JP6663933B2 - バソプレシン様作用増強剤 - Google Patents

Description

本発明は、イミダフェナシンを含有する、バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用の増強用組成物に関する。また、本発明は、バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用の増強作用を有する、イミダフェナシンを含有する抗利尿用組成物に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、現在、過活動膀胱（ＯＡＢ）における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。イミダフェナシンは膀胱において、Ｍ１拮抗によるアセチルコリン遊離抑制作用と、Ｍ３拮抗による膀胱平滑筋収縮抑制作用を示すことで薬理効果を発揮すると考えられている（非特許文献１）。

イミダフェナシンの効能・効果である過活動膀胱とは、尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うといわれている（非特許文献２）。また、夜間頻尿とは、夜間に排尿のために１回以上起きなければならない訴えであり、そのことにより困っている状態であるとされている（非特許文献３）。

イミダフェナシンには夜間尿量減少効果があり、その背景のひとつとして、膀胱知覚神経を介した抗利尿効果が考えられるものの、メカニズムについてはまだよくわかっていないことが報告されている（非特許文献４）。

ところで、尿量を調節するホルモンとしてバソプレシンが知られている。バソプレシンは抗利尿ホルモンとも呼ばれるペプチドであり、その受容体としてＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体が知られている。Ｖ２受容体は腎集合管に存在し、バソプレシンが結合すると水の再吸収が促進され尿量が減少する（抗利尿作用）。したがって、バソプレシンの作用が低下すると、多尿、夜尿症、尿崩症などをきたす。

また、バソプレシン様の抗利尿作用を示すＶ２受容体アゴニストとして、デスモプレシンが知られている。デスモプレシンもまたペプチドであり、Ｖ２受容体に選択的に結合して抗利尿作用を発揮することにより、現在、夜尿症や中枢性尿崩症の治療薬として使用されている。

したがって、バソプレシンやバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強する化合物を含有する組成物は、頻尿、夜間頻尿、多尿、夜間多尿、夜尿症、尿崩症等の予防用又は治療用組成物として有用と思われる。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ 添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版） 過活動膀胱診療ガイドライン、２００５年８月 夜間頻尿診療ガイドライン、２００９年４月 泌尿器外科、２０１３年、Ｖｏｌ２６ Ｎｏ７、１０９１〜１０９８頁

バソプレシンやバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強する組成物を見出すこと、並びに、当該組成物により、頻尿や夜間頻尿、特に夜間多尿に起因する夜間頻尿を予防又は治療する手段を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。

本発明者らは鋭意検討した結果、イミダフェナシンがバソプレシンやバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強させることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強するために使用される、イミダフェナシンを含有する医薬組成物。
［２］イミダフェナシンを含有する、バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用の増強用組成物。
［３］バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用の増強作用を有する、イミダフェナシンを含有する抗利尿用組成物。
［４］バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストと共に使用される、イミダフェナシンを含有する抗利尿用組成物。
［５］イミダフェナシン、及びバソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストを含有する抗利尿用組成物。
［６］バソプレシンＶ２受容体アゴニストがデスモプレシン又はその薬学的に許容される塩である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の組成物。

本発明によれば、イミダフェナシンにより、バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強させることが可能となり、頻尿や夜間頻尿、特に夜間多尿に起因する夜間頻尿を予防又は治療することができる。また、イミダフェナシンの当該作用に基づく、イミダフェンシンを含有する抗利尿用組成物を提供することができる。

イミダフェナシンの抗利尿作用を表す。 デスモプレシンの抗利尿作用を表す。 イミダフェナシンとデスモプレシンの併用効果を表す。 イミダフェナシンの抗利尿作用へのモザバプタンの影響を表す。 イミダフェナシンによるデスモプレシンの抗利尿作用の増強効果を表す。

本発明において、イミダフェナシンの経口投与量としては０．０５〜１．０ｍｇ／日が好ましく、０．１〜０．４ｍｇ／日が更に好ましく、０．２ｍｇ／日が特に好ましい。

本発明において、イミダフェナシンの投与方法としては上記投与量を１日２回、朝食後と夕食後に分けて経口投与してもよいし、１日１回、夕食後にまとめて経口投与してもよい。

