DE2106706B2 - Verfahren zur herstellung von pankreatin als trockenes pulver mit hoher proteolytischer, amylolytischer und lipolytischer aktivitaet - Google Patents

Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- (National Formulary XII, S. 287, und 1. Nachtrag zeichnet, daß man das Calciumsulfat in einer dazu, S. 13). Obwohl die National Formulary keinen Menge von 0,35 bis 0,77 Gewichtsprozent, bezogen 30 Minimalwert für die lipolytische Aktivität angibt auf das Pankreas, zusetzt. und handelsübliches Pankreatin unterschiedliche und

oft geringe Lipaseaktivitäten besitzt, ist es natürlich

ebenso wünschenswert, Pankreatin mit einer hohen

Iipolytischen Aktivität zu besitzen.

35 Aus den USA.-Patentschriften25O3313 und 3223594

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und der französischen Patentschrift 999 346 sind Ver-

von Pankreatin mit hoher amylolytischer, proteoly- fahren zur Herstellung von Pankreatin bekannt, bei

tischer und lipolytischer Aktivität, wobei man das denen Produkte mit einer hohen Enzymaktivität

Pankreas zunächst zerkleinert, danach zerkleinertes erhalten werden. Nach diesen bekannten Verfahren

Schweineduodenum zugibt, das Gemisch einige Zeit 40 hergestellte Präparate besitzen jedoch den Nachteil,

bei hierfür üblicher verhältnismäßig niedriger Tempe- daß es nicht möglich ist, schädliche Bakterien, be-

ratur stehenläßt und anschließend mit Aceton ent- sonders solche von der Salmonellenart, zuverlässig

fettet und in dem Fall, daß schädliche Bakterien im auszuschließen. Diese patogenen Bakterien könnten

Pankreatin vorliegen, schließlich erhitzt. zwar durch Erhitzen des Pankreatins auf ausreichend

Der exokrine Teil der Pankreasdrüse scheidet eine 45 hohe Temperaturen inaktiviert werden. Bei einem

leicht alkalische Flüssigkeit in den Ductus pancreaticus derartigen Erhitzen tritt jedoch eine wesentliche

und schließlich in den Zwölffingerdarm aus. Dieser Desaktivierung der Pankreasenzyme von z. B. 90%

Pankreasaft, der in den Zwölffingerdarm kommt, ein. In der USA.-Patentschrift 2 503 313 heißt es in

enthält Trypsinogen und Chymotrypsinogen, die, wenn Spalte 4, Zeilen 29 bis 51 ausdrücklich, daß die

sie aktiviert sind, zur Hydrolyse von Proteinen zu 50 Temperatur, der die Enzyme ausgesetzt werden, 6O⁰C

Peptiden führen, Amylase, die Amylose in Dextrine nicht überschreiten darf, da sonst die Enzymaktivität

und Zucker verwandelt, und Lipase, die Fette in die vollständig zerstört wird. Dabei solle eine Temperatur

sie aufbauenden Moleküle von Glycerin und Fett- von 45⁰C möglichst nicht überschritten werden,

säuren spaltet. Das Trypsinogen wird durch ein Entero- Entsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden

kinase genanntes Sekret des Zwölffingerdarms akti- 55 Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Pan-

viert. Das Chymotrypsinogen wird wiederum durch kreatin zu entwickeln, bei dem man ein Produkt mit

Trypsin aktiviert. Die diastatischen und Iipolytischen einer hohen proteolytischen, amylolytischen und

Enzyme aktivieren sich im wesentlichen selbst, wenn Iipolytischen Aktivität erhält, das frei ist von schäd-

sie in den Körper ausgeschieden werden. liehen Bakterien.

