時点におけるこの錠
剤の活性はその成形前の活性の８３％であった。

比較例２ カリジノゲナーゼ１６０万ＫＵ／４００ＩＩＱ溶液（比
活性１５００ＫＵ／ｍｕ）に牛血清アルブミン１０．Ｏ
ｏを添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、５
０ＫＵ／錠となるように回転プレス機を用いて打１錠成
形した。得たる錠剤は４２゜５ＫＵ／錠の活性を示した
。

製造例 カリジノゲナーゼ１２０万ＫＵ／４００１Ｑ溶液にゼラ
チン２．０ｇ及びカゼイン加水分解物４゜０ｇを添加混
合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転プレス機
を用いて５０ＫＵ／錠となるように打錠成形した。得た
る錠剤はその成形前の活性に対して９８％の活性を示し
た。

えＬｌｌｌ 製造例並びに比較例１及び２に記載の方法により得たる
各錠剤（素錠）の経時安定性を調べるために、これら錠
剤を４０℃及び５０℃の恒温器内に保存して活性を測定
した処、その活性度変化は下表に示される通りであった
。

表１（４０℃保存） 表２〈５０℃保存）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　カリジノゲナーゼに安定化剤として塩基性アミ
   ノ酸類、セルロース類、カゼイン、カゼイン加水分解物
   、ゼラチン及びゼラチン加水分解物から選ばれた少なく
   とも１種類以上を添加混合し、噴霧又は凍結乾燥して得
   たカリジノゲナーゼ組成物に、所望により賦形剤を添加
   し常法により経口用製剤化した、安定なカリジノゲナー
   ゼ製剤。 ■　カリジノゲナーゼ組成物におけるカリジノゲナーゼ
   １単位当り安定化側量が０．００５〜４ｏ、ｏｓｏであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のカッ
   ジノゲナーゼ製剤。 ■　賦形剤が乳糖及び結晶セルロースの少なくとも１種
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   カリジノゲナーゼ製剤。 （４打錠成形された錠剤であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載のカリジノゲナーゼ製剤。 ■　打錠成形又は造粒され腸溶性コーティングが施され
   た錠剤、顆粒或はカプセル剤である、特許請求の範囲第
   １項に記載のカリジノゲナーゼ製剤。