JPH0543471A - 経口吸収可能なグリコサミノグリカンを含有する製剤 - Google Patents

経口吸収可能なグリコサミノグリカンを含有する製剤

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JPH0543471A
JPH0543471A JP4013943A JP1394392A JPH0543471A JP H0543471 A JPH0543471 A JP H0543471A JP 4013943 A JP4013943 A JP 4013943A JP 1394392 A JP1394392 A JP 1394392A JP H0543471 A JPH0543471 A JP H0543471A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗凝血、線維素溶解性、抗血栓または抗リポ
タンパク過剰血症活性を有するグリコサミノグリカン
が、十二指腸および小腸において吸収可能となる経口製
剤およびその製造法を提供する。 【構成】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコーテ
ィングされており、治療上有効な量のグリコサミノグリ
カン、糊料および界面活性剤を含有する製剤であって、
グリコサミノグリカン、糊料および界面活性剤を含有す
る親液性物質を含有し、既知の方法で調製される経口製
剤を非保護的フィルムによりコーティングし、ひき続き
胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーティングすること
を特徴とする製造法により製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は経口吸収されうるグリコ
サミノグリカンを含有する製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】グリコサミノグリカンは動物由来の組織
からえられ、異なる方法で硫酸化された多糖類の不均一
の混合鎖によって作られ、数千および数万ダルトンから
なるかなり広い範囲の分子量を有する天然起源の産物で
ある。
【０００３】ヘパリンはそれらのうちで最もよく知られ
ており、おもに種々の方法で硫酸化されたＤ−グルコサ
ミンおよびＬ−イズロン酸もしくはＤ−グルクロン酸を
含有するユニットによって作られ、約6,000 〜30,000ダ
ルトンの間の範囲からなる分子量を有し、ナトリウム、
カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩の形で一般
的に抗凝血薬および抗血栓薬として用いられている。
【０００４】より少ない重合度で、約1,500 〜8,000 ダ
ルトンからなる分子量を有し、ヘパリンのような治療に
関する特性を有する誘導体である低分子量ヘパリンは酵
素的もしくは化学的処理によってえられる。
【０００５】コンドロイチン類は、動物由来の組織から
抽出されるグリコサミノグリカンのうちの別の種類であ
り、それらのうちのひとつに以前からコンドロイチン硫
酸Ｂとして知られている、抗血栓および抗リポタンパク
過剰血症活性を有するデルマタン硫酸がある。
【０００６】デルマタン硫酸からもまた約2,000 〜8,00
0 ダルトンの低分子量画分を、ヘパリンのばあいと同様
にえることができる。
【０００７】スロデキシド(sulodexide)（国際一般名(I
nternational Non-proprietaryName) ）の名で知られ、
抗血栓および／または抗アテローム硬化症活性を有する
グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸(glucuronylgly
cosaminoglycan sulfate) はこの種の薬物に関連する別
の物質である。
【０００８】これらのグリコサミノグリカンのすべて
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシ
ウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の塩の形
として、血栓および／またはアテローム硬化が原因の多
くの疾患の予防または治療について広く研究された。に
もかかわらず、これらの治療上の用途は、これらの塩の
経口吸収がまれなためにおもに非経口路によって投与さ
れるということにより制限されている。
【０００９】アテローム硬化症および／または血栓症の
予防または治療においてグリコサミノグリカンが有する
治療に関するきわだった重要性のために、これらの経口
の生物学的利用能を増加するのに適したアジュバンド物
質、誘導体または製剤を見い出そうとかなりの間鋭意研
究が行なわれてきた。
【００１０】初めに、ＥＤＴＡ（ティドバールら、プロ
シーティング オブ ザソサイエティ フォア エクス
ペリメンタル バイオロジー アンド メディスン(Tid
ball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 713
〜715(1962))参照）、ジメチルスルホキシドおよびジエ
チルスルホン（コー ティー ワイ、カナディアンジャ
ーナル オブ バイオケミストリー(Koh T. Y.,Can. J.
Biochem., 47,951 〜954(1969))参照）、ニトリロトリ
酢酸（ジャレットら、スランボウシスエト ダイアシシ
ス ヘモロジカ(Jarret et al., Thromb. Diath. Haemo
rrh., 25, 187 〜200(1971))参照）またはクエン酸（ス
ー ティー ケイら、カナディアン ジャーナル オブ
フィジオロジー アンド ファーマコロジー(Sue. T.