Pankreatin besteht im wesentlichen aus getrockne- 60 Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch tem, entfettetem Pankreas. Pankreatin ist ein creme- ein Verfahren zur Herstellung von Pankreatin als farbenes, amorphes Pulver, das einen schwachen, trockenes Pulver mit hoher proteolytischer, amylolycharakteristischen, aber nicht unangenehmen Geruch tischer und lipolytischer Aktivität, wobei man dass besitzt. Pankreatin wnc aus frischem oder frisch Pankreas zunächst zerkleinert, danach zerkleinerte gefrorenem Pankreas im allgemeinen vom Schwein 65 Schweineduodenum zugibt, das Gemisch einige Zeit hergestellt, obwohl auch Pankreas vom Rind verwendet bei dafür üblicher verhältnismäßig niedriger Temperawerden kann, das jedoch weniger wirksam ist. Nor- tür stehenläßt und anschließend mit Aceton entfettet malerweise werden die Pankreasdrüsen zerkleinert und in dem Fall, daß schädliche Bakterien im Pan-

kreatin vorliegen, schließlich erhitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu dem zerkleinerten Schweine- oder Rinder-Pankreas unter gründlichem Mischen eine wäßrige Lösung von Calciumsulfat und/oder Calciumacetat in einer Menge von 5,5 Gewichtsprozent Wasser und ungefähr 0,02 bis 1*4 Gewichtsprozent Salz, bezogen auf das Pankreas, zugibt, daß man zu diesem Gemisch ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht des zerkleinerten Pankreas, zerkleinertes Schweineduodenum zugibt, daß man das in dieser Weise erhaltene Gemisch bis zu 7 Tagen auf einer Temperatur von ungefähr 3,3 bis 4.4° C hält und daß man die Erhitzung in dem Temperaturbereich von 49 bis 82° C vornimmt.

Die Zugabe von Calciumionen zu pankreatischcn Enzymen zur Erhöhung ihrer Aktivität ist seit vielen Jahren bekannt: Für Lipase (Biochimica et Biophysica Acta, S. 481 bis 490, I960), für Trypsinogen (J. H. Northrop et al., Crystalline Enzymes, 133, 2. Ausgabe 1948) und für Amylase (16. Federation Proceedings, American Society of Biological Chemists, S. 254 und 255, March 1957). Dieses Phänomen wurde für die Wirkung der Calciumionen, die sich bei den beschriebenen Versuchen von Calciumchlorid ableiteten, beschrieben. Dazu wird von Tauber (Chemistry and Technology of Enzymes, S. 26, 1949) berichtet, daß Pankreaslipase durch Calciumchlorid stark aktiviert wird. Der gleiche Autor beschreibt auf S. 147 dieser Literaturstelle die autokatalytische Umwandlung von Trypsinogen zu Trypsin in Gegenwart von Calciumionen (Calciumchlorid). Die Autokatalyse von Trypsinogen in Gegenwart von 0,02 m CaCl₂ wird ferner von D ix ο η und Webb, Enzymes, S. 546 (1958) beschrieben. Folglich müßte der durchschnittliche Fachmann annehmen, daß Calciumchlorid Pankreatin aktivieren würde. Im Gegensatz zu diesen Vermutungen hat sich jedoch gezeigt, daß Calciumchlorid weder zu einer minimalen amylolytischen Aktivität noch zu einer meßbaren lipolytischen Aktivität des Pankreatins führt. Da sich das gewünschte Ergebnis mit einem löslichen Salz nicht erzielen ließ, wurde ein stark unlösliches CaI-ciumsalz, nämlich Calciumhydroxid untersucht. Ca(OPI)₂ besitzt eine Löslichkeit von 0,185 Teilen in 100 Teilen Wasser bei O⁰C verglichen mit einer Löslichkeit von 59,5 Teilen CaCl₂ (Hydrophilit) (nach Lange, Handbook of Chemistry, Revised Tenth Edition, 1967). Wie aus der Tabelle I hervorgeht, waren die durch Calciumhydroxid erzeugten Aktivitäten, obwohl sie vielleicht, insgesamt gesehen, etwas besser sind als die durch Calciumchlorid erzeugten, für praktische Zwecke nicht ausreichend. Es war daher nicht anzunehmen, daß ein Calciumsalz die Aktivität von Pankreatin erhöhen würde und es war deutlich, daß, selbst wenn ein solches Salz existieren würde, die Löslichkeit entgegen den üblichen Erwartungen keine Grundlage war, vorherzusagen, was für ein Salz geeignet sein könnte.

Tabelle I

Gewichtsprozent Salz/Pankreas	Salz	Amylolytische Aktivität	Proteolytische Aktivität	Lipolytische Aktivität
3,06') 2,04») 4.351) 0.7472)	CaCl2 Ca(OH)2 Ca(CH1COO)2H2O CaSO42H2O	keine 1 : 25 1 : 150 1 : 193	1 : 131 1 : 85 1 : 146 1 : 192	keine 1180 E/g 3150 E/g 3380 E/g

¹J Der Prozentsatz entspricht der Zugabe von 25 ecm einer 5-m-Salzlösung oder Suspension auf 454 g Pankreas. ²) Dieser Prozentsatz liegt nahe an der Löslichkeitsgrenze von Calciumsulfat 2 Fi₂O.

