KR20180097551A - 바소프레신 유사 작용 증강제 - Google Patents
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Abstract
[과제] 바소프레신이나 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 조성물을 발견함으로써, 빈뇨나 야간빈뇨의 개선, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨를 개선하는 수단을 제공하는 것이, 본 발명이 해결하고자 하는 과제이다. 검토 결과, 이미다페나신이 바소프레신이나 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 따르면, 이미다페나신을 함유하는 조성물에 의해 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 것이 가능해지고, 빈뇨나 야간빈뇨의 개선, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨를 개선할 수 있다.
본 발명에 따르면, 이미다페나신을 함유하는 조성물에 의해 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 것이 가능해지고, 빈뇨나 야간빈뇨의 개선, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨를 개선할 수 있다.
Description
본 발명은, 이미다페나신(imidafenacin)을 함유하는, 바소프레신(vasopressin) 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강용 조성물에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강 작용을 지니는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물에 관한 것이다.
이미다페나신은 무스카린 M1 수용체 및 M3 수용체를 선택적으로 저해하는 항콜린 약이며, 현재, 과활동 방광(overactive bladder: OAB)에 있어서의 소변의 절박감, 빈뇨 및 절박성 요실금의 치료약으로서 널리 사용되고 있다. 이미다페나신은, 방광에 있어서, M1 경쟁에 의한 아세틸콜린 유리 억제 작용과, M3 경쟁에 의한 방광 평활근 수축 억제 작용을 나타냄으로써 약리효과를 발휘하는 것으로 여겨지고 있다(비특허문헌 1).
이미다페나신의 효능·효과인 과활동 방광이란, 뇨의절박감을 필수로 한 증상증후군이며, 통상은 빈뇨와 야간빈뇨를 수반한다고 칭해지고 있다(비특허문헌 2). 또한, 야간빈뇨란, 야간에 배뇨 때문에 1회 이상 일어나지 않으면 안되는 호소이며, 그것에 의해 곤란을 겪고 있는 상태인 것으로 되어 있다(비특허문헌 3).
이미다페나신에는 야간 소변량 감소 효과가 있으며, 그 배경의 하나로서, 방광지각 신경을 개재한 항이뇨효과가 고려되지만, 메커니즘에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않은 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4).
그런데, 소변량을 조절하는 호르몬으로서 바소프레신이 알려져 있다. 바소프레신은 항이뇨 호르몬이라고도 불리는 펩타이드이며, 그 수용체로서 V1a, V1b 및 V2 수용체가 알려져 있다. V2 수용체는 신장 집합관에 존재하고, 바소프레신이 결합하면 물의 재흡수가 촉진되어 소변량이 감소한다(항이뇨작용). 따라서, 바소프레신의 작용이 저하하면, 다뇨, 야뇨증, 요붕증 등을 초래한다.
또한, 바소프레신 유사의 항이뇨작용을 나타내는 V2 수용체 작용제로서, 데스모프레신(desmopressin)이 알려져 있다. 데스모프레신도 또한 펩타이드이며, V2 수용체에 선택적으로 결합해서 항이뇨작용을 발휘하는 것에 의해, 현재, 야뇨증이나 중추성 요붕증의 치료약으로서 사용되고 있다.
따라서, 바소프레신이나 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 화합물을 함유하는 조성물은, 빈뇨, 야간빈뇨, 다뇨, 야간다뇨, 야뇨증, 요붕증 등의 예방용 또는 치료용 조성물로서 유용하다고 여겨진다.
Attached document of URITOS Tablets 0.1 ㎎, URITOS OD Tablets 0.1 ㎎, revised in June 2014 (11th version).
Clinical guidelines for overactive bladder, August 2005.
Clinical Guidelines for nocturia, April 2009.
Japanese Journal of Urological Surgery, 126 (7), 1091-1098, 2013.
바소프레신이나 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 조성물을 발견하는 것, 그리고 해당 조성물에 의해, 빈뇨나 야간빈뇨, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨를 예방 또는 치료하는 수단을 제공하는 것이, 본 발명이 해결하려고 하는 과제이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 이미다페나신이 바소프레신이나 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키기 위해서 사용되는, 이미다페나신을 함유하는 의약조성물.
[2] 이미다페나신을 함유하는, 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강용 조성물.
[3] 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강 작용을 지니는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물.
[4] 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제와 함께 사용되는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물.
[5] 이미다페나신, 및 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제를 함유하는 항이뇨용 조성물.
[6] 바소프레신 V2 수용체 작용제가 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
본 발명에 따르면, 이미다페나신에 의해, 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키는 것이 가능해지고, 빈뇨나 야간빈뇨, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨를 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 이미다페나신의 해당 작용에 근거하는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 이미다페나신의 항이뇨작용을 나타낸 도면.
도 2는 데스모프레신의 항이뇨작용을 나타낸 도면.
도 3은 이미다페나신과 데스모프레신의 병용 효과를 나타낸 도면.
도 4는 이미다페나신의 항이뇨작용에의 모자밥탄(mozavaptan)의 영향을 나타낸 도면.