K. et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 54 (4), 61
3〜617(1976))参照）のようなアジュバント物質をヘパ
リン水溶液に加えることによって問題を解決することが
試みられた。
【００１１】エンゲル アール エイチ(Engel R. H.)
およびリッジ エス ジェイ(RiggiS. J.) はヘパリ
ン、植物油およびイオン性もしくは非イオン性界面活性
剤の水溶液によって作られる乳濁液を実験動物の十二指
腸に直接導入することによってヘパリンの経口吸収の改
善を試みた（ジャーナル オブ ファーマシューティカ
ル サイエンス(J. Pharm. Sci., 58, 706〜710 and 13
72〜1375(1969)) ）。
【００１２】ベルギー特許第827595号公報およびイギリ
ス特許第1563161 号公報には陰イオン性界面活性剤の存
在する油状媒体中におけるグリコサミノグリカンの無水
懸濁液製剤が記載されており、ラットにおけるそれらの
吸収が十二指腸内投与によって示されている。
【００１３】別の方法としては、米国特許第3506642 号
および同第3577534 号公報に報告されているように、ア
ミンのような弱塩基性の有機物質またはアミドもしくは
アミノ酸のような両性物質と塩や複合体を形成させるこ
とであった。
【００１４】さらに最近になって、グリコサミノグリカ
ン用のビヒクルとしてのリポソームに基づいた適切な製
剤処方を用いることによって（マサハル ウエノら、ケ
ミカル アンド ファーマシューティカル ブラチン(M
asaharu Ueno et al., Chem.Pharm. Bull., 30 , (6),
2245 〜2278(1982)、ベルギー特許第860011号公報およ
びフランス特許第2492259 号公報参照）、または第４級
アンモニウム塩基といくつかの複合体を形成させること
により（国際公開公報ＷＯ85／05362 号明細書、米国特
許第4510135 号および同第4654327 号公報参照）、吸収
を改善しようという試みがなされた。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】これらのすべての試み
にもかかわらず、よりよい生物学的利用能を与えられた
グリコサミノグリカンを含有する新しい種類の経口製剤
を見い出す必要性が依然としてある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は胃液耐性のある
腸溶性フィルムでコーティングされ、治療上有効な量の
グリコサミノグリカンと糊料および界面活性剤からなる
親液性物質を含有する経口用製剤に関する。
【００１７】また、本発明はａ）加熱および撹拌下で蒸
留水に糊料を溶解し、そののちに界面活性剤を溶解し、
えられる溶液を冷却し、グリコサミノグリカンを含有す
る水溶液を加え、そのえられる溶液を凍結乾燥するこ
と、 ｂ）前記親液性物質を含有し、既知の方法で調製される
経口用製剤を、95％エチルアルコールおよび水が22：１
（体積比）の混合液にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよび
タルクを含有する懸濁液を用いてコーティングされてい
ない製剤の重量に対して１〜５％の重量になるように、
コーティングパン中で前記製剤に噴霧することによって
第一の非保護性フィルムをコーティングし、ひき続きエ
チルアルコールおよび水が80：１（体積比）の混合液に
ひとつもしくは複数のコーティング物質ならびにひとつ
もしくは複数の可塑剤を含有する溶液を、コーティング
されていない製剤の重量に対して２〜10％の重量になる
ように製剤にコーティングパンで噴霧することによっ
て、胃液耐性のある腸溶性フィルムをコーティングする
ことからなる前記製剤の製造法に関する。
【００１８】
【実施例】本発明はこの課題に対して理にかなった解決
策を構成している。すなわち、胃液耐性のある腸溶性フ
ィルムでコーティングされており、グリコサミノグリカ
ンと糊料および界面活性剤との混合物からなる親液性物
質(lyophilisate)を含有する経口投与ができる製剤、た
とえば錠剤、カプセルまたは糖衣錠が、ヒトで行なわれ
た線維素溶解活性テストにより示されるように、胃液を
通過しても変化せず、そののち、十二指腸および小腸で
崩壊し、親液性物質の中の糊料および界面活性剤の存在
により吸収が助けられるグリコサミノグリカンを放出す
るということ見出したのである。
【００１９】胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーティ
ングされ、治療上有効な量のグリコサミノグリカン、糊
料および界面活性剤からなる親液性物質を含有する経口
用製剤が本発明の目的である。
【００２０】本発明の実施に好ましい経口用製剤は、錠
剤、カプセルおよび糖衣錠である。
【００２１】前記製剤をえる製法および血栓症および／
またはアテローム硬化症の予防または治療剤もまた本発
明の目的である。