Die in Tabelle 1 angegebenen Versuche wurden mit Schweinepankreas, die mit Duodenum aktiviert, entfettet und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet worden war, durchgeführt. Die Versuche zur Bestimmung der amylolytischen und proteolytischen Aktivität waren Standardversuche zur Bestimmung der Verdauung von Stärke und Kasein, wie sie in National Formulary, aaO, angegeben sind.

Der Ausdruck Einheit an Lipaseaktivität wird so verwendet, daß eine Einheit eine äquivalente Menge an Fettsäure freisetzt, wie 1 ecm einer 0,05 11 alkoholischen NaOH Lösung aus 1 ecm Olivenöl unter den folgenden Bedingungen: Das zu untersuchende Pankreatin wird in kaltem, destilliertem Wasser gelöst und, wenn notwendig, in einem Waring-Mischer ungefähr 1 Minute homogenisiert. Die Probe wird so zubereitet, daß sie eine Menge an Pankreatin enthält, die einer Aklivitätseinheit pro Kubikzentimeter entspricht (es hat sich gezeigt, daß die Proben, wenn sie im Kühlschrank aufbewahrt werden, mindestens 2 Stunden stabil sind). Von dieser Probenlösung werden Anteile von 0,4, 0,6 bzw. 0,9 ecm in 100-ccm-Kolben einpipettiert und das Flüssigkeitsvolumen in jedem Kolben mit destilliertem Wasser auf 1 ecm aufgefüllt. Gleichzeitig wird eine Blindprobb mit 1 ecm destilliertem Wasser angesetzt. 5 ecm einer O,5°/oigen Lösung von Gallensalzen in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,8 werden dann in diesen Kolben zugegeben. Der Phosphatpuffer wird dadurch hergestellt, daß man 4,54 g Kaliumdihydrogenphosphat (KH₂PO₄) und 4,73 g wasserfreies Natri-

umhydrogenphosphat (Na₂HPO₄) getrennt jeweils in so viel Wasser löst, daß je 500 ml Lösung entstehen und 10 ecm der Kaliumdihydrogenphosphatlösung mit 90 ecm der Natriumhydrogenphosphatlösung vermischt. Der pH-Wert wird dann geprüft und auf 7,8 eingestellt. Die Gallensalzlösung wird hergestellt, indem man 0,5 g eines Extrakten von pulverisierter Ochsengalle N. F. in so viel Phosphatpulver von pH 7,8 löst, daß 100 ml Lösung entstehen.

In jeden Kolben wird dann 1 ecm Olivenöl (nach der Uniled States Pharmacopoeia) mit Hilfe einer 1-ccm-Spritze zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten mit ungefähr 200 Bewegungen pro Minute bei 37⁰C geschüttelt. Nach der Verdauungsperiode werden in jeden Kolben fünf Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben, um die enzymatisch* Wirkung abzubrechen und anschließend 20 ecm Benzol (analytisch rein, thiophenfrei). Die Kolben werden 1 Minute in wirbelförmige Bewegungen versetzt und dann stehen-

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gelassen, bis sich zwei Phasen trennen. 10 ecm der oberen Benzolschicht werden in einen 50-ml-Erlenmeyerkolben pipettiert und dann werden 1 ecm Methylalkohol und drei Tropfen Phenolphthaleinindikator in jeden Kolben zugegeben. Der Inhalt der Kolben wird mit 0,05 η NaOH in Methylalkohol titriert. Das verbrauchte Volumen der Titrierlösung wird für jeden unbekannten Gehalt und für die Blindprobe angegeben.

Die Lipaseaktivität jeder unbekannten Probe wird berechnet, indem man die doppelte Differenz zwischen dem beim Titrieren der unbekannten Substanz und beim Titrieren der Blindprobe verbrauchten Volumen durch das Gewicht in Gramm der Probe jedes Kolbens dividiert. Die drei erhaltenen Werte sollten innerhalb von 5% übereinstimmen, so daß sich eine lineare Abhängigkeit ergibt. Das Mittel dieser drei Werte gibt die Wirksamkeit an und wird in Einheiten pro Gramm ausgedrückt.