도 5는 이미다페나신에 의한 데스모프레신의 항이뇨작용의 증강 효과를 나타낸 도면.
도 2는 데스모프레신의 항이뇨작용을 나타낸 도면.
도 3은 이미다페나신과 데스모프레신의 병용 효과를 나타낸 도면.
도 4는 이미다페나신의 항이뇨작용에의 모자밥탄(mozavaptan)의 영향을 나타낸 도면.
도 5는 이미다페나신에 의한 데스모프레신의 항이뇨작용의 증강 효과를 나타낸 도면.
본 발명에 있어서, 이미다페나신의 경구투여량으로서는 0.05 내지 1.0㎎/일이 바람직하고, 0.1 내지 0.4㎎/일이 더욱 바람직하고, 0.2㎎/일이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 이미다페나신의 투여 방법으로서는 상기 투여량을 1일 2회, 아침 식사 후와 저녁 식사 후에 나누어서 경구투여해도 되고, 1일 1회, 저녁 식사 후에 합해서 경구투여 해도 된다.
본 발명에 있어서, 「바소프레신 V2 수용체 작용제」란, 바소프레신의 수용체인 V2 수용체에 결합하여, 바소프레신 유사 작용(항이뇨작용)을 일으키는 화합물을 나타낸다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 바소프레신 V2 수용체 작용제는 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에 있어서, 바소프레신 V2 수용체 작용제와 V2 수용체 작용제는 같은 의미이다.
본 발명에 있어서, 「바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의(을) 증강」이란, 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제 단독의 항이뇨작용을 초과하는 항이뇨작용을 나타내는 상태를 나타낸다.
본 발명의 조성물은, 임의의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은, 임의의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅제, 착색제, 광택제 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 유당, 포도당 등의 당류, D-솔비톨, 만니톨 등의 당 알코올류, 결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류, 부분 알파화 전분, 옥수수 전분 등의 전분류 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스나트륨, 메틸셀룰로스 등의 셀룰로스류, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 결정 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스등의 셀룰로스류, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 부분 비누화물, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
윤활제로서는, 스테아르산 및 그 금속염류, 탤크, 경화유, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 슈크로스 지방산 에스터 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 등의 셀룰로스류, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 포비돈, 스테아릴알코올, 암모니오메타크릴레이트·공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈다이에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 공중합체(L, S) 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 산화티탄늄, 삼이산화철(iron sesquioxide) 등을 들 수 있다.
광택제로서는, 카르나우바 왁스 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 흡입제, 시럽제 또는 젤리제 등의 경구투여형태, 또는 주사제, 좌제 또는 첩부제 등의 비경구 투여형태에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 해당 기술분야에 있어서 관용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물이 필름 코팅 정제인 경우에는 국제공개 WO2001/034147에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물이 구강내 붕괴 정제인 경우에는 국제공개 WO2009/096559에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
<실험예 1 이미다페나신의 항이뇨작용>
Watanabe 등의 방법(Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6)을 일부 변경해서 실시했다. 암컷 래트(10 내지 11주, 일본 찰스리버)에 용매(생리식염수) 또는 이미다페나신(3, 10, 30, 100, 300㎍/㎖)의 정맥내 투여(1㎖/㎏) 및 경구 물 부하(oral water load)(25㎖/㎏)를 행한 후, 래트를 볼만 케이지(Bollmann cage)에 옮기고, 미리 래트 방광 꼭대기(bladder apex)에 삽입·고정한 카테터로부터 소변 채취를 2시간 행했다(각 군 8마리).
이미다페나신의 항이뇨작용을 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 이미다페나신에는 용량의존적인 항이뇨작용이 확인되었다. 또한, 최대로 약 50%의 소변량 감소 작용을 나타냈다.
<실험예 2 데스모프레신의 항이뇨작용>
Watanabe 등의 방법(Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6)을 일부 변경해서 실시했다. 암컷 래트(10 내지 11주, 일본 찰스리버)에 용매(생리식염수) 또는 데스모프레신(0.001,0.003,0.01,0.03,0.1㎍/㎖)의 정맥내 투여(1㎖/㎏) 및 경구 물 부하(25㎖/㎏)를 행한 후, 래트를 볼만 케이지에 옮기고, 미리 래트 방광 꼭대기에 삽입·고정한 카테터로부터 소변 채취를 2시간 행했다(각 군 8마리).
데스모프레신의 항이뇨작용을 도 2에 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 데스모프레신에는 용량의존적인 항이뇨작용이 확인되었다. 또한, 최대로 거의 100%의 소변량 감소 작용을 나타내었다.
<실험예 3 이미다페나신과 데스모프레신의 병용 효과>
Watanabe 등의 방법(Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6)을 일부 변경해서 실시했다. 암컷 래트(10 내지 11주, 일본 찰스리버)에 용매(생리식염수), 이미다페나신(10㎍/㎖), 데스모프레신(0.003㎍/㎖) 혹은 양자의 정맥내 투여(1㎖/㎏) 및 경구 물 부하(25㎖/㎏)를 행한 후, 래트를 볼만 케이지에 옮기고, 미리 래트 방광 꼭대기에 삽입·고정한 카테터로부터 소변 채취를 2시간 행했다(각 군 8마리).