【００２２】本発明の目的はグリコサミノグリカンの経
口吸収の改善である。これにより、主に非経口路（この
種の処理により、実際的で心理的な性質の厄介かつ不利
な問題が、おもに長期投与においてもたらされる）を通
して治療に用いられているこの種類の薬物の、抗凝血活
性、線維素溶解活性、抗血栓活性、抗アテローム硬化活
性、抗リポタンパク過剰血症活性の最も良好な薬効を、
経口投与法によってえることができるようになった。
【００２３】本発明はグリコサミノグリカンの安定性お
よび吸収を助ける以下の２つの因子が同時に存在するこ
とにもとづいている。
【００２４】ａ） 活性成分が胃液を通過しても変化し
えないようにする製剤の胃液耐性のある腸溶性コーティ
ング。胃液中のグリコサミノグリカンはあまり安定では
なく、きわめて吸収性が低いため、十二指腸および小腸
中に放出されなければならない。十二指腸および小腸の
中ではグリコサミノグリカンは安定でよりよく吸収され
うる。
【００２５】ｂ） グリコサミノグリカンを含有する親
液性物質中における糊料および界面活性剤の存在。これ
らはグリコサミノグリカンとともに放出され、十二指腸
および小腸で活性成分の吸収をかなり助ける。
【００２６】これらの２つの因子によって生じる総合的
な結果として、ヒトで行なわれたいくつかの線維素溶解
テストによってはっきり示されているように、グリコサ
ミノグリカンのすぐれた生物学的利用能がもたらされ
る。
【００２７】えられた実験データにより本発明に記載さ
れている製剤のヒトでの経口吸収がはっきりとわかる。
したがって血栓症および／またはアテローム硬化症の予
防または治療にこれらの製剤の経口投与による使用が可
能であることを示している。
【００２８】本発明において、治療上好ましい投与量は
グリコサミノグリカンとして25〜250 mgである。
【００２９】活性成分としてグリコサミノグリカンを含
み、吸収の補助物質として糊料および界面活性剤をとも
に含む親液性物質の調製は本発明の経口投与のための製
剤の製造の第一ステップである。糊料を蒸留水中で加熱
下撹拌しながら溶かし、続いて界面活性剤を溶かす。溶
液を室温まで冷やしたのち、グリコサミノグリカンの水
溶液を加え、えられる溶液を凍結乾燥し、えられた親液
性物質を粉砕する。
【００３０】治療活性を有するすべてのグリコサミノグ
リカンは本発明に用いることができる。ヘパリンならび
にそのアルカリ塩およびアルカリ土類塩、既知の酵素的
または化学的脱重合法によってえられる低分子量ヘパリ
ンの画分、デルマタン硫酸およびその低分子量画分およ
びスロデキシド（国際一般名）の名で知られるグルクロ
ニルグリコサミノグリカン硫酸がそれらのうちで好まし
い。
【００３１】本発明では多くの糊料が好都合に用いられ
ることができる。それらは多くの化学的な種類、たとえ
ば修飾されたまたは修飾されない天然のポリマー、カル
ボキシルポリマーおよびビニルポリマー、脂肪酸エステ
ル、アルミニウム酸化物および無水ケイ酸に関係してい
る。本発明で好ましいものは、天然ポリマーからえられ
るアラビアゴム、トラガントゴム、キサンタンガム、ペ
クチン、デンプン、カラギーナン、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびカゼイン、修飾された天然ポリマーからえら
れるヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチル
セルロース、ビニルポリマーからえられるポリビニルピ
ロリドンおよびポリビニルアルコール、カルボキシビニ
ルポリマーであるカルボキシポリメチレンからえられる
カルボポール（(Carbopol)登録商標 グッドリッチ(Goo
drich)社（アメリカ）製）、脂肪酸エステルからえられ
るクチナ（(Cutina)登録商標 ヘンケル(Henkel)社（ド
イツ）製）ＨＲと名付けられている水素添加ヒマシ油お
よびアルミニウム酸化物からえられる酸化アルミニウム
のモノステアリン酸塩(aluminium oxide monostearate)
である。
【００３２】胆汁酸のアルカリ塩、有機カルボン酸およ
び有機スルホン酸のアルカリ塩ならびに硫酸アルキルお
よび硫酸アリールのアルカリ塩のような陰イオン性界面
活性剤、天然起源のリン脂質、植物および動物由来のレ
クチンならびにベタインのような両性界面活性剤および
単糖および二糖類と脂肪酸とのエステル、ポリオキシエ
チレンアルコールならびに脂肪酸とポリオキシエチレン
酸とのエステルのような非イオン性界面活性剤が界面活
性剤として好都合に用いられうる。
【００３３】本発明において好ましい界面活性剤はコー
ル酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、タウロコー
ル酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、卵
のレシチン、ダイズのレシチン、サッカロースモノパル
ミテートおよびトウィーン（(Tween) 登録商標 インペ
リアル ケミカル インダストリーズ(ImperialChemica
