WO2001034147A1 - Preparation solide orale - Google Patents

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WO2001034147A1
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tablet
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Toshinori Ohyama
Masahiko Ohishi
Yasuhiro Yamamoto
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers

Definitions

  • the present invention relates to a drug for treating urinary frequency and urinary incontinence having a selective anticholinergic effect on the bladder, 4- (2-methyl-11-imidazolyl) -1,2,2-diphenylbutylamide ( (Hereinafter abbreviated as KRP-197) in the form of oral solid tablets that can be easily taken as oral tablets.
  • KRP-197 4- (2-methyl-11-imidazolyl) -1,2,2-diphenylbutylamide
  • KRP-197 is a novel derivative having selective muscarinic antagonism (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-15943), and is promising as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence (Miyachi H. et al., Bioorg. Med. Chem., 1999). , 7, 1151-1161).
  • KRP-197 there was no known oral solid preparation that has a uniform content of a trace amount of active ingredient, is stable, and can be taken quantitatively.
  • An object of the present invention is to provide an oral solid preparation which has a uniform amount of KRP-197 contained in a trace amount and can be taken quantitatively. Furthermore, since KRP-197 becomes unstable to light under the influence of additives, it is an object of the present invention to provide an oral solid preparation having excellent stability to light. Disclosure of the invention
  • the oral solid preparation of the present invention refers to a trace amount of KRP-197 and a preparation carrier (excipient, disintegrant, binder, lubricant, A solid oral dosage form (tablet) with a uniform content, prepared by granulation, tableting, and coating.
  • the formulation which is easy to take quantitatively is provided by mix
  • the preparation of the preparation of the present invention is performed by adding excipients (eg, sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, cellulose such as crystalline cellulose) to KRP-197 in the form of fine powder.
  • excipients eg, sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, cellulose such as crystalline cellulose
  • partially starches such as pregelatinized starch and corn starch, preferably partially alpha starch, lactose or crystalline cellulose) and disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosscarme)
  • a cellulose such as rosin sodium and methylcellulose, crospovidone and the like, preferably mixed with low-substituted hydroxypropylcellulose, and a binder (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl) Methylcellulose, ethylcellulo Cellulose, methylcellulose, etc., gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol partially saponified, polyvinyl pyrrolidone, etc., preferably polyvinyl alcohol partially saponified or polyvinyl pyrrolidone).
  • the granulation can be performed by, for example, a wet granulation method, a fluidized bed granulation method or a dry gran
  • a lubricant eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, etc., preferably Tablet
  • a coating agent eg, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, celluloses such as ethylcellulose and methylcellulose, and hydroxypropyl methylcellulose.
  • Preparation of an oral solid preparation with further improved photostability can be achieved by using polyvinylpyrrolidone as a binder and coating with a coating solution containing titanium oxide and iron sesquioxide.
  • granulation is performed by spraying an aqueous ethanol solution containing KRP-197 and poly (vinylpyrrolidone), granulating and drying, adding a lubricant, and tableting and coating.
  • a coating solution containing titanium oxide and iron sesquioxide tablets having not only a uniform content but also improved stability against light can be obtained.
  • the tablets thus obtained can uniformly contain 0.025 mg to 2 mg of KRP-197 as an active ingredient per tablet, and can be quantitatively determined by oral administration. Can be taken.
  • Per tablet add and mix 0.05 mg of KRP-197 and 16 mg of partially pregelatinized starch, and mix with microcrystalline cellulose 63.7 1 mg was added and mixed. Further, 0.24 mg of magnesium stearate was added and mixed, followed by tableting to obtain a plain tablet. 4 mg of hydroxypropyl methylcellulose 2910 was coated on the obtained uncoated tablet, and Carnauba wax 0.02 mg was added and mixed to obtain a film-coated tablet.
  • Per tablet take 26.4 mg of partially alpha-starched starch and 105.75 mg of crystalline cellulose, and use a fluid bed granulator to add KR P-197 to 0.0 5 mg and polyvinylpyrrolidone 1.4 mg equivalent of an aqueous ethanol solution is sprayed, granulated, dried, sieved, sized, and mixed with 0.4 mg of magnesium stearate, and tableted.
  • An uncoated tablet was obtained.
  • 5.4 mg equivalent of hydroxypropyl methylcellulose 2910, 0.52 mg equivalent of titanium oxide and 0.08 mg equivalent of iron sesquioxide suspension are coated on the uncoated tablets obtained.
  • Carnaubaro 0.02 mg was added and mixed to obtain a film-coated tablet.
  • Per tablet take 26.4 mg of partially alpha-starched starch and 105.7 mg of crystalline cellulose, and use a fluid bed granulator to add 0.1 mg of RP_197 to polybutyl. Pyrrolidone 1.4 mg Equivalent ethanol solution is sprayed, granulated, dried, sieved and sized, and then added with 0.4 mg of magnesium stearate, mixed, and compressed to form tablets. Obtained. 5.4 mg equivalent of hydroxypropyl methylcellulose 2910, 0.52 mg equivalent of titanium oxide and 0.08 mg equivalent of iron sesquioxide suspension are coated on the obtained uncoated tablet. Then, Carnaubaro 0.02 mg was added and mixed to obtain a film-coated tablet.
  • Per tablet take 30.4 mg of partially alpha-starched starch and 12.1.35 mg of crystalline cellulose, and add KR P-197 to 0.2 using a fluid bed granulator. 5 mg and polyvinylpyrrolidone 1.6 mg equivalent of ethanol Thereafter, 0.4 mg of magnesium stearate was added and mixed, followed by tableting to obtain a plain tablet. 5.4 mg of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 0.52 mg of titanium oxide and 0.08 mg of iron sesquioxide suspension were coated on the uncoated tablets, and Carnau was added. 0.02 mg of Barrow was added and mixed to obtain a film-coated tablet.
  • the tablets obtained in Example 6 had good stability, and polyvinylpyrrolidone, titanium oxide, and iron trioxide. The effect of the addition was observed.
  • Table 1 shows the measurement results of the decomposition products.
  • Table 2 shows the results obtained for the tablets obtained in Examples 1 to 9 in accordance with the content uniformity test according to the thirteenth revised Japanese Pharmacopoeia. (Table 2)
  • the present invention is based on the fact that KRP-197, a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence having a bladder-selective anticholinergic effect, is compounded with a pharmaceutical carrier and formed into tablets, so that a powder is too small in powder form. Active ingredients that were difficult to take quantitatively were made into oral solid dosage forms with uniform component content and easy handling, and could be taken quantitatively. Furthermore, by using polyvinyl viridone as a binder and using titanium oxide and iron sesquioxide as a coating base, it has become possible to provide a preparation with improved stability to light.

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Description

明 糸田 経口固形製剤 技術分野
本発明は、 膀胱に選択的な抗コ リ ン作用を有する頻尿 ， 尿失禁治 療薬である、 4— ( 2 —メチル一 1 —イ ミダゾリル） 一 2 , 2—ジ フエニルブチルアミ ド （以下 K R P— 1 9 7 と略す） の微量粉末を 服用の容易な経口錠剤とする経口固形製剤に関するものである。 背景技術
K R P— 1 9 7は選択的ムスカリン拮抗作用を有する新規誘導体 であり （特開平 7 - 15943) 、 頻尿 · 尿失禁治療薬として有望である (Miyachi H.ら、 Bioorg. