JP6423033B2

JP6423033B2 - 製造工程分解物の少ないイミダフェナシンを含有する造粒物

Info

Publication number: JP6423033B2
Application number: JP2017067519A
Authority: JP
Inventors: 正勝小室; 泰弘山本; 篤二吉永; 寿則大山; 正之佐藤; 裕也福井; 純平和田
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2017-03-30
Publication date: 2018-11-14
Anticipated expiration: 2037-03-30
Also published as: JP2018168107A

Description

本発明は、製造工程分解物の少ないイミダフェナシンを含有する造粒物に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。

特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。そして、特許文献６には、トコフェロール等をイミダフェナシンとともに造粒することで、製造工程分解物の生成が抑制できることが記載されている。

しかしながら、特許文献６には、イミダフェナシン造粒物の乾燥を、一定の条件下行うことで、製造工程分解物が抑制できる点については開示されていない。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）

特許４６１０８３４公報特許４６５６６７２公報特許４５２４５０２公報特開２０１０−２２９０７５公報特開２０１０−２２９０７６公報特開２０１１−３２１８３公報特開２０１１−６８６４０公報特開２０１４−１７２８５５公報

発明者らは、イミダフェナシンを含有する造粒物の大量製造を検討していた。流動層造粒機を用いてイミダフェナシン造粒物を製造していたところ、従来行っていた小さなスケール（１万錠程度）の場合には生成してこなかった、以下一般式（１）で表される新規の工程分解物（分解物Ａ）が、大きなスケール（１０万錠〜７５万錠程度）では生じることが判明した。さらに、分解物Ａは、主に造粒物の乾燥工程において生成することが判明した。分解物Ａの生成が少ないイミダフェナシン含有造粒物を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。

本発明者らは鋭意検討した結果、イミダフェナシン含有造粒物の乾燥を特定の条件下で行うことで、新規の工程分解物（分解物Ａ）の生成が抑制できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
以下の工程ａ）及び工程ｂ）を経由して得られた造粒物を、工程ｃ）−１又はｃ）−２のいずれかの乾燥工程を経由して、前記造粒物を製造する方法。
ａ）イミダフェナシンを薬学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁させ、溶液又は懸濁液を製造する工程
ｂ）流動層造粒機中、流動させた１又は２種類以上の薬学的に許容される賦形剤に、工程ａ）で得られた溶液又は懸濁液を噴霧し造粒物を製造する工程
ｃ）−１工程ｂ）で得られた造粒物を減圧下で乾燥する工程
ｃ）−２工程ｂ）で得られた造粒物を、流動層造粒機中、１００分以内に乾燥する工程
［２］乾燥工程がｃ）−１である、［１］に記載の製造方法。
［３］−０．１５ＭＰａＧ以上−０．０５ＭＰａＧ以下の条件で減圧乾燥を行う、［２］に記載の製造方法。
［４］乾燥終了時の乾燥減量が２％以上７％以下である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］減圧下での乾燥は、振動乾燥機を用いて行い、振動乾燥機における、熱媒の設定温度範囲が、６０℃以上９０℃以下である、［２］乃至［４］に記載の製造方法。
［６］熱媒の設定温度範囲が、８０℃以上９０℃以下であり、乾燥時間が６０分以内である、［５］に記載の製造方法。
［７］乾燥工程が工程ｃ）−２であり、乾燥工程での給気温度が７５℃以上１００℃以下であり、造粒物の乾燥時間が６０分以内である、［１］に記載の製造方法。
［８］工程ａ）の溶液又は懸濁液中に、薬学的に許容される結合剤を用いる、［１］乃至［７］に記載の製造方法。
［９］［１］乃至［８］で得られた造粒物と、薬学的に許容される添加剤とを混合した後、圧縮成型することにより、イミダフェナシンを含有する錠剤を製造する方法。

本発明によれば、イミダフェナシン含有造粒物の乾燥を特定の条件下で行うことで、新規の工程分解物（分解物Ａ）の生成が抑制された製剤を製造することができる。

本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。

本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５ｍｇ以上２ｍｇ以下が好ましく、０．０５ｍｇ以上０．２５ｍｇ以下が更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。

本発明において、薬学的に許容される溶媒とは、製剤を製造する際に使用が許容され得る溶媒であれば特に制限されない。例えば、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒との混液が挙げられる。有機溶媒の例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどが挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。より好ましくは水とエタノールの混液が挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される賦形剤とは、セルロース系賦形剤又は非セルロース系賦形剤が挙げられる。