l Industries)社（イギリス）製）80として知られるポ
リソルベートがある。
【００３４】前記の親液性物質を含有する経口用の胃液
耐性のある腸溶性製剤の調製は製造の第二ステップであ
る。
【００３５】前記製剤はカプセル、錠剤または糖衣錠の
剤型であることができ、それらの顕著な特徴は、活性成
分が胃液を通過しても変化せず、十二指腸および小腸領
域で溶出し、その結果、そこで糊料および界面活性剤に
よって活性成分の吸収が助けられることを可能とするよ
うな、胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーティングさ
れていることである。
【００３６】保護フィルムによって覆われていない経口
用の種々の剤型は既知の方法で製造される。たとえば錠
剤は、活性成分、糊料および界面活性剤を含有する親液
性物質をとうもろこしデンプンおよび乳糖のような賦形
剤と混合して乾式造粒することによって製造される。こ
のようにしてえられた顆粒は細粒セルロース、網状ポリ
ビニルピロリドン(reticulated polyvinylpyrrolidone)
およびステアリン酸マグネシウムのような他の賦形剤と
ともに混合され、通常の錠剤をえるために圧縮される。
【００３７】カプセルは、親液性物質を単独もしくはた
とえばミリストール(Myristol)318（ヘンケル(Henkel)
社（ドイツ）製の半合成油）の混合物からなる油状物質
のような賦形剤とともに、軟ゼラチンまたは硬ゼラチン
カプセルに分け、続いてそれらをしっかり封じることに
よって製造される。
【００３８】既知の方法でえられた錠剤またはカプセル
は胃液からの保護のための処理をうける。このばあい糖
衣錠は、錠剤に胃液からの保護のための処理を施したの
ちに、既知の方法で糖衣された製剤である。
【００３９】まず初めに、胃液耐性のある腸溶性フィル
ムによってコーティングを行なう前に、製剤に胃液耐性
のある腸溶性保護フィルムを最適に分布させるための下
地として役立つ、非保護性コーティングが行なわれる。
【００４０】この非保護性コーティングはコーティング
パン中の製剤に、95％エチルアルコールおよび水が22：
１（体積比）である混合液中にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタ
ン、およびタルクを含有する懸濁液を噴霧することによ
って行われる。このばあい、この第一のフィルムの重量
はコーティングされていない製剤の重量の１〜５％の間
である。
【００４１】その後に、この第一のフィルムを胃液耐性
のある腸溶性フィルムでコーティングする。多くのコー
ティング物質が胃液耐性のある腸溶性コーティングをえ
るために好都合に用いられうる。本発明に好ましいコー
ティング物質は酢酸セルロース、オイドラジット（(Eud
ragit)登録商標 レーム ファーマ(Roehm Pharma)社
（ドイツ）製）として商業的に知られているメタクリル
酸とメタクリル酸エステルの種々の割合での共重合体、
ポリビニルアセトフタレートおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートである。
【００４２】胃液耐性のある腸溶性フィルムに最適の弾
力性および柔軟性を与えるために、コーティング剤の重
量について５〜15％の重量からなる可塑剤を加える。本
発明に好ましい可塑剤はジエチルフタレート、トリアセ
チン、ポリエチレングリコール類およびアセチル化され
たモノグリセリド類の単独またはそれらの混合物であ
る。
【００４３】胃液耐性のある腸溶性フィルムの適用は、
ひとつまたは複数のコーティング物質をひとつまたは複
数の可塑剤とともにエチルアルコールおよび水80：１
（体積比）である混合液に溶解し、コーティングパンに
おいて、あらかじめ非保護性コーティングで覆われてい
る製剤にこの溶液を噴霧することにより行われる。この
ばあい、胃液耐性のある腸溶性フィルムの重量は、コー
ティングされていない製剤の重量の２〜10％である。
【００４４】スロデキシドとして知られるグルクロニル
グルコサミノグリカン硫酸を活性成分としてそれぞれ10
0mg 含有する、実施例５で製造した二つの錠剤を用いて
ヒトで行なわれたいくつかの線維素溶解活性テストによ
ってはっきりと示されるように、このようにしてえられ
た胃液耐性のある腸溶性製剤により、含有するグリコサ
ミノグリカンの吸収が可能となる。それぞれが100mg の
スロデキシドを含有する実施例５で製造した二つの胃液
耐性のある腸溶性錠剤を、８時間絶食している六人の健
康なボランティアに経口で投薬した。血液の採取は錠剤
の投薬直前ならびに投薬後 0.5、１、２、３、４および
６時間に行なわれ、血液の10％体積量の4.3 ％クエン酸
ナトリウム水溶液を添加した。サンプル血液は4500rpm
で10分間遠心分離し、スロデキシドの特徴的な活性の一
つである線維素溶解活性の評価のため、えられた血漿に
ついて以下のパラメータを測定した。
【００４５】ａ）フィブリン平板(fibrin plate)（ハバ
ーケート エフら(Haverkate F. etal.) の方法によ