本発明において、「バソプレシンＶ２受容体アゴニスト」とは、バソプレシンの受容体であるＶ２受容体に結合し、バソプレシン様作用（抗利尿作用）を引き起こす化合物を表す。本発明において特に好ましいバソプレシンＶ２受容体アゴニストはデスモプレシン又はその薬学的に許容される塩である。本明細書において、バソプレシンＶ２受容体アゴニストとＶ２受容体アゴニストは同義である。

本発明において、「バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用の（を）増強」とは、バソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニスト単独の抗利尿作用を超える抗利尿作用を示す状態を表す。

本発明の組成物は、任意の薬学的に許容される担体を含むことができる。また、本発明の組成物は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤などが挙げられる。

賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。

崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどが挙げられる。

結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース類、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール部分けん化物、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸及びその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、ポビドン、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などが挙げられる。

着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄などが挙げられる。

光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤、シロップ剤若しくはゼリー剤などの経口投与形態、又は注射剤、座剤若しくは貼付剤などの非経口投与形態により投与することができる。

本発明の組成物は当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、本発明の組成物がフィルムコーティング錠の場合は国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により製造することができる。また、本発明の組成物が口腔内崩壊錠の場合は国際公開ＷＯ２００９／０９６５５９に記載の方法により製造することができる。

＜実験例１ イミダフェナシンの抗利尿作用＞

Ｗａｔａｎａｂｅらの方法（ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０１３ Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｍｕｓｃａｎｒｉｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ Ｃ−ｆｉｂｒｅ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ． ＢＪＵ Ｉｎｔ １１２（１） １３１−６）を一部変更して実施した。雌ラット（１０−１１週、日本チャールス・リバー）に溶媒（生理食塩水）またはイミダフェナシン（３，１０，３０，１００，３００μg／ｍＬ）の静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ）、及び経口水負荷（２５ｍＬ／ｋｇ）を行った後、ラットをボールマンケージに移し、あらかじめラット膀胱頂部に挿入・固定したカテーテルから尿採取を２時間行った（各群８例）。

イミダフェナシンの抗利尿作用を図１に示す。図１に示すとおり、イミダフェナシンには用量依存的な抗利尿作用が認められた。また、最大で約５０％の尿量減少作用を示した。

＜実験例２ デスモプレシンの抗利尿作用＞

Ｗａｔａｎａｂｅらの方法（ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０１３ Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｍｕｓｃａｎｒｉｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ Ｃ−ｆｉｂｒｅ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ． ＢＪＵ Ｉｎｔ １１２（１） １３１−６）を一部変更して実施した。雌ラット（１０−１１週、日本チャールス・リバー）に溶媒（生理食塩水）またはデスモプレシン（０．００１，０．００３，０．０１，０．０３，０．１μg／ｍＬ）の静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ）、及び経口水負荷（２５ｍＬ／ｋｇ）を行った後、ラットをボールマンケージに移し、あらかじめラット膀胱頂部に挿入・固定したカテーテルから尿採取を２時間行った（各群８例）。

デスモプレシンの抗利尿作用を図２に示す。図２に示すとおり、デスモプレシンには用量依存的な抗利尿作用が認められた。また、最大でほぼ１００％の尿量減少作用を示した。

＜実験例３ イミダフェナシンとデスモプレシンの併用効果＞

Ｗａｔａｎａｂｅらの方法（ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０１３ Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｍｕｓｃａｎｒｉｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ Ｃ−ｆｉｂｒｅ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ． ＢＪＵ Ｉｎｔ １１２（１） １３１−６）を一部変更して実施した。雌ラット（１０−１１週、日本チャールス・リバー）に溶媒（生理食塩水）、イミダフェナシン（１０μｇ／ｍＬ）、デスモプレシン（０．００３μｇ／ｍＬ）あるいは両者の静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ）、及び経口水負荷（２５ｍＬ／ｋｇ）を行った後、ラットをボールマンケージに移し、あらかじめラット膀胱頂部に挿入・固定したカテーテルから尿採取を２時間行った（各群８例）。