이미다페나신과 데스모프레신을 병용 투여했을 때의 항이뇨작용을 도 3에 나타낸다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 이미다페나신 또는 데스모프레신을 단독 투여했을 경우와 비교해서, 양자를 병용했을 경우에는 항이뇨작용이 증강되었다. 이미다페나신과 데스모프레신의 병용에 의해 항이뇨작용이 증강되는 것은 본 발명에 의해 처음으로 발견된 것이며, 또한, 이들 약제는 작용 기전도 다른 것이므로 해당 증강 효과는 예상할 수 없는 놀라운 결과이다. 또한, 데스모프레신은 바소프레신의 유사체이기 때문에, 바소프레신의 항이뇨작용도 데스모프레신과 마찬가지로 이미다페나신과의 병용에 의해 증강되는 것으로 여겨진다.
<실험예 4 이미다페나신의 항이뇨작용에의 모자밥탄의 영향>
Watanabe 등의 방법(Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6)을 일부 변경해서 실시했다. 암컷 래트(10 내지 11주, 일본 찰스리버)의 정맥 내에 용매(다이메틸폼아마이드 또는 생리식염수), 모자밥탄 (30㎎/㎖ 용액을 0.1㎖/㎏ 투여), 모자밥탄 3㎎/㎏과 이미다페나신(10㎍/㎏ 또는 300㎍/㎏), 모자밥탄 3㎎/㎏과 데스모프레신(0.003㎍/㎏ 또는 0.1㎍/㎏), 또는 모자밥탄 3㎎/㎏과 이미다페나신(10㎍/㎏ 또는 300㎍/㎏)과 데스모프레신(0.003㎍/㎏ 또는 0.1㎍/㎏)의 투여, 및 경구 물 부하(25㎖/㎏)를 행한 후, 래트를 볼만 케이지에 옮기고, 미리 래트 방광 꼭대기에 삽입·고정한 카테터로부터 소변 채취를 2시간 행했다(각 군 8마리).
모자밥탄은 바소프레신이나 데스모프레신과 경쟁하여, 이들의 항이뇨작용을 저해하는, 소위 V2 경쟁약이다. 모자밥탄에 의한, 이미다페나신 또는 데스모프레신의 항이뇨작용의 저해 작용을 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 이미다페나신의 항이뇨작용은 최대 반응 용량인 300㎍/㎏에 있어서도 모자밥탄에 의해 완전히 억제되었다. 한편, 데스모프레신의 항이뇨작용도 모자밥탄에 의해 억제되었지만, 데스모프레신의 최대반응 용량인 0.1㎍/㎏에 있어서는 항이뇨작용이 회복되었다. 또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 모자밥탄과 데스모프레신 0.1㎍/㎏의 병용 군에 이미다페나신 300㎍/㎏을 가하면, 항이뇨작용은 더욱 증강되었다. 즉, 내인성 바소프레신의 항이뇨작용이 모자밥탄에 의해 거의 완전히 억제된 상태(도 4)에서는 이미다페나신을 투여해도 항이뇨작용이 확인되지 않은 것에 대하여, 바소프레신계를 개재한 항이뇨작용이 데스모프레신에 의해 회복된 상태(도 5)에서는 이미다페나신을 투여하는 것에 의해 항이뇨작용이 증강한다고 하는 결과를 얻을 수 있었다. 이들과 도 3에 나타낸 결과로부터, 이미다페나신의 항이뇨작용에는 바소프레신계가 관여하고 있고, 이미다페나신은 바소프레신의 활성을 증강시킴으로써 항이뇨작용을 발휘하는 것이 시사된다. 이미다페나신의 항이뇨작용에 바소프레신계가 관여하고 있는 것은 본 발명에 의해 처음으로 발견된 것이다. 또한, 이미다페나신은 래트에 있어서 바소프레신의 방출에 영향을 주지 않으므로, 이미다페나신의 항이뇨작용에는 바소프레신의 관여는 없는 것이 보고되어 있었기 때문에(Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6), 본 발명의 효과는 예상할 수 없는 놀라운 결과이다.
본 발명에 따르면, 이미다페나신에 의해 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시킴으로써, 빈뇨나 야간빈뇨, 특히 야간다뇨에 기인하는 야간빈뇨의 예방 또는 치료를 기대할 수 있다.
Claims (6)
- 바소프레신(vasopressin) 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용을 증강시키기 위해서 사용되는, 이미다페나신(imidafenacin)을 함유하는 의약조성물.
- 이미다페나신을 함유하는, 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강용 조성물.
- 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제의 항이뇨작용의 증강 작용을 지니는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물.
- 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제와 함께 사용되는, 이미다페나신을 함유하는 항이뇨용 조성물.
- 이미다페나신, 및 바소프레신 또는 바소프레신 V2 수용체 작용제를 함유하는 항이뇨용 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 이어서, 바소프레신 V2 수용체 작용제가 데스모프레신(desmopressin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 조성물.
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