DE69212608T2 - Arzneimittel enthaltend oral absorbierbare Glycosaminoglycane - Google Patents

Arzneimittel enthaltend oral absorbierbare Glycosaminoglycane

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Glycosaminoglycane sind Produkte nattirlichen Ursprungs, die aus Geweben tierischen Ursprungs erhalten werden, und aus heterogenen Gemischen aus Polysaccharidketten, die auf unterschiedliche Weise sulfatiert sind, mit einem großen Bereich von Molekulargewichten, umfassend einige tausend bis einige zehntausend Daltons, bestehen.
  • Heparin ist von ihnen das bekannteste, welches hauptsächlich aus Einheiten, welche D-Glucosamin und L-Iduron- oder D-Glucuronsäure, sulfatiert auf unterschiedliche Weisen, enthält, und ein Molekulargewicht im Bereich von 6000 bis 30.000 Dalton besitzt, wird im allgemeinen in Form seiner Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze als Antikoagulans und antithrombotisches Arzneimittel verwendet.
  • Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, Derivate mit einem kleineren Polymerisationsgrad mit Molekulargewichten im Bereich von etwa 1500 bis etwa 8000 Dalton besitzen therapeutische Aktivitäten, die der des Heparins ähnlich sind, und werden aus Heparin durch chemische oder enzymatische Behandlungen erhalten.
  • Die Chondroitine sind andere Glucosaminoglycane, die aus Geweben von tierischem Ursprung extrahiert werden, wovon eines davon das zuvor als Chondroitinsulfat B bekannte Dermatansulfat ist, welches antithrombotische und antihyperlipoproteinämische Aktivität besitzt.
  • Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht zwischen etwa 2000 und etwa 8000 Dalton können ebenfalls aus Dermatansulfat, wie bei Heparin, gewonnen werden.
  • Glucuronylglycosaminoglycansulfat, welches unter dem Namen Sulodexid (Internationaler Freiname) bekannt ist, besitzt antithrombotische und antiatherosklerotische Aktivität und ist eine weitere Substanz, die zu dieser Klasse von Arzneimitteln gehört.
  • Alle diese Glycosaminoglycane wurden eingehend hinsichtlich der Prophylaxe und Behandlung vieler Pathologien von thrombotischem und atherosklerotischem Ursprung in Form von Salzen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie des Natriums, Kaliums, Calciums oder Magnesiums, eingehend untersucht. Jedoch ist ihre therapeutische Verwendung durch die Tatsache beschränkt, daß diese Salze hauptsächlich auf parenteralem Weg verabreicht werden müssen, da sie kaum oral absorbiert werden.
  • Während einer recht langen Zeit wurden bemerkenswerte Bemühungen unternommen, um Adjuvanssubstanzen oder Derivate oder pharmazeutische Zubereitungen zu entwickeln, die für die Erhöhung ihrer oralen Bioverfügbarkeit geeignet sind, wegen des großen therapeutischen Interesses, das die Glycosaminoglycane bei der Prophylaxe und Behandlung atherosklerotischer und thrombotischer Pathologien besitzen.
  • Zu Beginn hat man versucht, das Problem durch Zugabe zu den wäßrigen Heparinlösungen von Adjuvanssubstanzen, wie EDTA [Tidball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 713- 5, (1962)], Dimethylsulfoxid und Diethylsulfon [Koh T. Y., Can. J. Biochem., 47, 951-4 (1969)], Nitrilotriessigsäure [Jarret et al., Thromb. Diath. Haemorrh., 25, 187-200, (1971)] oder Citronensäure [Sue T.K. et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 54, (4), 613-7, (1976)] zu lösen.
  • Engel R.H. und Riggi S.J. versuchten die orale Absorption des Heparins zu verbessern, indem sie direkt in das Duodenum des Versuchstiers Emulsionen einführten, die aus wäßrigen Heparinlösungen, einem Pflanzenöl und ionischen oder nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln hergestellt waren [J. Pharm. Sci., 58, 706-10 und 1372-5, (1969)].
  • In der Belgischen Patentschrift BE 827 595 und in der Britischen Patentschrift GB 1 563 161 wird die Herstellung wasserfreier Suspensionen aus Glycosaminoglycanen in einem öligen Medium in Anwesenheit eines anionischen grenzflächenaktiven Mittels beschrieben, und es wird die Absorption in der Ratte bei der intraduodenalen Verabreichung gezeigt.
