JPH08511430A

JPH08511430A - 圧縮性酵素粉末

Info

Publication number: JPH08511430A
Application number: JP7502341A
Authority: JP
Inventors: ヘルメルクナップ，インゲ; クヌーセン，ブレイアン
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 1996-12-03
Anticipated expiration: 2019-08-25
Also published as: DE69428897D1; JP3559042B2; BR9406845A; DE69428897T2; PT703779E; CN1125395A; US5885618A; CN1103587C; CA2165284A1; DK71993D0; WO1995000121A1; KR960703005A; KR100370257B1; EP0703779A1; ATE207739T1; AU681159B2; NZ267601A; AU6995094A; ES2167368T3; DK0703779T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、湿式顆粒化の原理を用い、液体酵素調製品を適当な担体と混合することによって製造される直接に圧縮可能な酵素粉末に関し、これにより凍結乾燥および噴霧乾燥の工程が避けられる。生成した酵素粉末は法外に良好な圧縮特性を有しそして直接錠剤化できる。

Description

【発明の詳細な説明】圧縮性酵素粉末発明の分野本発明は、酵素−含有錠剤を製造するために有用な直接圧縮できる酵素粉末に関する。本発明は又、そのような粉末の製造方法およびそのような粉末から製造される錠剤に関する。発明の背景錠剤技術の分野において、錠剤はしばしば活性成分を含有する噴霧乾燥粉末から製造され、そしてその活性成分は噴霧乾燥後かつ錠剤化前に、錠剤化を起こさせるために必要な１種又はそれ以上の成分（例えば流動−助剤）と混合される。流動−助剤は、粉末を錠剤化自由−流れにせしめるため添加される。自由−流れは、粉末がケーキング又は側壁に対する粘着性なしでホッパーを通して注がれ得ることを意味する。典型的流動−助剤の例はヒュームド二酸化ケイ素である。この伝統的方法を用いることにより、噴霧乾燥粉末は通常非常にほこりっぽくそして取扱いが困難であり、従って活性成分が潜在力のあるアレルギー性を有する場合それらを取扱うことによる安全性の問題が存在する。しばしばこの非常にほこりっぽい粉末は又１つ以上の操作において取り扱われねばならない：第一に、噴霧乾燥粉末は前記の如く流動−助剤と混合され、次いで粉末に錠剤化のための適切な力を与えるために顆粒化が必要とされる。これらの困難性を克服するため、多くの努力が直接圧縮可能な粉末の開発に注入されたがその粉末はビタミン、炭水化物およびゼラチンを含有するエマルションを、例えば噴霧乾燥により無粉塵性および自由−流れである（米国特許第4,892,899号参照のこと）。酵素例えばアミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、インベルターゼ、パパイン、トリプシン、ペプシン、パンクレアチン等を含有する錠剤ははるか以前に記載されている（例えば米国特許第3,515,642号参照）。それらは、凍結乾燥又は噴霧乾燥粉末を錠剤に変換する常法により製造される。発明の要約本発明によれば、驚くべきことに次の内容が見出された；すなわち直接圧縮可能な酵素粉末は、湿式顆粒化の原理を用い液体酵素調製品と適当な担体とを混合することにより製造でき、これにより凍結乾燥および噴霧乾燥が避けられる。生成した酵素粉末は、法外に良好な圧縮特性を有しそして直接錠剤化できる。従って、第一の工程において本発明は直接圧縮できる粉末に関し、この粉末は炭水化物および酵素を含んでなる。第二の面において、本発明はそのような粉末の製造方法並びにそのような粉末から製造される錠剤に関する。発明の詳細な開示直接圧縮可能な粉末本発明によれば、直接圧縮可能な粉末は、多分滑沢剤を除いて賦形剤を添加することなく直接錠剤化できる。このことは、錠剤化前に流動−助剤および結合剤は添加されないが、滑沢剤例えばステアリン酸、水素化植物油またはステアリン酸マグネシウムが必要により添加され得ることを意味する。粉末を直接圧縮可能にするため、担体に関しての要求は極めて大である：それは可塑性を有する物質でなければならない（その結果、生成された錠剤は使用前に一部に崩壊しない）、一方、錠剤を用いるとき、担体は液体を吸収することができそして錠剤を崩壊せしめることができなければならない。更に粉末は直接圧縮可能であるので、粉末は自由−流れであるべきであり、このことは流動−助剤が錠剤化前に添加される必要性がないことを意味する。最後に、生成された錠剤はヒトにより摂取できるので、担体好ましくは非毒性であるべきである。