DE69428897T2 - Enzymtablette und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Enzymtablette und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enzymhaltigen Tabletten und eine durch dieses Verfahren hergestellte Tablette.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In der Tablettiertechnik werden Tabletten oft aus einem sprühgetrockneten Pulver hergestellt, das einen Wirkstoff enthält, der nach dem Sprühtrocknen und vor dem Tablettieren mit einer oder mehreren zur Durchführung der Tablettierung benötigten Komponenten (beispielsweise Fließhilfen) vermischt wird. Fließhilfen werden zugegeben, um das Pulver zur Tablettierung frei fließend zu machen. Frei fließend bedeutet, daß das Pulver ohne Verklumpen oder Anhaften an den Seitenwänden in einen Einfülltrichter eingefüllt werden kann. Ein Beispiel für eine typische Fließhilfe ist Quarzsand.
  • Wird dieses traditionelle Verfahren angewandt, ist das sprühgetrocknete Pulver normalerweise sehr staubig und schwer zu handhaben, so daß bei seiner Handhabung Sicherheitsprobleme auftreten, wenn der Wirkstoff ein Allergiepotential besitzt. Oft muß dieses stark staubende Pulver auch bei mehr als einem Vorgang gehandhabt werden: zunächst wird das sprühgetrocknete Pulver, wie vorstehend beschrieben, mit den Fließhilfen gemischt, und anschließend kann eine Granulierung notwendig sein, um dem Pulver zur Tablettierung die richtige Festigkeit zu verleihen.
  • Um Abhilfe zu schaffen, wurden zur Entwicklung direkt komprimierbarer Pulver, die staubfrei und frei fließend sind, viele Anstrengungen unternommen, beispielsweise Sprühtrocknen einer Emulsion, die ein Vitamin, ein Kohlenhydrat und Gelatine enthält (siehe U.S. 4 892 889).
  • Tabletten, die Enzyme, wie Amylasen, Proteasen, Lipasen, Invertasen, Papain, Trypsin, Pepsin, Pankreatin, enthalten, sind bereits beschrieben worden (siehe beispielsweise U.S. 3 S15 642). Sie werden durch herkömmliche Verfahren der Überführung eines gefriergetrockneten oder sprühgetrockneten Pulvers in Tabletten hergestellt.
  • Die S.U. 124 087 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Enzymtabletten, wobei der Enzymlösung vor dem Trocknen ein Stabilisator zugesetzt wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß unter Anwendung des Prinzips der Naßgranulierung ein direkt komprimierbares Enzympulver durch Mischen einer flüssigen Enzympräparation mit einem geeigneten Träger hergestellt werden kann, wobei der Schritt des Gefriertrocknens und Sprühtrocknens vermieden wird. Das resultierende Enzympulver besitzt außergewöhnlich gute Komprimierqualitäten und kann direkt tablettiert werden. Demnach betrifft ein erster Aspekt der Erfindung ein direkt komprimierbares Pulver, das ein Kohlenhydrat und ein Enzym enthält. Ein zweiter Aspekt betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Pulvers und eine aus einem solchen Pulver hergestellte Tablette.
    • AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG Direkt komprimierbare Pulver
  • Erfindungsgemäß enthält das direkt komprimierbare Pulver einen Träger von Kohlenhydrat(en) und ein oder mehrere Enzyme.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet direkt komprimierbares Pulver ein Pulver, das direkt ohne Zusatz von Hilfsstoffen, außer gegebenenfalls einem Gleitmittel, tablettiert werden kann. Dies bedeutet, daß vor dem Tablettieren keine Fließhilfen und Bindemittel zugesetzt werden, jedoch kann, falls notwendig, ein Gleitmittel wie Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl oder Mg-Stearat, zugesetzt werden.
  • Um das Pulver direkt komprimierbar zu machen, sind die an den Träger gestellten Anforderungen recht umfangreich: er muß ein Material mit plastischen Eigenschaften sein (so daß die resultierende Tablette vor Gebrauch nicht auseinander fällt), andererseits muß der Träger bei Gebrauch der Tablette Flüssigkeit absorbieren und muß in der Lage sein, die Tablette zerfallen zu lassen. Da das Pulver direkt komprimierbar ist, sollte das Pulver zudem frei fließend sein, was bedeutet, daß vor dem Tablettieren keine Fließhilfen zugesetzt werden müssen. Schließlich sollte der Träger vorzugsweise nicht toxisch sein, da die resultierende Tablette von Menschen aufgenommen werden kann.