る） ｂ）プラスミノーゲンアクティベーターインヒビター
（濃度） ＰＡＩ−１抗原量の測定（オルト ファーマシューティ
カル コーポレーション(Ortho Pharmaceutical Corpor
ation)社（アメリカ）製の分析キットによる） ｃ）プラスミノーゲンアクティベーターインヒビター
（機能テストを用いた活性） ＰＡＩ量の測定（オルト ファーマシューティカル コ
ーポレーション製の分析キットによる） 方法ａ） 主にプラスミノーゲンアクティベーターの活
性を示す。“プログレス イン ケミカル フィブリノ
リシス アンド スロンボリシス(Progress inchemical
fibrinolysis and thrombolysis)、ジェイ エフ デ
ービッドソン(J. F. Davidson)、エム エム サママ
(M. M. Samama)、ピーシー デスノーヤーズ(P. C. Des
noyers) 編者ら、第１巻、151 〜157 頁、1975年、レイ
ベン プレス、ニューヨーク、アメリカ(Raven Press
N.Y. U.S.A.) ”に、ハーバーケート エフらによって
記載されている方法で行なった。ここでは、おもに血漿
中のプラスミノーゲンアクティベーターを含有するオイ
グロブリン画分の、ヒトのフィブリン平板での溶解を評
価する。
【００４６】方法ｂ） プラスミノーゲンアクティベー
ターインヒビターを濃度で示す。ＥＬＩＳＡ法によって
行なった。
【００４７】方法ｃ） 色素物質を生ずる、プラスミン
のアミドリティック活性(amidolytic activity（アミド
リティックはとデンプンを分解する意）) の測定に基づ
き、機能テストによるプラスミノーゲンアクティベータ
ーインヒビターの活性を示す。
【００４８】テストはオルト社製の分析キットに記載さ
れている方法により行なった。
【００４９】以下の表１ならびに図１、２および３のグ
ラフにまとめられているテスト結果より、本発明の目的
物である製剤のひとつを用いて経口で投薬されたスロデ
キシドが吸収されることがはっきりとわかる。実際に、
テストデータは投薬後１時間ですでにスロデキシドの線
維素溶解効果を示している。この効果はきわめて明白で
あり、テストで行われる最後の採血（６時間）まで続い
ている。その上、プラスミノーゲンアクティベーターイ
ンヒビターの値とそれに相当するフィブリン平板でのプ
ラスミノーゲンアクティベーターの値の間によい相互関
係が示されている。
【００５０】
【表１】
【００５１】また、ＬＤ50値はラットにおいて＞2000mg
／kg／osであった。
【００５２】本発明に記載した実施例では以下のグリコ
サミノグリカンを用いた。
【００５３】注射用ヘパリンナトリウム： 抗凝血活性 168 I.U.／mg （オポクリン(OPOCRIN) 社（イタリア）製） 低分子量ヘパリン：ヨーロッパ特許第0121067 号公報に
記載されているように酢酸第二銅および過酸化水素の存
在下でヘパリンを解重合することによりえられる。
【００５４】平均分子量 4500ダルトン 抗凝血活性 46 USP（米国薬局方）／
mg 202 I.U. AXa ／mg （オポクリン社（イタリア）製） スロデキシドの名前で知られるグルクロニルグリコサミ
ノグリカン硫酸： 表示 37 I.U. APTT／mg 82 I.U. AXa ／mg （アルファ ワッセルマン エッセ ピ ア(ALFA WASS
ERMANN S.p.A.)社（イタリア）製） 低分子量デルマタン硫酸： 平均分子量 5600ダルトン 表示 1.4 I.U. APTT／mg 10 I.U. AXa ／mg （オポクリン社（イタリア）製） 以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明はもとよりこれらに限られるものではない。
【００５５】実施例１ グルクロニルグリコサミノグリ
カン硫酸（スロデキシド）を含有する親液性物質 100mg のキサンタンガムを100ml の蒸留水に入れ、完全
に可溶化するまで撹拌下加熱した。続いて250mg のサッ
カロースモノパルミテートおよび250mg のラウロイルサ
ルコシンナトリウムを加え、溶かした。溶液を室温まで
冷やし、20mlの蒸留水中に500mg のグルクロニルグリコ
サミノグリカン硫酸を含有する溶液を加えた。えられた
溶液を凍結乾燥し、えられた親液性物質を乳鉢で粉砕し
た。
【００５６】実施例２ 低分子量デルマタン硫酸を含有
する親液性物質 200mg のアルギン酸ナトリウムを100ml の蒸留水に入
れ、完全に可溶化するまで撹拌下加熱した。続いて1000
mgのサッカロースモノパルミテートおよび500mgのラウ
ロイルサルコシンナトリウムを加え、溶かした。溶液を
室温まで冷やし、20mlの蒸留水に2000mgの低分子量デル
マタン硫酸を含有する溶液を加えた。えられた溶液を凍
結乾燥し、えられた親液性物質を乳鉢で粉砕した。
【００５７】実施例３ ヘパリンナトリウムを含有する
親液性物質 実施例１のグルクロニルグリコサミノグリカン硫酸の相
当する量のかわりに500mg のヘパリンナトリウムを用