粉末を直接圧縮可能とするために、粉末の含水率は、多くても10％（ｗ／ｗ）、好ましくは３〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内であってよく、そして粉末の粒子は50 〜1500μｍの範囲内、好ましくは125〜1000μｍの範囲内、より好ましくは150〜 700μｍの範囲内であってよい。或る種の炭水化物又は炭水化物の混合物は作業可能な担体の前記特性を有する。特に以下の内容が見出された；すなわちデンプン、糖および糖アルコール又はそれらの任意の混合物は、非常に良好な担体を与える。例えば、デンプンは、とうもろこしデンプン、じゃがいもデンプン、米デンプン、小麦デンプンであってよく、実際植物起源のあらゆるデンプンであってよい。糖は単糖、二糖又はオリゴ糖、例えばスクロース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース又はグルコースであってよい。糖アルコールは、単糖、二糖又は三糖のあらゆるアルコールであってよく、例えばソルビトール、マニトール又はキシリトールである。全てのこれらの炭水化物は、通常の商業的起源から入手可能である。以下の内容が見出された；すなわち優れた担体は、とうもろこしデンプンおよびソルビトールの混合物から成る。とうもろこしデンプンは、好ましくは65−90 ％（ｗ／ｗ）の量内に存在し、一方ソルビトールは好ましくは10−35％（ｗ／ｗ）内に存在し、より好ましくはとうもろこしデンプンは75％（ｗ／ｗ）の量で存在しそしてソルビトールは25％（ｗ／ｗ）の量で存在する。酵素本発明によれば、酵素はあらゆる酵素であってよく、例えば食品および飼料の製造において使用できる酵素、医療用酵素、消化助剤のために用いられる酵素、技術的応用のために有用な酵素又は正確かつ安全な用量の酵素が必要とされるか又は望ましいあらゆる適用に有用な酵素であってよい。酵素は、オキシドレダクターゼ、例えばペルオキシダーゼおよびグルコースオキシダーゼ、ヒドロラーゼ例えばカルボヒドラーゼ（例えばアミラーゼ、ヘミセルラーゼ、セルラーゼ、イヌリナーゼ、ラクターゼおよびガラクトシダーゼ）、プロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼおよびアスパラギン酸プロテアーゼ）、リパーゼおよびフィターゼ、イソアミラーゼ例えばグルコースイソメラーゼ又はこれらの任意の混合物から選ぶことができる。酵素は微生物、植物又は動物起源であってよい。酵素は組換え酵素又はその天然起源から回収された酵素であってよい。酵素は、液体酵素調製品として担体に加えられる。液体酵素調製品は、酵素コンセントレートであってよい。酵素コンセントレートは、発酵ブロスから生産株を例えば濾過又は遠心分離により除去することによって製造され、しかる後液体は、例えば限外濾過又は蒸発により目的の酵素強度に濃縮される。酵素コンセントレートは防腐剤例えばソルベート又はベンゾエートによりおよび／又は安定剤例えばポリオール（例えばプロピレングリコール）、ホウ酸、塩、糖（例えばグルコースおよびスクロース）又は糖アルコール（例えばソルビトール）又は低分子量の炭水化物により安定化できる。pHは調節されそして例えば緩衝塩例えば有機酸の塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウムで安定化される。次の内容が見出された；すなわち（250−100000GALU／ｇの酵素活性、好ましくは1000−25000GALU／ｇの活性、より好ましくは2000−5000GALU／ｇの活性を有する）アスペルギルス（Aspergillus）、特にＡ．ニガー（niger）又はＡ．アクレアタス（aculeatus）由来のα−ガラクトシダーゼコンセントレートは、非常に適当な酵素コンセントレートである。１GALUは、α−ガラクトシダーゼ強度の単位である。その単位は、pH5.5で37 ℃の標準条件下、１分間にｐ−ニトロフェニル α−Ｄ−ガラクトピラノシドから１μmoleのｐ−ニトロフェノールおよびガラクトースを形成するために必要とされるα−ガラクトシダーゼの量として定義される。また次の内容が見出された；すなわち（250−100000LAU／ｇ酵素活性、好ましくは1000−25000LAU／ｇの活性、より好ましくは2000−8000LAU／ｇの活性を有する）ラクターゼコンセントレートは、非常に適当な酵素コンセントレートである。１LAUは、ラクターゼ強度の単位である。その単位は、37℃でpH6.5のＭ−緩衝液中4.75％ｗ／ｖラクトースの溶液から毎分１μmoleのグルコースを放出するために要求されるラクターゼの量として定義される。Ｍ−緩衝液は、牛乳中に天然に見出されるものと同じ主ミネラル濃度を与えるために指称される特別な緩衝液である。