CN116098864A - 一种利那洛肽干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利那洛肽干混悬剂及其制备方法。本发明干混悬剂包括活性成分利那洛肽、填充剂、助悬剂、崩解剂、pH调节剂、稳定剂、矫味剂、助流剂、着色剂。本发明利那洛肽干混悬剂采用粉末混合工艺，可避开湿法制粒过程，湿热条件对活性成分的影响；提高生产效率，制得的干混悬剂口感好，快速释放，提高患者用药的顺从性，尤其适用于存在吞咽不便或吞咽困难患者。本发明提供的利那洛肽干混悬剂稳定性好，制备工艺简便，易于工业化生产。

Description

一种利那洛肽干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂制备技术领域，具体的涉及一种利那洛肽干混悬剂及其制备方法。
背景技术
利那洛肽（Linaclotide）是一种具有氨基酸序列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys AsnPro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr的肽，其活化鸟苷酸环化酶-C（GC-C）受体。利那洛肽是一种白色至灰白色粉末，微溶于0.1N HCl，微溶于水，极微溶于丙酮和乙腈。可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括肠易激综合征（IBS）和慢性便秘（CC）。
化学结构式如下：
目前，利那洛肽有市售的利那洛肽胶囊，用于成人治疗伴有便秘的肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）。由于老年人患者大多存在吞咽不便或吞咽困难，胶囊剂型对于这些特定人群而言并不适合。因此，需要开发适合老年人患者服用的利那洛肽新剂型。
发明内容
本发明的目的是开发一种利那洛肽干混悬剂，给药方便简单、口感好，可以提高患者用药的顺从性，更加适用于存在吞咽不便或吞咽困难患者。
本发明的另一方面，提供了一种利那洛肽干混悬剂制备工艺，采用粉末混合工艺制备，可以避开湿法制粒过程，湿热条件对稳定性的影响，提高了生产效率。
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：利那洛肽0.1-9.0%、填充剂80.0-88.0%、助悬剂1.0-4.0%、崩解剂0-2.0%、矫味剂0.8-5.0%、助流剂0-1.0%、着色剂1.5-3.0%、pH调节剂2.0-8.0%、稳定剂0-1.0%。
所述填充剂为乳糖、甘露醇、麦芽糖醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖、淀粉水解寡糖中的一种或几种。
所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
所述崩解剂为低取代的羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
所述矫味剂为甜味剂和/或芳香剂；所述甜味剂为阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精、糖精钠、三氯蔗糖中一种或几种；所述芳香剂为甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、草莓香精、留兰香中一种或几种。
所述助流剂为二氧化硅、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
所述着色剂为二氧化钛。
所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、一水合柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、乳酸钠、琥珀酸钠中的一种或几种。
所述稳定剂为亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、精氨酸中的一种或几种。
所述利那洛肽干混悬剂的制备方法，按照如下步骤进行：
（1）将原料分别粉碎过80-160目筛；
（2）将活性成分、稀释剂、助悬剂、崩解剂、稳定剂、pH调节剂、着色剂采用等量递加的方式，混合均匀，得混和粉末；
（3）取步骤（2）制得的混和粉末与矫味剂、助流剂混合，包装，制成。
本发明的有益效果：本发明制备的干混悬剂比普通的片剂吸收性好，更容易被人体吸收，更加适用于老人以及不适合吞咽人群。服用方便，加水即可冲服，剂量规格一定。结合利那洛肽本身所具有的高效、安全的特点，发明人所研制的利那洛肽干混悬剂填补了市场空白，方便了患者用药，具有广阔的市场前景。采用粉末混合工艺可以避开湿法制粒过程带来的稳定性等问题，提高了生产效率，制得的干混悬剂口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矫味剂和芳香剂提高患者用药的顺从性。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
实施例1
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 含量
利那洛肽 0.13%
山梨醇 88.00%
二氧化钛 2.00%
黄原胶 1.00%
柠檬酸钠 8.00%
三氯蔗糖 0.87%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、黄原胶、柠檬酸钠，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
实施例2
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 含量
利那洛肽 0.08%
甘露醇 45.00%
山梨醇 45.42%
黄原胶 2.00%
二氧化钛 1.00%
柠檬酸钠 1.50%
一水合柠檬酸 0.70%
三氯蔗糖 2.00%
交联羧甲基纤维素钠 2.00%
草莓香精 0.30%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、甘露醇、黄原胶、柠檬酸钠、一水合柠檬酸和交联羧甲基纤维素钠，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖、草莓香精和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
实施例3
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 投料量g
利那洛肽 9.0%
山梨醇 80.0%
二氧化钛 3.0%
黄原胶 2.5%
柠檬酸钠 3.5%
三氯蔗糖 1.0%
亮氨酸 1.0%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、黄原胶、柠檬酸钠和亮氨酸，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
实施例4
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 投料量g
利那洛肽 9.0%
山梨醇 80.0%
二氧化钛 3.0%
黄原胶 2.5%
柠檬酸钠 3.5%
三氯蔗糖 1.0%
甲硫氨酸 1.0%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、黄原胶、柠檬酸钠和甲硫氨酸，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
实施例5
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 投料量g