  • Um das Pulver direkt komprimierbar zu machen, darf der Wassergehalt des Pulvers höchstens 10% (/Gew./Gew.) betragen, vorzugsweise im Bereich von 3-5% (Gew./Gew.) liegen, und die Teilchen des Pulvers sollten im Bereich von 50-1500 um, vorzugsweise im Bereich von 125-1000 um, mehr bevorzugt im Bereich von 150-700 um liegen.
  • Einige Kohlenhydrate oder Gemische von Kohlenhydraten besitzen die oben erwähnten Eigenschaften brauchbarer Träger. Insbesondere wurde seit langem festgestellt, daß Stärke, Zucker und Zuckeralkohole oder alle Gemische hiervon sehr gute Träger ergeben können. Beispielsweise kann es Stärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Reisstärke, Weizenstärke und in der Tat jede Stärke pflanzlichen Ursprungs sein. Der Zucker kann jedes Mono-, Di- oder Oligosaccharid sein, z. B. Saccharose, Maltose, Lactose, Galactose, Fructose oder Glucose. Der Zuckeralkohol kann jeder Alkohol eines Mono-, Di- oder Trisaccharids sein, z. B. Sorbit, Mannit oder Xylit. Alle diese Kohlenhydrate sind aus regulären handelsüblichen Quellen erhältlich.
  • Es wurde festgestellt, daß ein überaus guter Träger aus einem Gemisch von Maisstärke und Sorbit besteht. Die Maisstärke ist vorzugsweise in einer Menge von 65-90% (Gew./Gew.) vorhanden, während das Sorbit vorzugsweise in einer Menge von 10-35% (Gew./Gew.) vorhanden ist. Mehr bevorzugt ist die Maisstärke in einer Menge von 75% (Gew./Gew.) und das Sorbit in einer Menge von 25% (Gew./Gew.) vorhanden.
    • Enzyme
  • Erfindungsgemäß kann das Enzym jedes Enzym sein, z. B. eines das bei der Herstellung von Lebensmitteln und Futter verwendet werden kann, ein medizinisches Enzym, ein Enzym das als Verdauungshilfen verwendet werden kann, ein Enzym das für technische Anwendungen oder für jede Anwendung geeignet ist, wobei eine exakte und sichere Dosis eines Enzyms benötigt oder erwünscht ist. Das Enzym kann aus Oxidoreductasen, wie Peroxidasen und Glucoseoxidasen, Hydrolasen, wie Carbohydrasen (z. B. Amylasen, Hemicellulasen, Cellulasen, Inulinasen, Lactasen und Galactosidasen), Proteasen (z. B. Serinproteasen und Asparaginsäure-Proteasen), Lipasen und Phytasen, Isomerasen, wie Glucoseisomerasen, oder aus jedem Gemisch hiervon gewählt werden. Das Enzym kann mikrobiellen, pflanzlichen oder tierischen Ursprungs sein. Das Enzym kann ein rekombinantes Enzym oder ein Enzym, das aus seiner natürlichen Quelle gewonnen worden ist, sein.
  • Das Enzym wird dem Träger als flüssige Enzympräparation zugesetzt. Die flüssige Enzympräparation kann ein Enzymkonzentrat sein. Ein Enzymkonzentrat wird durch Entfernung des Produktionsstammes aus der Fermentationsbrühe, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, hergestellt, wonach die Flüssigkeit beispielsweise durch Ultrafiltration oder durch Verdampfen auf die gewünschte Enzymstärke konzentriert wird. Das Enzymkonzentrat kann durch Konservierungsstoffe, wie Sorbat oder Benzoat, und/oder durch Stabilisatoren, wie Polyole (z. B. Propylenglycol), Borsäure, Salze, Zucker (z. B. Glucose und Saccharose) oder Zuckeralkohole (z. B. Sorbit) oder niedermolekulare Kohlenhydrate, stabilisiert werden. Der pH-Wert kann beispielsweise mit Puffersalzen, wie Salze organischer Säuren, z. B. Natriumcitrat und Natriumlactat, eingestellt und stabilisiert werden.