Ｍ−緩衝液は以下の成分を含有する： Na₃シトレート×２H₂O： 2.70mMoles／ｌクエン酸×２H₂O： 7.91mMoles／ｌ K₂SO₄ ： 1.03mMoles／ｌ K₂HPO₄： 2.99mMoles／ｌ KH₂PO₄： 10.80mMoles／ｌ KOH： 19.43mMoles／ｌ MgCl₂ ×６H₂O： 4.08mMoles／ｌ CaCl₂ ×２H₂O： 5.10mMoles／ｌ４Ｎ NaOH溶液： 10.00mMoles／ｌ NaHCO₃ 3.33mMoles／ｌ顆粒化本発明方法において、粉末は湿式顆粒化を行なう周知の手順に従って製造でき、例えば対流混合機、より好ましくは高剪断、高速度混合機を用い、ついで流動床乾燥し、ついで所望により篩別するこ ge」、「Diosna」又は「Rowenta」の高剪断、高速度混合機を用いの高剪断、高速度混合機は周知である。「Rowenta」は、球状顆粒化室から成り、この室において担体は高速回転ナイフにより混合され、そして液体酵素調製品が頂部からユニットに注ぎ入れられる。担体が均一に湿潤されそして適当な粒質物が形成されるまで混合を継続する。従って、語句「粉末」はまた粒質物を含むことが意図される。本発明によれば、直接圧縮可能な粉末は滑沢剤を含有しないか、又は滑沢剤を顆粒化前に添加してもよく（好ましい）、あるいは又滑沢剤は顆粒化中に添加でき、あるいは又滑沢剤は顆粒化後および錠剤化前に別個の混合で添加できる。滑沢剤は、せいぜい20％（ｗ／ｗ）、好ましくは0.25−10％（ｗ／ｗ）の量で添加してよい。本発明によれば、液体酵素調製品および担体から成る湿式顆粒化を行うことが好ましいが、しかし湿式顆粒化は又、液体が添加される、噴霧乾燥又は凍結乾燥酵素粉末と混合される担体から成ることもできる。噴霧乾燥又は凍結乾燥酵素粉末を用いることによる大きな欠点は前記のダストの問題である。無粉塵性粉末を製造するため、粒子の寸法は好ましくは少なくとも50μｍである。一方、粒子は余りに大きすぎると直接圧縮ができなくなるであろう。次の内容が見出された；すなわち粉末の粒子は、50−1500μｍの範囲内、好ましくは12 5−1000μｍの範囲内、より好ましくは150−700μｍの範囲内にあることができる。粉末を直接圧縮可能にするために粉末は適切な含水率を有することが重要である。多くても10％（ｗ／ｗ）の含水率、好ましくは３−５％（ｗ／ｗ）の含水率は、当業者に公知の方法を用いることにより達成でき、その１つの例は通常の流動床乾燥である。流動床の温度は、酵素（１以上）を失活させないレベルに調節されるべきである。流動床乾燥後、粉末は篩別され、しかる後それは錠剤化に付すことができる。可能性ある適用本発明で記載される直接圧縮可能酵素粉末は、正確かつ安全な用量の酵素が必要とされるか又は望まれる全ての環境下で用いることができ、例えば乳凝固酵素が錠剤として添加されるバター・チーズ場において、又は種々の消化酵素錠剤のための消化助剤産業において、又は技術的適用、例えば洗浄、皿洗浄およびデニム洗浄目的に対して用いることができる。特に消化助剤として使用するため、錠剤は腸溶皮を設けることができ胃液による分解から酵素（１以上）を保護することができる。適当な腸溶皮剤の例は、セルロースアセテートフタレート（CAP，Cellacephate（商標））、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー（Luviset（商標））、メタアクリル酸、（メタ）アクリル酸エステルコポリマー（Eudragit（商標））又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。更に腸溶皮およびコーティングプロセスの詳細は、WO 8 7／07292を参照のこと。α−ガラクトシダーゼ活性の測定のための手動方法試薬：１．緩衝液：アセテート緩衝液0.05Ｍ、pH5.5 Ａ：11.55mlの氷酢酸p.a.を脱イオン水に溶解する。1000mlに仕上げる。Ｂ：16.4ｇの酢酸ナトリウム、p.a.を脱イオン水に溶解しそして1000mlとする。緩衝液：7.5mlのＡと42.5mlのＢを混合し次いで脱イオン水で200mlとする。最大推賞保存期間：25℃で１月。２．基質：1.2mMのｐ−ニトロフェニル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 0.0383ｇのｐ−ニトロフェニル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド・１H₂O（Pierc e N-0877）をアセテート緩衝液0.05Ｍに溶解し次いで100mlにする。最大推賞保存期間：４℃で１週間。３．停止剤：Borax-NaOH緩衝液0.0625Ｍ、pH9.7 47.63ｇのNa₂B₄O₇・10H₂Oを500mlのわずかに加熱した脱イオン水に溶解する。冷却し次いで200mlのメスフラスコに移す。脱イオン水を約1500mlの水に加える。20mlの４Ｎ NaOHを加える。４Ｎ NaOHでpHを9.7に調節し次いで脱イオン水で2 00mlのマークまでとする。最大推賞保存期間：25℃で２月。４．色の標準：４−ニトロフェノール、240μＭＡ．0.0334ｇの４−ニトロフェノール（Merck 820896）を脱イオン水に溶解する。1000mlとする。４−ニトロフェノールは、良好に換気された室内で取扱われるべきである。