  • Ein weiterer Weg für die Herstellung von Salzen und Komplexen mit schwach basischen organischen Substanzen, wie Ammen, oder mit amphoteren Substanzen, wie Amiden oder Aminosäuren, wird in den U.S. Patentschriften 3 506 642 und 3 577 534 beschrieben.
  • Kürzlich wurde versucht, die Absorption unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen auf der Grundlage von Liposomen als Träger für die Glycosaminoglycane zu verbessern [Masaharu Ueno et al., Chem. Pharm. Bull., 30, (6) 2245-78 (1982), Belgische Patentschrift BE 860 011, Französische Patentschrift FR 2 492 259] oder durch Herstellen einiger Komplexe mit quaternären Ammoniumbasen [Internationale Publikation PCT WO 85/05 362, U.S. Patentschrift 4 510 135 und 4 654 327].
  • In der Britischen Patentschrift GB-A-1 157 754 werden Säuresalze von Heparin in fester Form in sulfatierte regelmäßig wiederkehrende Tetrasaccharideinheit beschrieben, zusammengesetzt aus Hexosamin und Hexuronsäureresten, an durchschnittlich nicht mehr als sechs der sieben verfügbaren kationischen Stellen, die von Natrium, Kalium, Lithium oder Cholin eingenommen werden, und wobei der Rest von Wasserstoff eingenommen wird.
  • In der U.S. Patenschrift 3 574 832 wird eine Zusammensetzung beschrieben, die von den Wänden des Verdauungskanals bei oraler Verabreichung absorbiert wird und heparinartige Wirkungen zeigt, die im wesentlichen aus Heparin und mehr als etwa 0,001 Gew.-Teilen, bezogen auf ein Teil Heparin, eines grenzflächenaktiven Mittels, ausgewählt aus der Gruppe Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natriumhexylsulfat, Natriumlaurylsulfonat, Natriumcetylsulfonat und Gemischen davon, besteht.
  • Trotz all dieser Versuche existiert der Bedarf noch neue Arten von oralen pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche Glycosaminoglycane enthalten, die eine bessere Bioverfügbarkeit besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung gibt eine wertvolle Antwort auf diese Schwierigkeit; es wurde in der Tat gefunden, daß oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitungen, beispielsweise Tabletten, Kapseln oder mit Zucker beschichtete Tabletten, die mit einem enterolöslichen gastroresistenten Film beschichtet sind, die ein Lyophilisat, hergestellt aus einem Gemisch aus Glycosaminoglycan mit einem Verdickungsmittel und grenzflächenaktiven Mitteln enthalten, nachdem sie die Magensäfte unverändert gekreuzt haben, in dem Duodenum und im Intestinum zerfallen und Glycosaminoglycan freisetzen, dessen Absorption durch die Anwesenheit des Verdickungsmittels und der grenzflächenaktiven Mittel, die in dem Lyophilisat enthalten sind, erleichtert wird, wie es durch die Untersuchungen der fibrinolytischen Aktivität, die beim Menschen durchgeführt wurden, gezeigt wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel für die orale Verwendung, die mit einem gastroresistenten enterolöslichen Film beschichtet sind und ein Lyophilisat, hergestellt aus therapeutisch wirksamen Mengen eines Glycosaminoglycans, ausgewählt aus Natriumheparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht und Sulodexid, zusammen mit einem Verdickungsmittel, ausgewählt aus Gummi arabicum, Gummi Traganth, Xanthangummi, Pectinen, Stärken, Carrageenanen, Alginaten, Casein, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxypolymethylen, hydriertem Rhizinusöl, Aluminiumoxidmonostearat und grenzflächenaktiven Mitteln, ausgewählt aus Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumlaurylsarcosinat, Eilecithin, Sojabohnenlecithin, Saccharosemonopalmitat und Polysorbaten, enthalten.
  • Pharmazeutische Mittel für orale Verwendung, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind Tabletten, Kapseln und mit Zucker beschichtete Tabletten.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel und ihre therapeutische Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung thrombotischer und atherosklerotischer Pathologien.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbesserung der oralen Absorption der Glycosaminoglycane, so daß auf diese Weise die beste Ausnutzung der antikoagulierenden, fibrinolytischen, antithrombotischen, antiatherosklerotischen und antihyperlipoproteinämischen Aktivitäten dieser Klasse von Arzneimitteln erhalten wird, deren therapeutische Verwendung heute noch hauptsächlich auf parenteralem Weg erfolgt, was viele Unbequemlichkeiten und Nachteile praktischer und physiologischer Natur bewirkt, die durch Art der Behandlung hervorgerufen werden, hauptsächlich bei langanhaltenden Therapien.