い、実施例１と同様にして前記親液性物質をえた。
【００５８】実施例４ 低分子量ヘパリンを含有する親
液性物質 実施例１のグルクロニルグリコサミノグリカン硫酸の相
当する量のかわりに500mg の低分子量ヘパリンを用い、
実施例１と同様にして前記親液性物質をえた 。実施例５ グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸
（スロデキシド）を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸 100 mg サッカロースモノパルミテート ５０ ｍｇ ラウロイルサルコシンナトリウム 50 mg キサンタンガム 20 mg とうもろこしデンプン 93.8 mg 乳糖 81.5 mg 細粒セルロース 300 mg 網状ポリビニルピロリドン 100 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール 6000 0.8 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg 実施例１で調製された親液性物質220gを用いて1000錠の
錠剤をえた。前記親液性物質をとうもろこしデンプンお
よび乳糖とともに混合し、混合物を乾式顆粒し、0.8mm
のメッシュを有するふるいにかけた。こうしてえられた
顆粒を細粒セルロース、網状ポリビニルピロリドンおよ
びステアリン酸マグネシウムとともに混合し、えられた
混合物を打錠にした。錠剤を、95％エチルアルコールお
よび水が22：１（体積比）の混合液中にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール6000、
酸化チタンおよびタルクを含有する懸濁液からなる第一
のフィルムを用いて、コーティングパンでコーティング
した。続いて、第一のフィルムでコーティングされた錠
剤に、エチルアルコールおよび水が80：１（体積比）の
混合液中にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートおよびアセチル化されたモノグリセリドを含有する
溶液を、コーティングパンで噴霧することにより胃液耐
性のある腸溶性コーティングを行なった。
【００５９】実施例６ グルクロニルグリコサミノグリ
カン硫酸（スロデキシド）を含有する胃液耐性のある軟
ゼラチンカプセル カプセルの組成 グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸（スロデキシド） 100 mg サッカロースモノパルミテート 50 mg ラウロイルサルコシンナトリウム 50 mg キサンタンガム 20 mg ミリストール 318 380 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.5 mg ポリエチレングリコール 6000 0.6 mg 酸化チタン 2.4 mg タルク 2.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 24 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.4 mg 実施例１で調製した親液性物質200gを380gのミリストー
ル318 と混合した。混合物を円筒ミルで均一にし、10号
（type10）の軟ゼラチン楕円カプセル1000カプセルに分
けた。これらのカプセルを、95％エチルアルコールおよ
び水が22：１（体積比）の混合液にヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール6000、酸化
チタンおよびタルクを含有する懸濁液からなる第一のフ
ィルムを用いて、コーティングパンで第一のコーティン
グを行なった。続いて第一のフィルムでコーティングさ
れたカプセルに、エチルアルコールおよび水が80：１
（体積比）の混合液にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートおよびアセチル化されたモノグリセリド
を含有する溶液をコーティングパン中で噴霧することに
より胃液耐性のある腸溶性コーティングを行なった。
【００６０】実施例７ 低分子量デルマタン硫酸を含有
する胃液耐性のある硬ゼラチンカプセル カプセルの組成 低分子量デルマタン硫酸 200 mg サッカロースモノパルミテート 100 mg ラウロイルサルコシンナトリウム 50 mg アルギン酸ナトリウム ２０ ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.5 mg ポリエチレングリコール 6000 0.6 mg 酸化チタン 2.4 mg タルク 2.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 24 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.4 mg 実施例２で調製された親液性物質370 ｇを０号（type