  • Es wurde gefunden, daß ein α-Galactosidase-Konzentrat, das aus Aspergillus, insbesondere aus A. niger oder A. aculeatus, (mit einer Enzymaktivität von 250-100000 GALU/g, vorzugsweise einer Aktivität von 1 000-25 000 GALU/g, mehr bevorzugt einer Aktivität von 2000-5000 GALU/g) erhältlich ist, ein sehr geeignetes Enzymkonzentrat ist.
  • 1 GALU ist die Einheit einer α-Galactosidasestärke. Sie ist definiert als die Menge von a-Galactosidase, die zur Bildung von 1 umole p-Nitrophenol + Galactose aus p-Nitrophenyl-α-D-galactopyranosid in 1 Minute unter Standardbedingungen von pH 5,5 bei 37ºC erforderlich ist. Das Verfahren wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Es wurde ebenfalls gefunden, daß Lactasekonzentrat (mit einer Enzymaktivität von 250-100000 LAU/g, vorzugsweise von 1000-25000 LAU/g, mehr bevorzugt einer Aktivität von 2000-8000 LAU/g) ein sehr geeignetes Enzymkonzentrat ist.
  • 1 LAU ist die Einheit der Lactasestärke. Sie ist definiert als die Menge von Lactase, die zur Freisetzung von 1 umol Glucose pro Minute aus einer Lösung von 4,75% Gew./Vol. Lactose in M-Puffer pH 6,5 bei 37ºC erforderlich ist. M-Puffer ist ein Spezialpuffer, der dazu ausgelegt ist, die gleiche Hauptmineralien-Konzentration zu ergeben, wie sie natürlicherweise in Kuhmilch vorkommt. M-Puffer enthält:
  • Na&sub3;-Citrat · 2H&sub2;O: 2,70 mmol/l
  • Citronensäure · 2H&sub2;O: 7,91 mmol/l
  • K&sub2;SO&sub4;: 1,03 mmol/l
  • K&sub2;HPO&sub4;: 2,99 mmol/l
  • KH&sub2;PO&sub4;: 10,80 mmol/l
  • KOH: 19,43 mmol/l
  • MgCl&sub2; · 6H&sub2;O: 4,08 mmol/l
  • CaCl&sub2; · 6H&sub2;O: 5,10 mmol/l
  • 4 N NaOH-Lösung: 10,00 mmol/l
  • NaHCO&sub3; : 3,33 mmol/l
    • Granulierung
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Pulver nach hinreichend bekannten Verfahren zur Herstellung nasser Granulierungen beispielsweise unter Verwendung eines Konvektivmischers, vorzugsweise eines Mischers mit hoher Scherkraft, noch mehr bevorzugt eines Mischers mit hoher Scherkraft und hoher Geschwindigkeit, und anschließender Flüssigbett-Trocknung, gegebenenfalls gefolgt von Sieben, hergestellt werden. Erfindungsgemäß ist die Verwendung eines Mischers von hoher Scherkraft und hoher Geschwindigkeit mit dem Warenzeichen "Fielder", "Lödige", "Diosna" oder "Rowenta" bevorzugt. Mischer mit hoher Scherkraft und hoher Geschwindigkeit von "Fielder", "Lödige" und "Diosna" sind hinreichend bekannt. "Rowenta" besteht aus einer kugelig geformten Granulierkammer, in der der Träger mittels eines schnell rotierenden Messers gemischt wird und in die die flüssige Enzympräparation in die Einheit von oben eingegossen wird. Das Mischen wird fortgesetzt, bis der Träger gleichmäßig benetzt ist und sich ein entsprechendes Granulat gebildet hat. Demgemäß ist es selbstverständlich, daß der Begriff "Pulver" auch Granulate einschließen soll. Erfindungsgemäß darf das direkt komprimierbare Pulver keine Gleitmittel enthalten, oder dem Kohlenhydrat kann vor der Granulierung ein Gleitmittel zugesetzt werden (bevorzugt), oder ein Gleitmittel kann während der Granulierung zugesetzt werden, oder ein Gleitmittel kann nach der Granulierung während eines separaten Mischens und vor dem Tablettieren zugesetzt werden. Das Gleitmittel kann in einer Menge von höchstens 20% (Gew./Gew), vorzugsweise in einer Menge von 0,25-10% (Gew./Gew.) zugesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß ist die Herstellung einer aus einer flüssigen Enzympräparation und einem Träger bestehende Naßgranulierung bevorzugt, allerdings kann die Naßgranulierung auch aus einem Träger im Gemisch mit einem sprühgetrockneten oder gefriergetrockneten Enzympulver, dem eine Flüssigkeit zugesetzt worden ist, bestehen. Der große Nachteil der Verwendung eines sprühgetrockneten oder gefriergetrockneten Enzympulvers ist das oben beschriebene Staubproblem.