  • Die Erfindung beruht auf der gleichzeitigen Anwesenheit zweier Faktoren, wodurch die Stabilität und Absorption der Glycosaminoglycane verbessert wird:
  • a) einem enterolöslichen gastroresistenten Überzug der pharmazeutischen Zubereitungen, wodurch der aktive Wirkstoff unverändert die Magensäfte kreuzen kann, in denen die Glycosaminoglycane nicht sehr stabil sind und schlecht absorbiert werden und in dem Duodenum und dem Intestinum freigesetzt wird, wo die Glycosaminoglycane stabil sind und besser absorbiert werden können;
  • b) die Anwesenheit in dem Lyophilisat, welches das Glycosaminoglycan enthält, eines Verdickungsmittels und grenzflächenaktiver Mittel, die zusammen mit dem Glycosaminoglycan freigesetzt werden und die Absorption des aktiven Wirkstoffs in dem Duodenum und dem Intestinum wesentlich erleichtern.
  • Das Gesamtendergebnis, das durch diese zwei Merkmale erhalten wird, ist die gute Bioverfügbarkeit der Glycosaminoglycane, was eindeutig durch Tests der Fibrinolyse, die am Menschen durchgeführt wurden, gezeigt werden konnte.
  • Die erhaltenen Versuchswerte zeigen eindeutig die orale Absorption der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel beim Menschen, und daher ist die Verwendung dieser Mittel bei der Prophylaxe und Behandlung thrombotischer und atherosklerotischer Pathologien möglich.
  • Die therapeutische Dosis, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist, liegt zwischen 25 mg und 250 mg Glycosaminoglycan.
  • Die Herstellung des Lyophilisats, welches das Glycosaminoglycan als aktiven Wirkstoff zusammen mit dem Verdickungsmittel und grenzflächenaktiven Mitteln als Adjuvans für die Absorption enthält, ist die erste Stufe für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen für die orale Verwendung. Das Verdickungsmittel wird unter Erhitzen und Rühren in destilliertem Wasser gelöst, und anschließend werden die grenzflächenaktiven Mittel gelöst. Die Lösung wird nach dem Kühlen auf Raumtemperatur zu einer wäßrigen Lösung von Glycosaminoglycan gegeben, und die entstehende Lösung wird gefriergetrocknet, und das Lyophilisat wird pulverisiert.
  • Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können alle Glycosaminoglycane, die therapeutische Aktivität besitzen, verwendet werden. Unter diesen sind Heparin und seine Alkali- und Erdalkalisalze, Fraktionen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, die nach gut bekannten enzymatischen oder chemischen Depolymerisationsverfahren erhalten worden sind, Dermatansulfat und seine Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht und Glucuronylglycosaminoglycansulfat, welches unter dem Namen Sulodexid (Internationaler Freiname) bekannt ist, bevorzugt.
  • Vorteilhafterweise können bei der vorliegenden Erfindung viele Verdickungssubstanzen verwendet werden. Diese gehören vielen chemischen Klassen an, beispielsweise können modifizierte oder nichtmodifizierte natürliche Polymere, Carboxyl- und Vinylpolymere, Ester von Fettsäuren, Aluminiumoxide und Kieselsäureanhydride verwendet werden. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Gummi arabicum, Traganth, Xanthangummi, Pectine, Stärken, Carrageenane, Alginate, Gelatine und Casein aus natürlichen Polymeren, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose aus modifizierten natürlichen Polymeren, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol aus Vinylpolymeren, CarbopolR aus Carboxyvinylpolymeren, hydriertes Rhizinusöl mit dem Namen CutinaR HR aus Estern von Fettsäuren und Aluminiumoxidmonostearat aus Aluminiumoxiden.