Es hat sich nun gezeigt, daß ausgezeichnete Ergebnisse bei der Aktivierung von Pankreatin mit Calciumsulfat, das in Wasser nahezu unlöslich ist und mit Calciumacetat, das nahezu ebenso löslich ist wie Calciumchlorid, erzielt werden. Die Löslichkeit von CaSO₄IH₂O beträgt 0,223 Teile in 100 Teilen Wasser bei 0⁰C und die Löslichkeit von Ca(C,H₃O₂)₂H,O beträgt 52Teile in 100Teilen Wasser (Lange, a. a. O.). Wie aus der folgenden Tabelle II hervorgeht, führt das Vorhandensein von entweder Calciumsulfat oder Calciumacetat unter den oben angegebenen-Versuchsbedingungen zu amylolytischen und proteolytischen Aktivitäten, die die 6-bis 8fache N. F.-Stärke (1: 25) besitzen, und zu ungewöhnlich guten lipolytischen Aktivitäten.

Tabelle Π

Pankreasart	Gewichtsprozent Salz/Pankreas	Salz	Amylolytische Aktivität	Proteolytische Aktivität	Lipolytische Aktivität
Schwein Schwein Schwein Rind Rind	0,72 0,02 1,4 0,72 0,72	CaSO42H2O CaSO42H2O Ca(CH3COO)2H2O CaSO42H2O Ca(CH3COO)2H2O	1 : 193 1 : 220 1 : 175 1 : 35 1 : 18	1 : 142 1 : 136 1 : 159 1 : 74 1 : 67	2230 E/g 1980 E/g 2200 E/g <1000 E/g < 1000 E/g

Vollständig überraschend und vollständig unerklärlich ist die Tatsache, daß Calciumsulfat oder Calciumacetat nicht nur die Aktivität des Pankreatins erhöhen, sondern daß ein Material, das eines dieser Salze enthält, auf Temperaturen erhitzt werden kann, die die pathogenen Bakterien inaktivieren, ohne daß ein wesentlicher Verlust an Aktivität eintritt. Die Tabelle Il zeigt die Aktivitäten von drei Proben von Schweinepankreatin, das aus einem einzigen Ansatz von Schweinepankreas hergestellt worden ist und von zwei Proben von Rinderpankreatin, das aus einem einzigen Ansatz von Rinderpankreas hergestellt worden ist, die Calciumsulfat oder Calciumacetat enthielten und die in einem Vakuumtrockenofen 16 Stunden auf 82° C erhitzt worden sind.

Aus dem 2. Beispiel der Tabelle 11 kann man weiter sehen, daß Calciumsulfat in einer Menge, die 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Pankreas, beträgt, zu Aktivitäten führt, die im ganzen etwas niedriger sind als diejenigen, die mit 0,72% Calciumsulfat erzielt werden. Obwohl der Wert von 0,02 % nicht als Minimum anzusehen ist, wird angenommen, daß Konzentrationen, die niedriger sind als dieser Wert, nicht einheitlich zu den gewünschten Ergebnissen führen. Es ist für den Fachmann verständlich, daß die Wirksamkeit von Pankreatin in einem weiten Ausmaß von der Qualität des Ausgangsmaterials abhängt. Entsprechend kann es möglich sein, Pankreas von einer sehr guten Qualität mit weniger als 0,02% Calciumsulfat, entsprechend zu aktivieren, und umgekehrt kann Pankreas von einer schlechteren Qualität deutlich größere Mengen des Salzes erforderlich machen. Es soll darauf hingewiesen werden, daß 0,02% 200 ppm oder 1/10 g pro 500 g entsprechen. Wenn man bedenkt, daß Pankreatin im allgemeinen in Mengen von einigen Zentnern hergestellt wird, können besondere Schwierigkeiten auftreten, bei dem Versuch Mengen von weniger ^als Vio g P^r0 500 g gleichmäßig zu verteilen. Dab?r ist die Feststellung, daß das Verfahren die Zugabe von mindestens 0,02 Gewichtsprozent Calciumsulfat und/oder Calciumacetat, bezogen auf das Pankreas, umfaßt, im Hinblick auf die vorhergehenden Bemerkungen zu verstehen.