  • Zur Herstellung eines nicht staubenden Pulvers beträgt die Größe der Teilchen vorzugsweise mindestens 50 um. Andererseits können sie auch zur direkten Komprimierbarkeit zu groß sein. Es wurde festgestellt, daß die Teilchen des Pulvers im Bereich von 50-1500 um, vorzugsweise im Bereich von 125-1000 um, mehr bevorzugt im Bereich von 150-700 um vorliegen können.
  • Es ist wichtig, daß das Pulver den richtigen Wassergehalt aufweist, um es direkt komprimierbar zu machen. Der Wassergehalt wird durch den Verlust beim Trocknen gemessen. Unter Anwendung jedes aus der Technik bekannten Verfahrens, wofür ein Beispiel die herkömmliche Wirbelbett-Trocknung ist, kann ein Wassergehalt von höchstens 10% (Gew./Gew.), vorzugsweise ein Wassergehalt von 3-5% (Gew./Gew.), erreicht werden. Die Temperatur des Wirbelbettes sollte auf ein Niveau eingestellt werden, die das Enzym (die Enzyme) nicht desaktiviert.
  • Nach der Wirbelbett-Trocknung kann das Pulver gesiebt werden, wonach es zum Tablettieren bereit ist.
    • Potentielle Anwendungsmöglichkeiten
  • Das bei dieser Erfindung beschriebene direkt komprimierbare Enzympulver kann in allen Fällen verwendet werden, wobei eine exakte und sichere Dosierung eines Enzyms benötigt oder erwünscht ist, beispielsweise in Milchprodukten, wobei ein Milchgerinnungsenzym als Tabletten zugesetzt werden kann, oder in der Digestivum-Industrie für verschiedene Verdauungsenzymtabletten oder bei technischen Anwendungen, beispielsweise beim Waschen, Geschirrspülen und bei Jeansstoff-Waschzwecken.
  • Insbesondere zur Verwendung als Verdauungshilfen können die Tabletten mit einem enterischen Überzug zum Schutze des Enzym (der Enzyme) vor dem Abbau durch Magenfluid ausgestattet sein. Beispiele für geeignete enterische Überzugsmittel sind Celluloseacetatphthalat (CAP, Cellacephate®), ein Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymeres (Luviset®), ein Methacrylsäure- (Meth)acrylsäureester-Copolymeres (Eudragit®) oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Für eine weitere Beschreibung von enterischen Überzügen und Überzugsverfahren wird auf die WO-87/07292 Bezug genommen.
    • Manuelles Verfahren zur Bestimmung der α-Galactosidaseaktivität Reagenzien: 1. PUFFER: Acetatpuffer 0,05 M, pH 5,5
  • A: 11,55 ml Eisessig p.a. werden in entmineralisiertem Wasser gelöst und auf 1000 ml aufgefüllt.
  • B: 16,4 g Natriumacetat p.a. werden in entmineralisiertem Wasser gelöst und auf 1000 ml aufgefüllt.
  • Puffer: 7,5 ml A und 42,5 ml B werden gemischt und mit entmineralisiertem Wasser auf 200 ml aufgefüllt.
  • Maximal empfehlenswerte Lagerzeit: 1 Monat bei 25ºC
    • 2. SUBSTRAT: 1,2 mM p-Nitrophenyl-α-D-galactopyranosid
  • 0,0383 g p-Nitrophenyl-α-D-galactopyranosid · 1 H&sub2;O (Pierce Chemical Co., USA, N-0877) werden in Acetatpuffer 0,05 M gelöst und auf 100 ml aufgefüllt.
  • Maximale empfehlenswerte Lagerzeit: 1 Woche bei 4ºC.
    • 3. STOPP-REAGENZ: Borax-NaOH-Puffer 0,0625 M, pH 9,7
  • 47,63 g Na&sub2;B&sub4;O&sub7; · 10 H&sub2;O werden in 500 ml leicht erhitztem entmineralisiertem Wasser gelöst, abgekühlt und in einen 2000-ml- Meßkolben übergeführt. Entmineralisiertes Wasser wird bis ungefähr 1500 ml zugesetzt. 20 ml 4 N NaOH werden zugesetzt. Der pH-Wert wird mit 4 N NaOH auf 9,7 eingestellt und mit entmineralisiertem Wasser bis zur 200-ml-Marke aufgefüllt.