  • Es können sowohl anionische grenzflächenaktive Mittel, wie die Alkalisalze von Gallensäuren, organische Carbon- und Sulfonsäuren, Alkyl- und Arylsulfate und auch amphotere grenzflächenaktive Mittel, wie Phospholipide natürlichen Ursprungs, wie Lecithine sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, und Betaine, als auch nichtionische grenzflächenaktive Mittel, wie die Ester von Mono- und Disacchariden mit Fettsäuren, polyoxyethylenische Alkohole und die Ester von Fettsäuren mit polyoxyethylenischen Säuren, vorteilhafterweise als grenzflächenaktive Mittel verwendet werden.
  • Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte grenzflächenaktive Mittel Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumlaurylsarcosinat, Eilecithin, Sojabohnenlecithin, Saccharosemonopalmitat und Polysorbate, bekannt als Tween .
  • Der Herstellung der enterolöslichen gastroresistenten pharmazeutischen Mittel für die orale Verwendung, die das oben beschriebene Lyophilisat enthalten, ist die zweite Stufe des Verfahrens.
  • Diese Mittel können in Form von Kapseln, Tabletten oder mit Zucker beschichteten Tabletten vorliegen, und ihr wesentliches Merkmal ist der Überzug mit einem enterolöslichen gastroresistenten Film, der ermöglicht, daß der aktive Wirkstoff unverändert die Magensäfte kreuzt und in den duodenalen und intestinalen Zonen aufgelöst wird, wodurch die Absorption des aktiven Wirkstoffs möglich wird, erleichtert durch die Anwesenheit der Verdickungssubstanz und der grenzflächenaktiven Mittel.
  • Die unterschiedlichen pharmazeutischen Formen für die orale Verwendung, die nicht mit dem Schutzfilm beschichtet sind, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise werden die Tabletten durch trockenes Granulieren des Lyophilisats, welches den aktiven Wirkstoff, das Verdickungsmittel und die grenzflächenaktiven Mittel, vermischt mit Exzipientien, wie Maisstärke und Lactose, enthält, hergestellt. Das so erhaltene Granulat wird mit anderen Exzipientien, wie mikrogranulare Cellulose, vernetztem Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt und dann verpreßt, wobei übliche Tabletten erhalten werden.
  • Die Kapseln werden hergestellt, indem das Lyophilisat anteilig entweder allein oder zusammen mit den Exzipientien, wie beispielsweise einer öligen Substanz aus einem Gemisch aus Caprilocaprin-Glyceriden in Weich- oder Hartgelatinekapseln, die anschließend versiegelt werden, abgefüllt werden.
  • Die Tabletten oder Kapseln, die nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, werden einer Gastroschutzbehandlung unterworfen. Wenn zuckerbeschichtete Tabletten als pharmazeutische Form vorliegen, werden die Tabletten einer Beschichtung mit Zucker nach einem an sich bekannten Verfahren nach der Gastroschutzbehandlung unterworfen.
  • Zuerst wird ein Nichtschutzüberzug, der als Träger für eine optimale Verteilung des gastroresistenten enterolöslichen Schutzüberzugs auf der pharmazeutischen Form dient, aufgebracht, bevor die Beschichtung mit einem gastroresistenten enterolöslichen Film erfolgt.
  • Dieser Nichtschutzüberzug erfolgt durch Besprühen der pharmazeutischen Formen in einer Beschichtungspfanne mit einer Suspension, hergestellt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser in solcher Menge, daß das Gewicht dieses ersten Films zwischen 1 und 5 Gew.-%, bezogen auf die nichtbeschichtete Form, ausmacht.
  • Der erste Film wird dann von dem gastroresistenten enterolöslichen Film bedeckt. Viele Beschichtungssubstanzen können mit Vorteil zur Herstellung des gastroresistenten enterolöslichen Überzugs verwendet werden. Die Beschichtungssubstanzen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind Celluloseacetat, die Copolymeren von Methacrylsäure und der Methacrylsäureester in verschiedenen Verhältnisen, im Handel unter dem Warenzeichen Eudragit erhältlich, Polyvinylacetophthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
  • Eine Menge an Weichmachern zwischen 5 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Beschichtungsmittels, wird zugegeben, um eine optimale Elastizität und Flexibilität des gastroresistenten enterolöslichen Films zu erhalten. Die Weichmacher, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind Diethylphthalat, Triacetin, Polyethylenglykole und acetylierte Monoglyceride, alleine oder als Gemische.