本発明において、セルロース系賦形剤としては、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系賦形剤が挙げられる。セルロース系賦形剤を造粒物中に使用することにより、造粒物を打錠した際に、錠剤硬度が高くなる。

本発明において、薬学的に許容される非セルロース系賦形剤としては、乳糖及び白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトールなどの糖アルコール類、及び部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。
本発明においては、成形性がよいという点から、セルロース系賦形剤及びデンプン類の組合せが好ましい。より好ましくは、結晶セルロース及び部分アルファー化デンプンの組合せが挙げられる。
流動性と成形性の観点から、セルロース系賦形剤は、デンプン類１質量部に対して、１質量部以上１０質量部以下、より好ましくは、２質量部以上７質量部以下、さらに好ましくは３質量部以上５質量部以下、より好ましくは４質量部用いる。

本発明において、薬学的に許容される結合剤とは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる。好ましくは、セルロース類又はビニル系高分子が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール完全けん化物又はポリビニルアルコール部分けん化物が挙げられる。さらに好ましくはポビドンが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される添加剤とは、好ましくは滑沢剤である。滑沢剤としては、ステアリン酸及びその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、より好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

本発明において、乾燥工程は、ｃ）−１の減圧下で乾燥する工程（以下、減圧乾燥法とも記載する）、又は、ｃ）−２の流動層造粒機中、短時間で乾燥を行う工程のいずれかの条件下で乾燥を行う。分解物Ａの生成をより抑制できるという点で、ｃ）−１の減圧乾燥法が好ましい。

ｃ）−１の減圧乾燥法の場合、例えば振動乾燥機、攪拌乾燥機、ドラム乾燥機、棚式乾燥機、回転乾燥機（円筒回転乾燥機、二重円錐回転乾燥機）、円盤乾燥機、真空マクロ波乾燥機、パドルドライヤー、攪拌シャフト式乾燥機などの伝導電熱乾燥機を用いて、減圧条件下で乾燥を行う。分解物Ａの生成をより抑制できるという点で、振動乾燥機が好ましく、振動乾燥機ＶＵ型（中央化工機株式会社）がより好ましい。

本発明において、伝導電熱乾燥機とは、装置内で試料が接触する金属板（例えば、装置内部の壁面、回転板、熱盤、攪拌羽など）が加熱されており、試料が金属板に触れると、金属板から試料に熱が伝わり、試料が乾燥するタイプの乾燥機である。
減圧下で乾燥を行う場合、乾燥時間の短縮という点で、加熱条件下で乾燥を行うことが好ましい。伝導電熱乾燥機の場合、乾燥機に備わっているジャケット部分に、熱した気体又は液体を通すことで、間接的に装置内部の金属板を温める仕組みとなっているものが多い。ジャケット部分に通して、試料の加熱を仲介するための気体又は液体を「熱媒」と呼ぶ。熱媒として、好ましくは水（温水、水蒸気を含む）が挙げられる。熱媒の設定温度範囲として、好ましくは、６０℃以上９０℃以下が挙げられる。工程分解物を生成させることなく、乾燥時間が短縮できるという点で、より好ましくは８０℃以上９０℃以下、さらに好ましくは８３℃以上８５℃以下が挙げられる。

本発明において、「減圧」とは、大気圧未満を意味し、好ましくは−０．３０ＭＰａＧ以上−０．０１ＭＰａＧ以下、より好ましくは−０．２０ＭＰａＧ以上−０．０２ＭＰａＧ以、さらに好ましくは−０．１５ＭＰａＧ以上−０．０５ＭＰａＧ以下が挙げられる。圧力の表記には、絶対真空をゼロとした絶対圧力表記と、大気圧をゼロとしたゲージ圧表記が存在するが、本明細書においては、後者のゲージ圧表記を用いる。
ｃ）−１の減圧下で乾燥する場合、含量均一性の高い造粒物が得られるという点で、乾燥減量を２％以上７％以下に調整することが好ましい。さらに、乾燥減量が３％以上５％以下であることがより好ましい。乾燥減量とは、一定重量の試料を乾燥した際に、乾燥後の重量が、乾燥前の重量と比べて、どの程度減少したかを表す値であり、以下の式で計算される値である。