  • Maximale empfehlenswerte Lagerzeit: 2 Monate bei 25ºc.
    • 4. FARBSTANDARD: 4-Nitrophenol, 240 uM
  • A: 0,0334 g 4-Nitrophenol (Merck 820896) werden in entmineralisiertem Wasser gelöst und auf 1000 ml aufgefüllt. 4-Nitrophenol sollte in einem gut belüfteten Raum gehandhabt werden.
  • Eine Standardkurve wird folgendermaßen erstellt:
  • I 240 uM: unverdünnt verwendet II 160 uM: 100 ml A + 50 ml entmineralisiertes Wasser. III 80 uM: 50 ml A + 100 ml entmineralisiertes Wasser. IV 40 uM: 25 ml A + 125 ml entmineralisiertes Wasser.
  • Maximale empfehlenswerte Lagerzeit: 1 Monat bei 25ºC.
    • Verfahren: Farbstandard
  • Die Farbstandardwerte werden durch Mischen von 2 ml Substrat und 1 ml Farbstandard hergestellt. 5 ml Stopp-Reagenz werden zugesetzt.
  • Bei der Herstellung der Farbstandard-Blindprobe wird anstelle des Farbstandards entmineralisiertes Wasser verwendet. Gemessen wird bei OD&sub4;&sub0;&sub5;.
  • Der Standard und die Standard-Blindprobe werden bei Raumtemperatur hergestellt.
    • Probe
  • Das Enzym wird in einer einer Aktivität von etwa 0,0015 GALU/ml entsprechenden Konzentration abgewogen und verdünnt.
  • * Die OD-Messungen sollten aufgrund des Risikos der OD-Änderung innerhalb von 30 min abgeschlossen sein.
    • Berechnung der Aktivität
  • Die Farbstandardkurve (ΔOD gegen Konzentration) wird hergestellt. Die Aktivität wird nach der folgenden Formel berechnet:
  • Akt = (As - AB). FS.10&supmin;³/T.m
  • wobei
  • AS - Wert der Standardkurve in uM 4-Nitrophenol (4-NP), entsprechend OG&sub4;&sub0;&sub5; für die Probe
  • AB = Wert der Standardkurve in uM 4-NP, entsprechend OD&sub4;&sub0;&sub5; für die Blindprobe
  • Es = Verdünnungsfaktor für die Probe
  • T = Reaktionszeit in Minuten (= 15).
  • M = abgewogene Probenmenge
  • 10&supmin;³ = Umwandlungsfaktor 1/ml
    • BEISPIEL 1 α-Galactosidase-Pulver (1) α-Galactosidase-Konzentrat
  • a-Galactosidase 1550 GALU/g
  • 20% (Gew./Gew.) Sorbit
  • 2% (Gew./Gew.) NaCl
  • 3% (Gew./Gew.) Natriumcitrat
  • 0,2% (Gew./Gew.) Kaliumsorbat
  • Der pH-Wert des α-Galactosidase-Konzentrates betrug 6,0. Der Anteil der Trockensubstanz betrug ungefähr 50 %.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 45 g α-Galactosidase-Konzentrat (siehe vorstehend)
  • 133 g Maisstärke (CERSTAR, GLOBE 03302®)
  • 43 g Sorbit (ROQUETTE FERRES, NEOSORB 60®)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer (MULTIMIXER KA-70) hergestellt. Dieses Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das getrocknete und gesiebte Granulat wurde ohne Zusatz anderer Bestandteile tablettiert. Die Tabletten besaßen eine Härte von 110-120 N (11-12 kp). Die Zerfallszeit der Tabletten wurde mit ungefähr 5 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 430 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 10,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 2 α-Galactosidase-Pulver (2) α-Galactosidase-Konzentrat (wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben) Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 45 g α-Galactosidase-Konzentrat (siehe Beispiel 1)
  • 125 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 60 g Sorbit (siehe Beispiel 1)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer hergestellt (siehe Beispiel 1).