利那洛肽 9.0%
山梨醇 80.0%
二氧化钛 3.0%
黄原胶 2.5%
柠檬酸钠 3.5%
三氯蔗糖 1.0%
亮氨酸 1.0%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、黄原胶、柠檬酸钠和亮氨酸，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
实施例6
一种利那洛肽干混悬剂，由如下重量百分比的物质组成：
组成 投料量g
利那洛肽 9.0%
山梨醇 80.0%
二氧化钛 3.0%
黄原胶 2.5%
柠檬酸钠 3.5%
三氯蔗糖 1.0%
甲硫氨酸 0.5%
亮氨酸 0.5%
合计 100.00%
制备方法：将原辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分利那洛肽和处方量的山梨醇、黄原胶、柠檬酸钠、亮氨酸和甲硫氨酸，采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，加入处方量的三氯蔗糖和二氧化钛，混合均匀，分包装，即得。
对比例1
参考申请公布号CN 109010254制备得到利那洛肽胶囊，配方组成如下：
表1提供了完整利那洛肽珠子药物包衣溶液的包衣溶液成分和它们的理论重量(mg/g)。表2提供了用于制备利那洛肽活性珠子的成分和理论重量(mg/g)。将利那洛肽制剂包裹在硬明胶胶囊2号(重量61mg)中。150μg利那洛肽胶囊含有56mg利那洛肽珠子(600μg利那洛肽/225mg珠子)，而300μg利那洛肽胶囊含113mg利那洛肽珠子(600μg利那洛肽/225mg珠子)。
表1
成分 功能 理论重量（mg/g）
利那洛肽 API 2.67
<![CDATA[CaCl<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O,USP,EP,BP,JP]]> 稳定剂 15.41
L-亮氨酸,USP 稳定剂 6.87
羟丙基甲基纤维素,USP(Methocel E5 Premium LV) 粘合剂 7.00
纯化水，USP -- --
-- 100.00% --
表2
成分 功能 理论重量（mg/g）
利那洛肽珠子药物包衣溶液 包衣溶液 31.95
微晶纤维素NF(Celphere CP-305) 珠子 968.05
最后总重：利那洛肽珠子，600ug/225mg 活性珠子 1000
取实施例1-6、对比例1，考察其磷酸盐缓冲液（pH4.5）（取磷酸二氢钠一水合物41.4g，加水溶解并稀释至6000ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时取样测定溶出度结果见表3：
表3
样品 溶出介质 溶出度
实施例1 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 98.7%
实施例2 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 97.9%
实施例3 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 99.3%
实施例4 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 98.8%
实施例5 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 98.1%
实施例6 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 98.3%
对比例1 磷酸盐缓冲液（pH4.5） 98.3%
结果表明，本发明实施例1-6制备的利那洛肽干混悬剂的溶出行为15min溶出均大于80%与利那洛肽胶囊的溶出释放行为一致。
取实施例1-6、对比例1，对比0天有关物质，结果见表4：
表4
样品 时间（天） 最大单杂% 总杂%
对比例1 0 0.28 1.65
实施例1 0 0.27 0.52
实施例2 0 0.15 0.52
实施例3 0 0.42 1.21
实施例4 0 0.25 0.74
实施例5 0 0.26 0.76
实施例6 0 0.24 0.78
结果表明，本发明制备的利那洛肽混悬剂的有关物质与利那洛肽胶囊行为对比一致。
取实施例1-6的样品以及对比例1，于温度40℃条件下放置20天，于20天取样检测有关物质，分析结果见表5：
表5
样品 时间（天） 最大单杂% 总杂%
对比例1 10天 0.47 2.24
实施例1 10天 0.49 2.04
实施例2 10天 0.43 2.19
实施例3 10天 0.50 2.32
实施例4 10天 0.46 2.25
实施例5 10天 0.48 2.57
实施例6 10天 0.29 1.02
结果表明，实施例1-5样品在高温40℃放置20天，其质量与对比例1样品质量变化趋势一致，可说明本发明实施例干混悬剂样品在高温40℃稳定性相对较好；相比实施例4和实施例5，实施例6的最大单杂和总杂百分比占比明显偏低，证明亮氨酸和甲硫氨酸组合使用，对于干混悬剂的稳定性效果协同增效。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种利那洛肽干混悬剂，其特征在于，由如下重量百分比的物质组成：利那洛肽0.1-9.0%、填充剂80.0-88.0%、助悬剂1.0-4.0%、崩解剂0-2.0%、矫味剂0.8-5.0%、助流剂0-1.0%、着色剂1.5-3.0%、pH调节剂2.0-8.0%、稳定剂0-1.0%。
2.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、甘露醇、麦芽糖醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖、淀粉水解寡糖中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述崩解剂为低取代的羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述矫味剂为甜味剂和/或芳香剂；所述甜味剂为阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精、糖精钠、三氯蔗糖中一种或几种；所述芳香剂为甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、草莓香精、留兰香中一种或几种。
6.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述着色剂为二氧化钛。
8.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、一水合柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、乳酸钠、琥珀酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述利那洛肽干混悬剂，其特征在于，所述稳定剂为亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、精氨酸中的一种或几种。
10.权利要求1所述利那洛肽干混悬剂的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：
（1）将原料分别粉碎过80-160目筛；
（2）将活性成分、稀释剂、助悬剂、崩解剂、稳定剂、pH调节剂、着色剂采用等量递加的方式，混合均匀，得混和粉末；
（3）取步骤（2）制得的混和粉末与矫味剂、助流剂混合，包装，制成。
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