イミダフェナシンとデスモプレシンを併用投与したときの抗利尿作用を図３に示す。図３に示すとおり、イミダフェナシン又はデスモプレシンを単独投与した場合と比較して、両者を併用した場合は抗利尿作用が増強した。イミダフェナシンとデスモプレシンの併用によって抗利尿作用が増強されることは本発明により初めて見出されたものであり、また、これらの薬剤は作用機序も異なることから当該増強効果は予想できない驚くべき結果である。また、デスモプレシンはバソプレシンのアナログであるため、バソプレシンの抗利尿作用もデスモプレシンと同様にイミダフェナシンとの併用により増強されると考えられる。

＜実験例４ イミダフェナシンの抗利尿作用へのモザバプタンの影響＞

Ｗａｔａｎａｂｅらの方法（ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０１３ Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｍｕｓｃａｎｒｉｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ Ｃ−ｆｉｂｒｅ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ． ＢＪＵ Ｉｎｔ １１２（１） １３１−６）を一部変更して実施した。雌ラット（１０−１１週、日本チャールス・リバー）の静脈内に溶媒（ジメチルホルムアミドまたは生理食塩水）、モザバプタン（３０ｍｇ／ｍＬ溶液を０．１ｍＬ／ｋｇ投与）、モザバプタン３ｍｇ／ｋｇとイミダフェナシン（１０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇ）、モザバプタン３ｍｇ／ｋｇとデスモプレシン（０．００３μｇ／ｋｇまたは０．１μｇ／ｋｇ）、またはモザバプタン３ｍｇ／ｋｇとイミダフェナシン（１０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇ）とデスモプレシン（０．００３μｇ／ｋｇまたは０．１μｇ／ｋｇ）の投与、並びに経口水負荷（２５ｍＬ／ｋｇ）を行った後、ラットをボールマンケージに移し、あらかじめラット膀胱頂部に挿入・固定したカテーテルから尿採取を２時間行った（各群８例）。

モザバプタンはバソプレシンやデスモプレシンと拮抗し、これらの抗利尿作用を阻害する、いわゆるＶ２拮抗薬である。モザバプタンによる、イミダフェナシン又はデスモプレシンの抗利尿作用の阻害作用を図４に示す。図４に示すとおり、イミダフェナシンの抗利尿作用は最大反応用量である３００μｇ／ｋｇにおいてもモザバプタンにより完全に抑制された。一方、デスモプレシンの抗利尿作用もモザバプタンにより抑制されたが、デスモプレシンの最大反応用量である０．１μｇ／ｋｇにおいては抗利尿作用が回復した。また、図５に示すとおり、モザバプタンとデスモプレシン０．１μｇ／ｋｇの併用群にイミダフェナシン３００μｇ／ｋｇを加えると、抗利尿作用は更に増強した。すなわち、内因性バソプレシンの抗利尿作用がモザバプタンによりほぼ完全に抑制された状態（図４）ではイミダフェナシンを投与しても抗利尿作用が認められなかったことに対して、バソプレシン系を介した抗利尿作用がデスモプレシンにより回復した状態（図５）ではイミダフェナシンを投与することにより抗利尿作用が増強するという結果が得られた。これらと図３に示す結果から、イミダフェナシンの抗利尿作用にはバソプレシン系が関与しており、イミダフェナシンはバソプレシンの活性を増強することによって抗利尿作用を発揮することが示唆される。イミダフェナシンの抗利尿作用にバソプレシン系が関与していることは本発明により初めて見出されたものである。また、イミダフェナシンはラットにおいてバソプレシンのリリースに影響しないことから、イミダフェナシンの抗利尿作用にはバソプレシンの関与はないことが報告されていたため（ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ ２０１３ Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｍｕｓｃａｎｒｉｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ Ｃ−ｆｉｂｒｅ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ． ＢＪＵ Ｉｎｔ １１２（１） １３１−６）、本発明の効果は予想できない驚くべき結果である。

本発明によれば、イミダフェナシンによりバソプレシン又はバソプレシンＶ２受容体アゴニストの抗利尿作用を増強することにより、頻尿や夜間頻尿、特に夜間多尿に起因する夜間頻尿の予防又は治療が期待できる。

Claims (2)

1. 内因性バソプレシンの抗利尿作用の低下に起因する夜間頻尿の治療用組成物であって、内因性バソプレシンの抗利尿作用を増強するために使用される、イミダフェナシンを含有する前記組成物。
2. 夜間頻尿が夜間多尿に起因する夜間頻尿である、請求項１に記載の組成物。