標準曲線を次の如く作成する：Ｉ 240μＭ：使用した未希釈 II 160μＭ：100mlのＡ＋50mlの脱イオン水 III 80μＭ：50mlのＡ＋100mlの脱イオン水 IV 40μＭ：25mlのＡ＋125mlの脱イオン水最大推賞保存期間：25℃で１月。手順：色の標準２mlの基質と１mlの着色標準と混合することにより色の標準値を作成する。５ mlの停止剤を加える。色の標準ブランクを作成する場合、着色標準の代わりに脱イオン水を用いる。 OD₄₀₅を測定する。室温で標準および標準ブランクを作成する。試料秤量し次いで酵素を約0.0015GALU／mlの活性に相当する濃度に希釈する。活性の測定：色の標準曲線（濃度に対する▲OD）を作成する。活性を次式に従って計算する：上記式中、Ａ_Sは、試料に対しOD₄₀₅に相当する、μＭ 4-NP中の標準曲線に関する読みである。Ａ_Bは、試料ブランクに相当する、μＭ 4-NP中の標準曲線に関する読みである。Ｆ_Sは、試料に対する希釈因子である。Ｔは、分単位での反応時間である（＝15）。Ｍは、試料を秤量した量である。 10^-3は変換因子１／mlである。本発明を次の実施例により更に説明するが、この実施例はいかなる場合も請求の範囲を制限するものではない。例１ α−ガラクトシダーゼ粉末（１） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 1550GALU／ｇ 20％（ｗ／ｗ）のソルビトール２％（ｗ／ｗ）のNaCl ３％（ｗ／ｗ）のナトリウムシトレート 0.2％（ｗ／ｗ）のカリウムソルベート α−ガラクトシダーゼコンセントレートのpHは、6.0であった。乾燥物質の部分は約50％であった。湿式顆粒化 45ｇのα−ガラクトシダーゼコンセントレート（上記参照）、１33ｇのとうもろこしデンプン（CERESTAR，GLOBE 03302）および43ｇのソルビトール（ROQUETT E FRERES，NEOSORB 60）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta）−混合機（MUL TIMIXER KA-70）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。乾燥しそして篩別した粒質物を、他の成分を添加することなく錠剤化した。錠剤は、11−12kpの硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し約５分であった（ph．Eur．）。錠剤の重量は430mgであった。用いたパンチは10.5mm （直径）で通常の凹であった。例２ α−ガラクトシダーゼ粉末（２） α−ガラクトシダーゼコンセントレート例１に記載したものと同じである。湿式顆粒化 45ｇのα−ガラクトシダーゼコンセントレート（例１参照）、１25ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）および60ｇのソルビトール（例１参照）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。１％のステアリン酸マグネシウムを、錠剤化前に乾燥されそして篩別された粒質物に添加した。得られた錠剤は、９−10kpの硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し約６分であった（ph．Eur．）。錠剤の重量は430mgであった。用いたパンチは10.5mm（直径）で通常の凹であった。例３ α−ガラクトシダーゼ粉末（３） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 3000GALU／ｇ α−ガラクトシダーゼ−コンセントレートのpHは、5.0であった。乾燥物質の部分は、約48％であった。湿式顆粒化 45ｇのα−ガラクトシダーゼ（上記参照）、133ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）および43ｇのソルビトール（例１参照）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。 0.5％のステアリン酸マグネシウムを、錠剤化前に乾燥されそして篩別された粒質物に添加した。得られた錠剤は、3.5kpの硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ph．Eur．）。錠剤の重量は251mgであった。用いたパンチは8.0mm（直径）で通常の凹であった。例４ α−ガラクトシダーゼ粉末（４） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 3930GALU／ｇコンセントレートのpHは、5.0であった。乾燥物質の含量は、約48％であった。湿式顆粒化 24.7ｇのα−ガラクトシダーゼ（上記参照）、126.