  • Dieses Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Dem getrockneten und gesiebten Granulat wurde vor dem Tablettieren 1% Magnesiumstearat zugesetzt. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von 90-100 N (9-10 kp). Die Zerfallszeit der Tablette wurde mit ungefähr 6 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 430 mg. Die Tabletten waren normal konkav, 10,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 3 a-Galactosidase-Pulver (3) a-Galactosidase-Konzentrat
  • α-Galactosidase 3000 GALU/g
  • Der ph des α-Galactosidase-Konzentrates betrug 5,0. Der Anteil der Trockenmasse betrug ungefähr 48%.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 45 g Galactosidase (vorstehend beschrieben)
  • 133 g Maistärke (siehe Beispiel 1)
  • 43 g Sorbit (siehe Beispiel 1)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer hergestellt (siehe Beispiel 1).
  • Dieses Pulver wurde 20 min bei 60ºC in einem Wirbelbett getrocknet (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC). das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Dem getrockneten und gesiebten Granulat wurde vor dem Tablettieren 0,5% Magnesiumstearat zugesetzt. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von 35 N (3,5 kp). Die Zerfallszeit der Tabletten wurde mit < 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 251 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 8,0 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 4 &alpha;-Galactosidase-Pulver (4) &alpha;-Galactosidase-Konzentrat
  • &alpha;-Galactosidase 3930 GALU/g
  • Der pH des Konzentrates betrug 5,0. Der Trockenmassegehalt betrug ungefähr 48%.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 24,7 g &alpha;-Galactosidase (vorstehend beschrieben)
  • 126,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 50,0 g Saccharosepulver (DDS (De Danske Sukkerfabrikker, Denmark, Flor)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward Mendell, Lubritab) wurde in einem Rowenta-Mischer hergestellt (siehe Beispiel 1).
  • Das Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ungefähr 60 N (6 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 333 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 5 &alpha;-Galactosidase-Pulver (5) &alpha;-Galactosidase-Konzentrat
  • &alpha;-Galactosidase 3930 GALU/g,
  • Der pH des Konzentrates betrug 5,0. Trockenmassegehalt ungefähr 48%.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 24,7 g &alpha;-Galactosidase (vorstehend beschrieben)
  • 126,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 50,0 g Sorbit (siehe Beispiel 1)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward Mendell, Lubritab) wurde in einem Rowenta-Mischer (siehe Beispiel 1) hergestellt. Das Pulver wurde 20 min in einem Wirbelbett bei 60ºc (die Temperatur des Produktes war maximal 40ºC) getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh- Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ca. 60 N (6 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 333 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 6 &alpha;-Galactosidase-Pulver (6) &alpha;-Galactosidase-Konzentrat
  • &alpha;-Galactosidase 3930 GALU/g.
  • Der pH des Konzentrates betrug 5,0. Der Trockenmassegehalt betrug ungefähr 48%.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 24,7 g &alpha;-Galactosidase (vorstehend beschrieben)
  • 126,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 50,0 g Mannit (Roquette Freres, Standard)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward Mendell, Lubritab)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer hergestellt (siehe Beispiel 1).
  • Das Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten tablettiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ca. 20 N (2 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 333 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).
    • Beispiel 7 &alpha;-Galactosidase-Pulver (7) &alpha;-Galactosidase-Konzentrat
  • &alpha;-Galactosidase 3930 GALU/g
  • Der pH des Konzentrates betrug 5,0. Der Trockenmassegehalt beträgt ungefähr 48%.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 24,7 g &alpha;-Galactosidase (vorstehend beschrieben)
  • 108,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 25,0 g Mannit (siehe Beispiel 6)
  • 43,0 g Sorbit (siehe Beispiel 1)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward Mendell, Lubritab)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer (siehe Beispiel 1) hergestellt. Das Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh- Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ca. 50 N (5 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 333 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 8 Lactase-Pulver (1) Lactase-Konzentrat
  • Lactase 6400 LAU/g
  • 32% /Gew./Gew.) Sorbit
  • 0,2% (Gew./Gew.) Kaliumsorbat
  • Der ph des Konzentrates betrug 5,4. Der Anteil an Trockenmasse betrug ungefähr 50 %.
    • Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 50,0 g Lactase-Konzentrat (vorstehend beschrieben)
  • 126,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 50,0 g Saccharose Pulver (siehe Beispiel 4)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward, Mendell, Lubritab) wurde in einem Rowenta-Mischer (siehe Beispiel 1) hergestellt.
  • Das Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh-Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ca. 60-80 N (6- 8 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 333 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).