  • Die Anwendung des gastroresistenten enterolöslichen Films erfolgt durch Auflösen von einer oder mehreren Beschichtungssubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren Weichmachern in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser und Sprühen dieser Lösung in einer Beschichtungspfanne auf die pharmazeutischen Formen, die zuvor mit dem Nichtschutzüberzug beschichtet worden sind, in solcher Menge, daß das Gewicht des gastroresistenten enterolöslichen Films zwischen 2% und 10%, bezogen auf das Gewicht der nichtbeschichteten pharmazeutischen Form, ausmacht.
  • Die so erhaltenen gastroresistenten enterolöslichen pharmazeutischen Formen ermöglichen die Absorption der Glycosaminoglycane, die in ihnen enthalten sind, was eindeutig durch Tests der fibrinolytischen Aktivität, die bei Menschen durchgeführt wurden, gezeigt werden kann, wobei zwei Tabletten, hergestellt gemäß Beispiel 5, die je 100 mg Glucuronylglycosaminoglycansulfat, bekannt als Sulodexid (INN), als aktiven Wirkstoff enthalten, verwendet wurden. Zwei gastroresistente enterolösliche Tabletten, hergestellt gemäß Beispiel 5, die je 100 mg Sulodexid enthielten, wurden sechs gesunden Versuchspatienten, die 8 Stunden gefastet hatten, oral verabreicht. Die Entnahme von citriertem Blut erfolgte unmittelbar vor der Verabreichung und 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung der Tabletten. Die Blutproben wurden bei 4500 UpM 10 Minuten zentrifugiert, und dann wurden die folgenden Parameter des erhaltenen Plasmas für die Bewertung der fibrinolytischen Aktivität, einer der charakteristischen Aktivitäten des Sulodexids, geprüft:
  • a) Fibrinplättchen (Verfahren nach Haverkate F. et al.);
  • b) Inhibitor des Aktivators des Plasminogens als Konzentration: PAI-1-Antigen (analytisches Kit von Ortho),
  • c) Inhibitor des Aktivators des Plasminogens als Aktivität mit einem funktionellen Test: PAI (analytisches Kit von Ortho).
  • Das Verfahren a) zeigt hauptsächlich die Aktivität des Aktivators des Plasminogens und erfolgte gemäß dem Verfahren, wie es von Haverkate F. et al. in "Progress in chemical fibrinolysis and thrombolysis", J.F. Davidson, M.M. Samama, P.C. Desnoyers Hrsg., Bd. 1, S. 151-7, (1975), Raven Press Publ. N.Y., wobei die Lyse der euglobolinischen Fraktion, welche hauptsächlich den Aktivator des Plasminogens des Plasmas enthält, an Plättchen von humanem Fibrin bestimmt wurde. Das Verfahren b) erfolgte gemäß einem ELISA-Verfahren und zeigt den Inhibitor des Aktivators des Plasminogens als Konzentration, während das Verfahren c) auf der Messung der amidolytischen Aktivität von Plasmin an einem chromogenen Substrat beruht, und die Aktivität des Inhibitors des Aktivators des Plasminogens mittels eines funktionellen Tests zeigt.
  • Die Tests wurden durchgeführt, wie es in der Vorschrift des analytischen Kits der Firma Ortho beschrieben wird.
  • Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 und in den graphischen Darstellungen der Figuren 1, 2 und 3 zusammengefaßt und zeigen deutlich die Absorption des oral verabreichten Sulodexids einer der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen. Die Versuchsergebnisse zeigen die fibrinolytische Wirkung des Sulodexids bereits eine Stunde nach der Verabreichung. Diese Wirkung ist sehr ausgeprägt und dauert bis zum Ende der Entnahmen bei dem Test (6 Stunden). Weiterhin besteht eine gute gegenseitige Beziehung zwischen den Inhibitorwerten des Aktivators des Plasminogens und den entsprechenden Werten des Aktivators des Plasminogens mit den Fibrinplättchen. TABELLE - 1 Fibrinolytische Aktivität bei Menschen bei 200 g Sulodexid oral verabreicht in der Form der pharmazeutischen Zubereitung, wie sie in Beispiel 5 beschrieben wird (x ± s.e.). ZEIT (Std.) FIBRINPLÄTTCHEN (mm Durchm. Lyse) PAI-1-ANTIGEN (ng/ml) PAI-FUNKTIONELL (AE/ml)
  • n.d. = nicht bestimmt
  • Die folgenden Glycosaminoglycane wurden bei den erfindungsgemäßen Beispielen verwendet:
  • - Injizierbares Natriumheparin, erhalten von der Firma OPOCRIN (Italien), mit einer Antikoagulations-Aktivität gleich 168 IE/mg;
  • - Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, erhalten von der Firma OPOCRIN (Italien), erhalten durch Depolymerisation von Heparin in Anwesenheit von Kupfer(II)-acetat und Wasserstoffperoxid, wie in der Europäischen Druckschrift EP 0 121 067 beschrieben, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht gleich 4500 Dalton und einer Antikoagulations-Aktivität gleich 46 USP/mg und 202 IE AXa/mg;
  • - Glucuronylglycosaminoglycansulfat, unter dem Namen Subdexid (INN) bekannt, erhalten von ALFA WASSERMANN S.p.A. (Italien), mit einem Titer gleich 37 IE APTT/mg und 82 IE AXA/mg;
  • - Dermatansulfat mit einem niedrigen Molekulargewicht, erhalten von der Firma OPOCRIN (Italien), mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht gleich 5600 Dalton und einem Titer gleich 1,4 IE APTT/mg und 10 IE AXa/mg.