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、50.0ｇのスクロース粉末（DDS，Flor）および10.0ｇの水素化植物油（Edward Mendell，Lubritab）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta） −混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約６kpの硬度を有しておりそして崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ph． Eur．）。錠剤の重量は333mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。例５ α−ガラクトシダーゼ粉末（５） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 3930GALU／ｇコンセントレートのpHは、5.0であった。乾燥物質の含量は約48％であった。湿式顆粒化 24.7ｇのα−ガラクトシダーゼコンセントレート（上記参照）、126.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、50.0ｇのソルビトール（例１参照）および10 .0ｇの水素化植物油（Edward Mendell，Lubritab）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を、傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約６kp の硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ ph．Eur．）。錠剤の重量は333mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。例６ α−ガラクトシダーゼ粉末（６） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 3930GALU／ｇコンセントレートのpHは、5.0であった。乾燥物質の含量は約48％であった。湿式顆粒化 24.7ｇのα−ガラクトシダーゼコンセントレート（上記参照）、126.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、50.0ｇのマニトール（Roquette Freres，Sta ndard）および10.0ｇの水素化植物油（Ed ward Mendell，Lubritab）からなる粉末を、ロウェンタ（Rowenta）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を、傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約２kp の硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ ph．Eur．）。錠剤の重量は333mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。例７ α−ガラクトシダーゼ粉末（７） α−ガラクトシダーゼコンセントレート α−ガラクトシダーゼ 3930GALU／ｇコンセントレートのpHは、5.0であった。乾燥物質の含量は約48％であった。湿式顆粒化 24.7ｇのα−ガラクトシダーゼ（上記参照）、108.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、25.0ｇのマニトール（例６参照）、43.0ｇのソルビトール（例１参照）および10.0ｇの水素化植物油（Edward Mendell，Lubritab）からなる粉末をロウェンタ（Rowenta）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大400℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を、傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約５kp の硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ ph．Eur．）。錠剤の重量は333mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。例８ラクターゼ粉末（１）ラクターゼコンセントレートラクターゼ 6400LAU／ｇ 32％（ｗ／ｗ）のソルビトール 0.2％（ｗ／ｗ）のカリウムソルベートコンセントレートのpHは、5.4であった。乾燥物質の部分は約50％であった。湿式顆粒化 50.0ｇのラクターゼコンセントレート（上記参照）、126.