ｃ）−２の流動層造粒機中で乾燥を行う場合、例えばフローコーター（フロイント産業）
、などの流動層造粒機を用いることができる。流動層造粒機中で乾燥する場合は、流動さ
せた造粒物に空気を吹きかけて乾燥を行う。造粒物に吹きかける空気の温度（以下、給気温度とも記載する）として好ましくは５０℃以上、より好ましくは６０℃以上１００℃以下、さらに好ましくは７５℃以上１００℃以下が挙げられる。

本発明の造粒物又は錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤、甘味剤、矯味剤、香料などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容されるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される甘味剤としては、糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容される嬌味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸などが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容される香料としてメントール、オレンジ油などが挙げられる。

本発明の造粒物又は錠剤は、当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、上記の方法で製造した造粒物を薬学的に許容される添加剤と混合することで混合粉末を製造し、これを任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。

本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
（比較例１）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７ｍｇをとり（７５万錠スケールとして部分アルファー化デンプン１９．８ｋｇ、結晶セルロース７９．２７５ｋｇをとり）、流動層造粒装置（ニューマルメライザーＮＱ−７５０、ダルトン）を用いて、これにイミダフェナシン０．１ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約８９６ｍＬ／分）、イミダフェナシンの乾燥前造粒物を得た。同装置内で、２１０分間乾燥を行い（給気温度４０℃、初期風量４２ｍ^３／分、後期風量３７ｍ^３／分）、イミダフェナシン乾燥後造粒物を得た。乾燥終了時の乾燥減量は７．６％であった。
（参考例１）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７ｍｇをとり（７５万錠スケールとして部分アルファー化デンプン１９．８ｋｇ、結晶セルロース７９．２７５ｋｇをとり）、流動層造粒装置（ニューマルメライザーＮＱ−７５０、ダルトン）を用いて、これにイミダフェナシン０．１ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約８３３ｍＬ／分）、イミダフェナシンの乾燥前造粒物を得た。同装置内で、５８分間乾燥を行い（給気温度８０℃、初期風量４０ｍ^３／分、後期風量３４ｍ^３／分）、イミダフェナシン乾燥後造粒物を得た。乾燥終了時の乾燥減量は７．９％であった。
（参考例２）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７ｍｇをとり（１回の操作につき７５万錠分として部分アルファー化デンプン１９．８ｋｇ、結晶セルロース７９．２７５ｋｇをとり）、流動層造粒装置（ニューマルメライザーＮＱ−７５０、ダルトン）を用いて、これにイミダフェナシン０．１ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度約８３３ｍＬ／分）、イミダフェナシンの乾燥前造粒物を得た。
同装置内で、５５分間乾燥を行い（給気温度１００℃、初期風量３７ｍ^３／分、後期風量３１ｍ^３／分）、イミダフェナシン乾燥後造粒物を得た。乾燥終了時の乾燥減量は５．４％であった。
（試験例１）純度試験
比較例１及び参考例１〜２で得られた乾燥後造粒物について、以下の純度試験を行った。
結果を表２に示す。
乾燥後造粒物約2.672 g [イミダフェナシン(C₂₀H₂₁N₃O)2 mgに対応する量]を精密に量り、薄めたリン酸(1→1000)/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(7：3)10 mLを正確に加え、60分間振り混ぜる。この液を遠心分離(毎分3000回転、20分間)し、上澄液を孔径0.45 μmのメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とする。別にイミダフェナシン標準品約20 mg(別途水分を測定しておく)を精密に量り、薄めたリン酸(1→1000)/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(7：3)に溶かして正確に100 mLとし、標準原液とする。この液2 mLを正確に量り、薄めたリン酸(1→1000)/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(7：3)を加えて正確に20 mLとする。この液5 mLを正確に量り、薄めたリン酸(1→1000)/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(7：3)を加えて正確に100 mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液20 μLずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。

試験条件

検出器：紫外吸光光度計(測定波長：220 nm)

カラム：内径4.6 mm、長さ5 mm及び内径4.6 mm、長さ25 cmのそれぞれのステンレス管に5 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんし、それぞれガードカラム及び分離カラムとする(GLカート及びInertsil ODS-3、GLサイエンス製)。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する。
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相C：液体クロマトグラフィー用メタノール
移動相の送液：移動相A，移動相B及び移動相Cの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。

流量：毎分1.0 mL
この条件でイミダフェナシンの保持時間は約32分である。分解物Ａは、イミダフェナシンのピーク対する相対保持時間が約1.2である。
面積測定範囲：溶媒ピークの後からイミダフェナシンの保持時間の約1.5倍の範囲
ただし、プラセボ由来のピーク(イミダフェナシンに対する相対保持時間；約0.38及び0.39)は除く。