Typischerweise wird Pankreatin aus frischem oder frischgefrorenem Schweinepankreas hergestellt. Die Pankreasdrüsen werden auf eine Teilchengröße von ungefähr 3,175 bis ungefähr 6,35 mm im Querschnitt

zerkleinert, wobei größere oder kleinere Teilchen zugegen sein können. Zerkleinertes Schweineduodenum in einer Menge von ungefähr 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Pankreas, wird zugesetzt, um die proteolytischen Enzyme zu aktivieren. Entsprechend

dem erundungsgemäßen Verfahren wird eine wäßrige Lösung von Calciumsulfat und/oder Calciumacetat in einer Menge von 5,5 Gewichtsprozent Wasser und ungefähr 0,02 Gewichtsprozent bis 1,4 Gewichtsprozent Salz, bezogen auf das Pankreas, zugesetzt. Es

hat sich gc.eigt, daß ein bevorzugter Konzentrationsbereich von Calciumsulfat 0,35 bis 0,77 Gewichtsprozent, bezogen auf das Pankreas, ist. Calciumacetat kann vorteilhafterweise in etwas höheren Konzentrationen zugesetzt werden.

Vollständig unerwarteterweise hat sich gezeigt, daß das entfettete Pankreas, das Calciumsulfat oder Calciumacetat enthält, einer Temperatur ausgesetzt werden kann, die ausreicht, um die pathogenen Bakterien, besonders die von der Salmonellen-Art, zu inaktivieren, ohne daß ein deutlicher Verlust der Aktivität auftritt. Entsprechend kann die erhaltene Masse schließlich bei einer Temperatur getrocknet werden, die ausreicht, um die pathogenen Bakterien zu inaktivieren, wobei diese Temperatur im allgemeinen mehr als 73°C und vorzugsweise ungefähr 82°C beträgt. Wahlweise kann das Material nach dem Erhitzen lyophilisiert werden. Anschließend wird das getrocknete Gewebe auf eine spezifische Teilchengröße

fein zerteilt oder vermählen und zum Verkauf verpackt oder es wird für weitere Verfahrensschritte, wie zur Extraktion von spezifischen Enzymen gesammelt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu 318 kg zerhacktem Schweinepankrcas wurden 2,275 kg (0,716 Gewichtsprozent) CaSO₄2H₂O, das in 17,51 entsalztem Wasser aufgeschlämmt war, zugegeben. Nachdem der Calciumsulfat-Schlamm gründlich mit dem Pankreas vermischt worden war, wurden 31,8 kg zerkleinertes Schweineduodenum zugegeben und gründlich vermischt. Schließlich wurden 66,3 1 Aceton (chemisch rein) gründlich mit dem Gemisch vermischt. Das entstehende Gemisch wurde dann 7 Tage bei einer Temperatur von ungefähr 4°C stehengelassen, um eine vollständige Aktivierung zu erreichen. Anschließend wurde das Pankreatin durch ausreichend häufiges Waschen der nassen, fetten Masse mit Aceton von Raumtemperatur entfettet, um das Gewebe von Wasser und Fett zu befreien. Das acetonnasse Gewebe wurde dann im Vakuum bis auf eine Temperatur von 82°C erhitzt. Das Vakuum wurde dann aufgehoben und die Temperatur des Materials unter Atmosphärendruck 3 Stunden auf 82°C gehalten. Das Material wurde während dieses Schrittes Atmosphärendruck ausgesetzt, da die Feuchtigkeit der Luft die Zerstörung der Salmonellen-Bakterien beschleunigt. Anschließend wurde der Vakuumtrockenofen auf 49°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde unter Vakuum gehalten. Anschließend wurde das getrocknete Pankreas aus dem Ofen entfernt und zum Zerkleinern der Teilchen oder zum Mahlen gesammelt. Die oben angegebenen Standarduntersuchungen zur Bestimmung der Aktivität zeigten, daß dieses getrocknete Material eine amynolylische Aktivität von 1: 175, eine proteolytische Aktivität von 1:159 und eine lipolytische Aktivität von 2210 E/g besaß. Untersuchungen auf Salmonellen-Bakterien, wie sie von der U. S. Food and Drug Administration angegeben sind, waren vollständig negativ.