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、50.0ｇのスクロース粉末（例４参照）、および10.0ｇの水素化植物油（Edward Mendell，Lubritab）からなる粉末をロウェンタ（Rowent a）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を、傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約６− ８kpの硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ph．Eur．）。錠剤の重量は333mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。例９ラクターゼ粉末（２）ラクターゼコンセントレートラクターゼ 4500LAU／ｇ乾燥物質は約52％であった。湿式顆粒化 50.0ｇのラクターゼコンセントレート（上記参照）、126.0ｇのとうもろこしデンプン（例１参照）、50.0ｇのスクロース粉末（例４参照）および10.0ｇの水素化植物油（Edward Mendell，Lubritab）からなる粉末をロウェンタ（Rowenta ）−混合機（例１参照）中で製造した。この粉末を流動床中60℃で20分間乾燥した（生成物の温度は、最大40℃であった）。乾燥粒質物を、メッシュサイズ0.7mmの篩で篩別した。篩別した粒質物を、傍心錠剤機中で錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、約６− ８kpの硬度を有していた。錠剤の崩壊時間を37℃の水中で測定し10分未満であった（ph．Eur．）。錠剤の重量は400mgであった。用いたパンチは9.5mm（直径）で通常の凹であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 47/26 9546−4ＨＣ１１Ｄ 3/386 47/36 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/48 Ｃ１１Ｄ 3/386 9455−4Ｃ 37/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．炭水化物および粉末を含んでなる、直接圧縮可能な粉末。２．粉末が自由−流れである、請求の範囲第１項記載の粉末。３．粉末の粒子が、50−1500μｍの範囲内、好ましくは125−1000μｍの範囲内、より好ましくは150−700μｍの範囲内にある、請求の範囲第１又は２項記載の粉末。４．乾燥した損失により測定し、多くても10％（ｗ／ｗ）の含水率、好ましくは３−５％（ｗ／ｗ）の範囲内の含水率を有することを特徴とする、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の粉末。５．炭水化物は、デンプンであるか、又は炭水化物は糖であるか、又は炭水化物は糖アルコールであるか、又は炭水化物は糖および糖アルコールの混合物であるか、又は炭水化物はデンプンおよび糖および／又は糖アルコールの混合物である、請求の範囲第１項記載の粉末。６．デンプンは植物起源である、請求の範囲第５項記載の粉末。７．デンプンはとうもろこしデンプン、じゃがいもデンプン、米デンプン又は小麦デンプンである、請求の範囲第５又は６項記載の粉末。８．デンプンがとうもろこしデンプンである、請求の範囲第７項記載の粉末。９．前記糖が単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そして前記糖アルコールが単糖、二糖又は三糖のアルコールである、請求の範囲第５項記載の粉末。 10．糖は、スクロース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース又はグルコースでありそして糖アルコールはソルビトール、マニトール又はキシリトールである、請求の範囲第９項記載の粉末。 11．糖アルコールは、ソルビトールである、請求の範囲第10項記載の粉末。 12．炭水化物は、65−90％（ｗ／ｗ）のとうもろこしデンプンおよび10−35％（ｗ／ｗ）のソルビトールの混合物である、請求の範囲第５〜11項のいずれか１項に記載の粉末。 13．酵素は微生物酵素又は動物もしくは植物起源の酵素である、請求の範囲第１〜12項のいずれか１項に記載の粉末。 14．酵素は、２種又はそれ以上の酵素の混合物である、請求の範囲第13項記載の粉末。 15．酵素は、食品および飼料の製造に対して有用な酵素、医療用酵素、消化の助けに対し有用な酵素又は技術的応用に対して有用な酵素である、請求の範囲第 13又は14項記載の粉末。 16．酵素はオキシドレダクダーゼ、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ又はこれらの任意の混合物である、請求の範囲第13〜15項のいずれか１項に記載の粉末。 17．酵素は、α−ガラクトシダーゼである、請求の範囲第13〜16項のいずれか１項に記載の粉末。 18．酵素はアスペルギルス（Aspergillus）、特にＡ．ニガー（niger）又はＡ．アクレアタス（aculeatus）由来のα−ガラクトシダーゼである、請求の範囲第17項記載の粉末。 19．