    • BEISPIEL 1 Lyophilisat, welches Glucuronylglycosaminoglycansulfat (Sulodexid) enthält
  • 100 mg Xanthangummi werden in 100 ml destilliertes Wasser unter Erhitzen und Rühren gegeben, bis eine vollständige Solubilisierung stattfindet. Danach werden 250 mg Saccharosemonopalmitat und 250 mg Natriumlaurylsarcosinat zugegeben und aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer Lösung gegeben, welche 500 mg Glucuronylglycosaminoglycansulfat in 20 ml destilliertem Wasser enthält. Die entstehende Lösung wird gefriergetrocknet, und das erhaltene Lyophilisat wird in einem Mörser pulverisiert.
    • BEISPIEL 2 Lyophilisat, welches Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht enthält
  • 200 mg Natriumalginat werden in 100 ml destilliertes Wasser gegeben, und dann wird unter Rühren erhitzt, bis eine vollständige Solubilisierung stattfindet. Danach werden 1000 mg Saccharosemonopalmitat und 500 mg Natriumlaurylsarcosinat zugegeben und aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer Lösung gegeben, welche 2000 mg Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht in 20 ml destilliertem Wasser enthält. Die entstehende Lösung wird gefriergetrocknet, und das erhaltene Lyophilisat wird in einem Mörser pulverisiert.
    • BEISPIEL 3 Lyophilisat, welches Natriumheparin enthält
  • Das obige Lyophilisat wird erhalten, indem man auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet und 500 mg Natriumheparin anstelle der entsprechenden Menge an Glucuronylglycosaminoglycansulfat verwendet.
    • BEISPIEL 4 Lyophilisat, welches Heparin mit niedrigem Molekulargewicht enthält
  • Das obige Lyophilisat wird erhalten, indem man auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet und 500 mg Heparin mit niedrigem Molekulargewicht anstelle der entsprechenden Menge an Glucuronylglycosaminoglycansulfat verwendet.
    • BEISPIEL 5 Gastroresistente Tabletten, die Glucuronylglycosaminoglycansulfat (Sulodexid) enthalten Zusammensetzung jeder Tablette
  • - Glucuronylglycosaminoglycansulfat 100 mg
  • - Saccharosemonopalmitat 50 mg
  • - Natriumlaurylsarcosinat 50 mg
  • - Xanthangummi 20 mg
  • - Maisstärke 93,8 mg
  • - Lactose 81,5 mg
  • - Mikrogranulare Cellulose 300 mg
  • - Retikuliertes Polyvinylpyrrolidion 100 mg
  • - Magnesiumstearat 10 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 14 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,8 mg
  • - Titandioxid 3,2 mg
  • - Talk 3,2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 32 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 3,2 mg
  • Eintausend Tabletten werden unter Verwendung von 220 g Lyophilisat, hergestellt gemäß Beispiel 1, erhalten. Das Lyophilisat wird zusammen mit der Maisstärke und der Lactose vermischt, und das Gemisch wird trocken granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,8 mm gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird zusammen mit der mikrogranularen Cellulose, dem retikularen Polyvinylpyrrolidon und dem Magnesiumstearat vermischt, und das entstehende Gemisch wird tablettiert. Die Tabletten werden in einer Beschichtungspfanne mit einem ersten Film, hergestellt aus einer Suspension von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser, beschichtet. Danach wird der gastroresistente enterolösliche Überzug durch Besprühen in der Beschichtungspfanne einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser auf die mit dem ersten Film beschichteten Tabletten aufgebracht.