Beispiel 2

Zwei Proben von je 318 kg wurden von der gleichen Menge von Schweinepankreas entnommen. Zu der einen Probe wurden 2,275 kg (0,716 Gewichtsprozen!) CaSO₄2H₂O, die in 17,51 entsalztem Wasser aufgeschlämmt waren, zugegeben. Zu der 2. Probe wurde kein Salz zugegeben. Beide Proben wurden dann, wie im Beispiel 1 angegeben, weiter verarbeitet, mit der Ausnahme, daß die Temperatur beider Proben unter Atmosphärendruck 6 Stunden auf 82°C gehalten wurde. Die Ergebnisse der drei Standarduntersuchungen, die in Tabelle III angegeben sind, zeigen, daß die Probe ohne Calciumsulfat eine proteolytische und lipolytische Aktivität besaß, die ungefähr 20% niedriger lag und eine amylolylische Aktivität von ungefähr 5% weniger.

	Tabelle III	Pankreatin ohne Calciumsulfat
Aktivität		1 : 158 2320 1 : 200
Proteolytisch Lipolytisch Amylolytisch ...
Pankreatin mit Calciumsulfat
1 : 190 2910 1 : 208

Claims (1)

1 2 und zusammen mit Schweineduodenum, das zuge- Patentansprüche: geben wird, um die proteolytischen Enzyme in dem Pankreas zu aktivieren, weiter zerkleinert. Die pro-

1. Verfahren zur Herstellung von Pankreatin als teolytische Aktivität wird bei der Pankreatinherstellung trockenes Pulver mit hoher proteolytischer, amy- 5 manchmal auch dadurch erzeugt, daß man aktives lolytischer und lipolytischer Aktivität, wobei man Trypsin zusetzt. Das Gemisch wird üblicherweise das Pankreas zunächst zerkleinert, danach zer- einige Tage bei verhältnismäßig niedriger Temperatur kleinertes Schweineduodenum zugibt, das Gemisch stehengelassen, damit die Aktivierung eintritt. Aneinige Zeit bei hierfür üblicher verhältnismäßig schließend wird das Pankreas in der Regel mit Aceton niedriger Temperatur stehenläßt und anschließend io entfettet und anschließend, im allgemeinen im Vakuum mit Aceton entfettet und in dem Fall, daß schäd- bei Raumtemperatur, getrocknet.

liehe Bakterien im Pankreatin vorliegen, schließ- Wegen seines direkten Einflusses auf die Verdauung

Hch erhitzt, dadurch gekennzeichnet, findet Pankreatin in vielen Teilen der Welt Verwen-

daß man zu dem zerkleinerten Schweine- oder dung als Verdauungshilfe. Außerdem wird Pankreatin

Rinder-Pankreas unter gründlichem Mischen eine 15 als therapeutisches Mittel für Menschen verwendet,

wäßrige Lösung von Calciumsulfat und/oder die an einem Mangel an Pankreasenzymen im Darm

Calciumacetat in einer Menge von 5,5 Gewichts- leiden, der durch chronische, im Rückfall auftretende

prozent Wasser und ungefähr 0,02 bis 1,4 Gewichts- Pankreatitis oder Mukoviscidosis hervorgerufen wor-

prozent Salz, bezogen auf das Pankreas, zugibt, den sein kann. Da die Wirksamkeit von Pankreatin

daß man zu diesem Gemisch ungefähr 10°/₀, 20 bei der Behandlung derartiger Pankreasmangel-Erkran-

bezogen auf das Gewicht des zerkleinerten Pan- kungen von dessen Aktivität abhängt, wurden mini-

kreas, zerkleinertes Schweineduodenum zugibt, male Standardwerte für die Aktivität festgelegt. Die

daß man das in dieser Weise erhaltene Gemisch National Formulary gibt an, daß Pankreatin nicht

bis zu 7 Tagen auf einer Temperatur von ungefähr weniger als das 25fache seines Gewichtes eines N. F.

3,3 bis 4,4°C hält und daß man die Erhitzung in 25 (National Formulary)-Kartoff elstärkevergleichsstan-

dem Temperaturbereich von 49 bis 82°C vor- dards in lösliche Kohlenhydrate und nicht weniger

nimmt. als das 25fache seines Gewichtes an Kasein umwandelt