α−ガラクトシダーゼが、50−20000 GALU／ｇの活性、好ましくは200−5 000GALU／ｇの活性、より好ましくは400−1000GALU／ｇの活性を有する、請求の範囲第17又は18項記載の粉末。 20．請求の範囲第１〜19項のいずれか１項に記載の粉末の製造方法であって、液体酵素調製品を炭水化物と対流混合機中で混合し、生成した混合物を乾燥に委ね次いで所望により篩別し50−1500μｍの範囲内、好ましくは125−1000μｍの範囲内、より好ましくは１50−700μｍの範囲内の粒径を有する粒子を得ることを含んでなる、前記方法。 21．対流混合機が高剪断混合機、好ましくは高剪断高速度混合機である、請求の範囲第20項記載の方法。 22．炭水化物はデンプンであるか、又は炭水化物は糖であるか、又は炭水化物は糖アルコールであるか、又は炭水化物は糖および糖アルコールの混合物であるか、又は炭水化物はデンプンおよび糖および／又は糖アルコールの混合物である、請求の範囲第20項記載の方法。 23．デンプンは植物起源である、請求の範囲第22項記載の方法。 24．デンプンはとうもろこしデンプン、じゃがいもデンプン、米デンプン又は小麦デンプンである、請求の範囲第22又は23項記載の方法。 25．デンプンがとうもろこしデンプンである、請求の範囲第24項記載の方法。 26．前記糖が単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そして前記糖アルコールが単糖、二糖又は三糖のアルコールである、請求の範囲第22項記載の方法。 27．糖はスクロース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース又はグルコースであり、そして糖アルコールはソルビトール、マニトール又はキシリトールである、請求の範囲第27項記載の粉末。 28．糖アルコールは、ソルビトールである、請求の範囲第27項記載の方法。 29．炭水化物は、65−90％（ｗ／ｗ）のとうもろこしデンプンおよび10−35％（ｗ／ｗ）のソルビトールの混合物である、請求の範囲第20〜28項のいずれか１項に記載の方法。 30．酵素は微生物酵素又は動物もしくは植物起源の酵素である、請求の範囲第 20項記載の方法。 31．酵素は、２種又はそれ以上の酵素の混合物である、請求の範囲第30項記載の方法。 32．酵素は、食品および飼料の製造に対して有用な酵素、医療用酵素、消化の助けに対し有用な酵素又は技術的応用に対して有用な酵素である、請求の範囲第 30又は31項記載の方法。 33．酵素はオキシドレダクダーゼ、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ又はこれらの任意の混合物である、請求の範囲第30〜32項のいずれか１項に記載の方法。 34．酵素は、α−ガラクトシダーゼである、請求の範囲第30〜33項のいずれか１項に記載の方法。 35．酵素はアスペルギルス（Aspergillus）、特にＡ．ニガー（niger）又はＡ．アクレアタス（aculeatus）由来のα−ガラクトシダーゼである、請求の範囲第34項記載の方法。 36．液体α−ガラクトシダーゼ調製品が、250−100000GALU／ｇの活性、好ましくは1000−25000GALU／ｇの活性、より好ましくは2000−5000GALU／ｇの活性を有する、請求の範囲第34又は35項記載の方法。 37．炭水化物が、とうもろこしデンプンおよびソルビトールの混合物であり、そして酵素が液体α−ガラクトシダーゼ調製品である、請求の範囲第20〜36項のいずれか１項に記載の方法。 38．請求の範囲第１〜19項のいずれか１項に記載の粉末から製造される錠剤。 39．酵素−含有錠剤の製造方法であって、液体酵素調製品を炭水化物と混合し、生成した混合物を乾燥に委ね次いで所望により篩別し50−1500μ ｍの範囲内、好ましくは125−1000μｍの範囲内、より好ましくは150−700μｍの範囲内の粒径を有する粒子を得、次いで得られた粉末を直接錠剤化に委ねることを含んでなる、前記方法。 40．多くて20％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは0.25−10％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を、液体酵素調製品と混合する前に炭水化物（１以上）に加える、請求の範囲第39項記載の方法。 41．多くて20％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは0.25−10％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を、混合中に加える、請求の範囲第39項記載の方法。 42．多くて20％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは0.25−10％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を、混合、乾燥および篩物後加える、請求の範囲第39項記載の方法。