    • BEISPIEL 6 Gastroresistente Weichgelatinekapseln, die Glucuronylglycosaminoglycansulfat (Sulodexid) enthalten Zusammensetzung jeder Kapsel
  • - Glucuronylglycosaminoglycansulfat (Sulodexid) 100 mg
  • - Saccharosemonopalmitat 50 mg
  • - Natriumlaurylsarcosinat 50 mg
  • - Xanthangummi 20 mg
  • - Caprylocapringlyceride 380 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 10,5 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,6 mg
  • - Titandioxid 2,4 mg
  • - Talk 2,4 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 24 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 2,4 mg
  • 200 g des Lyophilisats, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden mit 380 g Caprylocapringlyceriden vermischt. Das Gemisch wird in einer Zylindermühle in homogenen Zustand überführt und dann auf 1000 ovale Weichgelatinekapseln Typ 10 verteilt. Diese Kapseln werden zuerst in einer Beschichtungspfanne mit einem ersten Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk, suspendiert in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser, beschichtet. Der gastroresistente enterolösliche Überzug wird anschließend durch Sprühen in der Beschichtungspfanne einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser auf die mit dem ersten Film beschichteten Kapseln aufgebracht.
    • BEISPIEL 7 Gastroresistente Hartgelatinekapseln, die Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht enthalten Zusammensetzung leder Kapsel
  • - Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht 200 mg
  • - Saccharosemonopalmitat 100 mg
  • - Natriumlaurylsarcosinat 50 mg
  • - Natriumalginat 20 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 10,5 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,6 mg
  • - Titandioxid 2,4 mg
  • - Talk 2,4 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 24 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 2,4 mg
  • 370 g Lyophilisat, hergestellt gemäß Beispiel 2, werden auf 1000 Hartgelatinekapseln Typ 0 verteilt, welche mittels einer 31% (Gew./Vol.) wäßrigen Gelatinelösung versiegelt und dann in einer Beschichtungspfanne mit einem ersten Film, hergestellt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk, suspendiert in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser, beschichtet werden. Danach wird der gastroresistente enterolösliche Überzug durch Sprühen in der Beschichtungspfanne einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser auf die mit dem ersten Film beschichteten Kapseln aufgetragen.
    • BEISPIEL 8 Gastroresistente mit Zucker beschichtete Tabletten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht enthalten Zusammensetzung jeder mit Zucker beschichteten Tablette
  • - Heparin mit niedrigem Molekulargewicht 50 mg
  • - Saccharosemonopalmitat 25 mg
  • - Natriumlaurylsarcosinat 25 mg
  • - Xanthangummi 10 mg
  • - Maisstärke 17 mg
  • - Lactose 41 mg
  • - Mikrogranulare Cellulose 150 mg
  • - Retikuliertes Polyvinylpyrrolidon 50 mg
  • - Magnesiumstearat 5 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 7 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,4 mg
  • - Titandioxid 6,4 mg
  • - Talk 5,8 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 16 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 1,6 mg
  • - Gummi arabicum 7 mg
  • - Saccharose 138 mg
  • - Carnauba-Wachs 0,2 mg
  • - Weißwachs 0,1 mg
  • Eintausend mit Zucker beschichtete Tabletten werden unter Verwendung von 110 g Lyophilisat, hergestellt gemäß Beispiel 4, erhalten. Das Lyophilisat wird mit der Maisstärke und Lactose vermischt, und das entstehende Gemisch wird trocken granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,8 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit mikrogranularer Cellulose, retikuliertem Polyvinylpyrrohdon und Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird tablettiert. Die erhaltenen Tabletten werden in einer Beschichtungspfanne mit einem ersten Film, hergestellt aus einem Gemisch, welches 7 g Hydroxypropylmethylcellulose, 0,4 g Polyethylenglykol 6000, 1,6 g Titandioxid und 1,6 g Talk, suspendiert in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser, enthält, beschichtet. Danach wird der gastroresistente enterolösliche Überzug durch Sprühen in der Beschichtungspfanne einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser auf die mit dem ersten Film beschichteten Tabletten aufgebracht. Die so erhaltenen gastroresistenten enterolöslichen Tabletten werden dann mit Zucker unter Verwendung einer wäßrigen Suspension, welche 138 g Saccharose, 7 g Gummi arabicum, 4,8 g Titandioxid und 4,2 g Talk enthält, beschichtet. Die mit Zucker beschichteten Tabletten werden unter Verwendung einer Lösung aus Carnauba-Wachs und Weißwachs in Chloroform poliert.