０）の硬ゼラチンカプセル1000カプセルに分け、31％(w
／v)のゼラチン水溶液で封をした。そののちに、95％エ
チルアルコールおよび水が22：１（体積比）の混合液に
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール6000、酸化チタンおよびタルクを含有する懸濁
液からなる第一のフィルムを用いて、コーティングパン
で第一のコーティングを行なった。続いて第一のフィル
ムでコーティングされたカプセルに、エチルアルコール
および水が80：１（体積比）の混合液にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびアセチル化され
たモノグリセリドを含有する溶液をコーティングパン中
で噴霧することにより胃液耐性のある腸溶性コーティン
グを行なった。
【００６１】実施例８ 低分子量ヘパリンを含有する胃
液耐性のある糖衣錠 糖衣錠の組成 低分子量ヘパリン 50 mg サッカロースモノパルミテート 25 mg ラウロイルサルコシンナトリウム 25 mg キサンタンガム 10 mg ともろこしデンプン 17 mg 乳糖 41 mg 細粒セルロース 150 mg 網状ポリビニルピロリドン 50 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７ ｍｇ ポリエチレングリコール 6000 0.4 mg 酸化チタン 6.4 mg タルク 5.8 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 16 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.6 mg アラビアガム 7 mg ショ糖 138 mg カルナウバロウ 0.2 mg 白ろう 0.1 mg 実施例４で調製された親液性物質110gを用いて1000錠の
糖衣錠をえた。前記親液性物質をとうもろこしデンプン
および乳糖と混合し、えられた混合物を乾式造粒し、0.
8mm のメッシュを有するふるいにかけた。えられた顆粒
を細粒セルロース、網状ポリビニルピロリドンおよびス
テアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を打錠にし
た。えらえた錠剤を、95％エチルアルコールおよび水が
22：１（体積比）の混合液に７ｇのヒドロキシプロピル
メチルセルロース、0.4 ｇのポリエチレングリコール60
00、1.6gの酸化チタンおよび1.6gのタルクを含有する懸
濁液にからなる第一のフィルムを用いて、コーティング
パンでコーティングした。続いて第一のフィルムでコー
ティングされた錠剤に、エチルアルコールおよび水が8
0：１（体積比）の混合液にヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートおよびアセチル化されたモノグリ
セリドを含有する溶液をコーティングパン中で噴霧する
ことにより、胃液耐性のある腸溶性コーティングを行な
った。
【００６２】こうしてえられた胃液耐性のある腸溶性錠
剤に、138gのショ糖、７ｇのアラビアガム、4.8gの酸化
チタンおよび4.2gのタルクを含有する水溶性懸濁液を用
いて糖衣コーティングを行ない、そののちに糖衣でコー
ティングされた錠剤に、クロロホルム中にカルナウバロ
ウおよび白ろうを含有する溶液を用いてつや出しを行な
った。
【００６３】実施例９ ヘパリンナトリウムを含有する
胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ヘパリンナトリウム 100 mg サッカロースモノパルミテート 50 mg ラウロイルサルコシンナトリウム 50 mg キサンタンガム 20 mg ともろこしデンプン 93.8 mg 乳糖 81.5 mg 細粒セルロース 300 mg 網状ポリビニルピロリドン 100 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール 6000 0.8 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチルモノグリセリド 3.2 mg 実施例３で調製した220gの親液性物質を用いて、実施例
５のように錠剤をえた。
【００６４】
【発明の効果】本発明により、グリコサミノグリカンが
胃の中で溶出せず十二指腸および小腸で溶出し吸収さ
れ、グリコサミノグリカンを経口投与により吸収させる
ことが可能になった。すなわち本製剤は経口投与によ
り、抗凝血、線維素溶解、抗血栓、抗アテローム硬化ま
たは抗リポタンパク過剰血症活性を示す薬剤として有用
である。
【図面の簡単な説明】
【図１】線維素溶解活性の評価のための方法ａ）の結果
を示すグラフである。
【図２】線維素溶解活性の評価のために方法ｂ）の結果
を示すグラフである。
【図３】線維素溶解活性の評価のための方法ｃ）の結果