表２から分かる通り、流動層造粒機中でイミダフェナシン造粒物を乾燥させる場合、乾燥時間が長いほど、分解物Ａの生成量が増加する。乾燥時間を短くするため、例えば給気温度を７５℃以上と高めに設定することが好ましい。
（参考例４）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７ｍｇをとり（１回の操作につき７万錠分として部分アルファー化デンプン１８４８ｇ、結晶セルロース７３９９ｇをとり）、流動層造粒装置（フローコーターＦＬＯ−１５、フロイント産業）を用いて、これにイミダフェナシン０．１ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧し（噴霧液速度２０５ｍL／分）、イミダフェナシンの乾燥前造粒物を得た。（これを２つに均等に分け、片方については実施例５にて使用した。）同装置内で、３２〜３４分間乾燥を行い（給気温度７５℃、初期風量２．７ｍ^３／分、後期風量１．９ｍ^３／分）、イミダフェナシン乾燥後造粒物を得た。同様の操作を８回行った。
（実施例５）
実施例４で分けた乾燥前造粒物の２回分ずつの）得られた前記造粒物を、振動乾燥機（振動乾燥機ＶＵ−４５、中央化工業株式会社）に移し、以下の条件で、８０〜９０分間乾燥を行い、イミダフェナシン乾燥後造粒物を得た。乾燥終了時の乾燥減量は３．０〜４．５％であった。同様の操作を４回行った。
乾燥条件
温水設定温度：７５℃
乾燥機側バルブ開度：全開
振動：常時
（試験例２）純度試験２
参考例４及び実施例５で得られた造粒物について純度試験を行った。純度試験の手法は試験例１と同様に行った。結果を表３に示す。

N.D.：検出せず
表３から分かる通り、減圧乾燥を行わなかった参考例４では0.05〜0.47％の分解物Ａが生成したが、減圧下で乾燥を行うことで、分解物Ａの生成を高度に抑制することができる。
さらに、参考例４では、ロットごとに分解物Ａの生成量にバラツキがあるが、実施例５ではそのようなバラツキもなく、どのロットにおいても、分解物Ａが検出されない結果となった。
（実施例６）
温水設定温度を８２℃にした以外は、実施例５と同様に行い、乾燥減量が４％になったところで、乾燥を終了した。乾燥時間は約５０分であった。
実施例５及び実施例６から分かる通り、温水設定温度を７５℃から８２℃に上げることで、乾燥時間を８０〜９０分から５０分に短縮できる。温水設定温度を上げたことにより、分解物Ａの生成量は増加せず、品質的に同等なイミダフェナシン造粒物を、短時間で製造することに成功した。

本発明によれば、イミダフェナシン含有造粒物の乾燥を特定の条件下行うことで、新規の工程分解物の生成が抑制された製剤を製造することができる。

Claims

イミダフェナシンを含有する造粒物を製造する方法であり、
以下の工程ａ）及び工程ｂ）を経由して得られた造粒物を、工程ｃ）−１の乾燥工程を経由して、前記造粒物を製造する方法。
ａ）イミダフェナシンを薬学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁させ、溶液又は懸濁液を製造する工程
ｂ）流動層造粒機中、流動させた１又は２種類以上の薬学的に許容される賦形剤に、工程ａ）で得られた溶液又は懸濁液を噴霧し造粒物を製造する工程
ｃ）−１工程ｂ）で得られた造粒物を減圧下で乾燥する工程
−０．１５ＭＰａＧ以上−０．０５ＭＰａＧ以下の条件で減圧乾燥を行う、請求項１に記載の製造方法。
乾燥終了時の乾燥減量が２％以上７％以下である、請求項１又は２に記載の製造方法。
減圧下での乾燥は、振動乾燥機を用いて行い、振動乾燥機における、熱媒の設定温度範囲が、６０℃以上９０℃以下である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製造方法。
熱媒の設定温度範囲が、８０℃以上９０℃以下であり、乾燥時間が６０分以内である、請求項４に記載の製造方法。
工程ａ）の溶液又は懸濁液中に、薬学的に許容される結合剤を用いる、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の製造方法。
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の製造方法で得られた造粒物と、薬学的に許容される添加剤とを混合した後、圧縮成型することにより、イミダフェナシンを含有する錠剤を製造する方法。