    • BEISPIEL 9
  • Gastroresistente Tabletten, die in jeder Tablette eine Natriumheparinzusammensetzung enthalten
  • - Natriumheparin 100 mg
  • - Saccharosemonopalmitat 50 mg
  • - Natriumlaurylsarcosinat 50 mg
  • - Xanthangummi 20 mg
  • - Maisstärke 93,8 mg
  • - Lactose 81,5 mg
  • - Mikrogranulare Cellulose 300 mg
  • - Retikuliertes Polyvinylpyrrolidon 100 mg
  • - Magnesiumstearat 10 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 14 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,8 mg
  • - Titandioxid 3,2 mg
  • - Talk 3,2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 32 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 3,2 mg
  • Die Tabletten werden wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 220 g Lyophilisat, hergestellt gemäß Beispiel 3, hergestellt.

Claims (4)

1. Pharmazeutisches Mittel für die orale Verwendung, das mit einem gastroresistenten enterolöslichen Film beschichtet ist und ein Lyophilisat enthält, hergestellt aus therapeutisch wirksamen Mengen eines Glycosaminoglycans, ausgewählt aus Natriumheparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Dermatansulfat mit niedrigem Molekulargewicht und Sulodexid zusammen mit einem Verdickungsmittel, ausgewählt aus Gummi arabicum, Gummi traganth, Xanthangummi, Pectinen, Stärken, Carrageenanen, Alginaten, Casein, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxypolymethylen, hydriertem Rhizinusöl, Aluminiumoxidmonostearat und grenzflächenaktiven Mitteln, ausgewählt aus Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumlaurylsarcosinat, Eilecithin, Sojabohnenlecithin, Saccharosemonopalmitat und Polysorbaten.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gastroresistente enterolösliche Film durch Beschichten von Substanzen, ausgewählt aus Celluloseacetat, Copolymeren der Methacrylsäure und der Methacrylsäureester in unterschiedlichen Verhältnissen, Polyvinylacetophthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Weichmacher, ausgewählt aus Diethylphthalat, Triacetin, Polyethylenglykolen und acetylierten Monoglyceriden, hergestellt wird und daß sein Gewicht zwischen 2% und 10%, bezogen auf das nichtbeschichtete pharmazeutische Mittel, beträgt.
3. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, welches umfaßt:
a) Auflösen unter Erhitzen und Rühren des Verdickungsmittels in destilliertem Wasser, dann Auflösen der grenzflächenaktiven Mittel, Kühlen der entstehenden Lösung, Zugabe einer wäßrigen Lösung, welche ein Glycosaminoglycan enthält, und Gefriertrocknen der entstehenden Lösung;
b) Beschichten von oralen pharmazeutischen Formen, welche das Lyophilisat enthalten und nach an sich bekannten Verfahren hergestellt worden sind, mit einem ersten nicht- schützenden Film durch Besprühen in einer Beschichtungspfanne auf die pharmazeutischen Formen einer Suspension, hergestellt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethlyenglykol 6000, Titandioxid und Talk, in einem 22:1-Gemisch aus 95%igem Ethylalkohol und Wasser in solcher Menge, daß das Gewicht dieses ersten Films zwischen 1 und 5%, bezogen auf das Gewicht der nichtbeschichteten pharmazeutischen Form, beträgt, und anschließend Durchführung der Beschichtung mit dem gastroresistenten enterolöslichen Film durch Sprühen in der Beschichtungspfanne auf die pharmazeutischen Formen einer Lösung, welche ein oder mehrere Beschichtungssubstanzen und eine oder mehrere Weichmacher in einem 80:1-Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser enthält, in solcher Menge, daß das Gewicht des gastroresistenten enterolöslichen Films zwischen 2% und 10%, bezogen auf das Gewicht der nichtbeschichteten pharmazeutischen Form, beträgt.
4. Verwendung pharmazeutischer Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und Behandlung thrombotischer und atherosklerotischer Pathologien.
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