    • BEISPIEL 9 Lactase-Pulver (2) Lactase-Konzentrat
  • Lactase 4500 LAU/g. Die Trockenmasse betrug ungefähr 52%. Naßgranulierung
  • Ein Pulver, bestehend aus
  • 50,0 g Lactase Konzentrat (vorstehend beschrieben)
  • 126,0 g Maisstärke (siehe Beispiel 1)
  • 50,0 g Saccharose Pulver (siehe Beispiel 4)
  • 10,0 g hydriertem Pflanzenöl (Edward Mendell, Lubritab)
  • wurde in einem Rowenta-Mischer (siehe Beispiel 1) hergestellt. Das Pulver wurde 20 min bei 60ºC (die Temperatur des Produktes betrug maximal 40ºC) in einem Wirbelbett getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde über ein Sieb einer Mesh- Größe von 0,7 mm gesiebt.
  • Das gesiebte Granulat wurde in einer Exzenter-Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die resultierenden Tabletten besaßen eine Härte von ca. 60-80 N (6- 8 kp), und die Zerfallszeit wurde mit weniger als 10 min in Wasser bei 37ºC, Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.), gemessen. Das Tablettengewicht betrug 400 mg. Die verwendeten Stanzen waren normal konkav, 9,5 mm (Durchmesser).

Claims (22)

1. Verfahren zur Herstellung einer enzymhaltigen Tablette, umfassend das Mischen einer flüssigen Enzympräparation mit einem oder mehreren Kohlenhydrat(en) durch Naßgranulierung, Trocknen des resultierenden Pulvers bis auf einen Wassergehalt von höchstens 10% (Gew./Gew.) und gegebenenfalls Sieben unter Erhalt eines Pulvers mit einer Teilchengröße im Bereich von 50-1500 um und direktes Tablettieren des resultierenden Pulvers.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Naßgranulierung in einem Konvektivmischer erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Konvektivmischer ein Mischer mit hoher Scherkraft ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Kohlenhydrat eine Stärke ist, oder das Kohlenhydrat ein Zucker ist, oder das Kohlenhydrat ein Zuckeralkohol ist, oder das Kohlenhydrat ein Gemisch eines Zuckers und eines Zuckeralkohols ist, oder das Kohlenhydrat ein Gemisch einer Stärke und eines Zuckers und/oder eines Zuckeralkohols ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Stärke aus Gemüse stammt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Stärke Maistärke, Kartoffelstärke, Reisstärke oder Weizenstärke ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Stärke Maisstärke ist.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Zucker ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, und der Zuckeralkohol ein Alkohol eines Mono-, Di- oder Trisaccharids ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Zucker Saccharose, Maltose, Lactose, Galactose, Fructose oder Glucose ist, und der Zuckeralkohol Sorbit, Mannit oder Xylit ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Zuckeralkohol Sorbit ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, wobei das Kohlenhydrat ein Gemisch von 65-90% (Gew./Gew.) Maisstärke und 10-35% (Gew./Gew.) Sorbit ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Enzym ein mikrobielles Enzym oder ein Enzym tierischen oder pflanzlichen Ursprungs ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Enzym ein Gemisch von zwei oder mehreren Enzymen ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Enzym ein Enzym, das zur Herstellung von Lebensmitteln und Futter geeignet ist, ein medizinisches Enzym, ein Enzym, das für Verdauungshilfen geeignet ist, oder ein Enzym, das für technische Anwendungen geeignet ist, ist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Enzym eine Oxidoreductase; eine Hydrolase, eine Isomerase oder ein beliebiges Gemisch hiervon ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das Enzym eine &alpha;-Galactosidase ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Enzym eine aus Aspergillus stammende &alpha;-Galactosidase ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, wobei die flüssige &alpha;-Galactosidase- Präparation eine Aktivität von 250-100000 GALU/g aufweist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Kohlenhydrat ein Gemisch von Maisstärke und Sorbit ist und das Enzym eine flüssige &alpha;-Galactosidase-Präparation ist.
20. Verfahren nach Anspruch 1, wobei dem Kohlenhydrat(en) vor dem Mischen mit der flüssigen Enzympräparation ein Gleitmittel in einer Menge von höchstens 20% (Gew./Gew.) zugefügt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, wobei während des Mischens ein Gleitmittel in einer Menge von höchstens 20% (Gew./Gew.) zugesetzt wird.
22. Tablette, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
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