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ 7329−4Ｃ (72)発明者 エジジオ マルキ イタリア共和国、40033 カサレツキオ ジ レーノ ボローニヤ、ビア ドン エ ルコラーニ、３ (72)発明者 レオーネ ガブリエーレ ロチーニ イタリア共和国、40133 ボローニヤ、ピ アツツアボナツツイ、７

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーテ
    ィングされ、治療上有効な量のグリコサミノグリカンと
    糊料および界面活性剤からなる親液性物質を含有する経
    口用製剤。
  2. 【請求項２】 製剤が錠剤、カプセルおよび糖衣錠から
    選ばれることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 製剤がヘパリンおよびそのアルカリもし
    くはアルカリ土類塩、低分子量ヘパリンの画分、デルマ
    タン硫酸およびその低分子量画分ならびにスロデキシド
    として知られるグルクロニルグリコサミノグリカン硫酸
    から選ばれるグリコサミノグリカンを25〜250mg 含有す
    ること、胃液耐性のある腸溶性フィルムが、セルロース
    アセテート、メタクリル酸およびメタクリル酸エステル
    の種々の割合での共重合体、ポリビニルアセトフタレー
    トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
    トから選ばれるコーティング物質ならびにジエチルフタ
    レート、トリアセチン、ポリエチレングリコールおよび
    アセチル化されたモノグリセリドから選ばれる可塑剤か
    らなり、その重量がコーティングされていない製剤の２
    〜10％の間であること、糊料がアラビアガム、トラガン
    トガム、キサンタンガム、ペクチン、デンプン、カラギ
    ーナン、アルギネート、カゼイン、ゼラチン、ヒドロキ
    シエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ
    ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシ
    ポリメチレン、水素添加ヒマシ油、酸化アルミニウムの
    モノステアリン酸塩から選ばれることおよび界面活性剤
    が胆汁酸のアルカリ塩、有機カルボン酸および有機硫酸
    のアルカリ塩、硫酸アルキルおよび硫酸アリールのアル
    カリ塩、天然起源のリン脂質、単糖および二糖類と脂肪
    酸とのエステル、ポリオキシエチレンアルコールならび
    に脂肪酸とポリオキシエチレンアルコールとのエステル
    から選ばれることを特徴とする請求項１または２記載の
    製剤。
  4. 【請求項４】 界面活性剤がコール酸ナトリウム、グリ
    コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウ
    ロイルサルコシンナトリウム、卵のレシチン、ダイズの
    レシチン、サッカロースモノパルミテートおよびポリソ
    ルベートから選ばれることを特徴とする請求項３記載の
    製剤。
  5. 【請求項５】 ａ）加熱および撹拌下で蒸留水に糊料を
    溶解し、そののちに界面活性剤を溶解し、えられる溶液
    を冷却し、グリコサミノグリカンを含有する水溶液を加
    え、そのえられる溶液を凍結乾燥すること、 ｂ）前記親液性物質を含有し、既知の方法で調製される
    経口用製剤を、95％エチルアルコールおよび水が22：１
    （体積比）の混合液にヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよび
    タルクを含有する懸濁液を用いてコーティングされてい
    ない製剤の重量に対して１〜５％の重量になるように、
    コーティングパン中で前記製剤に噴霧することによって
    第一の非保護性フィルムをコーティングし、ひき続きエ
    チルアルコールおよび水が80：１（体積比）の混合液に
    ひとつもしくは複数のコーティング物質ならびにひとつ
    もしくは複数の可塑剤を含有する溶液を、コーティング
    されていない製剤の重量に対して２〜10％の重量になる
    ように製剤にコーティングパンで噴霧することによっ
    て、胃液耐性のある腸溶性フィルムをコーティングする
    ことからなる、胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーテ
    ィングされ、治療上有効な量のグリコサミノグリカンと
    糊料および界面活性剤からなる親液性物質を含有する経
    口用製剤の製造法。
  6. 【請求項６】 血栓症の予防または治療剤に用いる請求
    項１記載の経口用製剤。
  7. 【請求項７】 アテローム硬化症の予防または治療剤に
    用いる請求項１記載の経口用製剤。
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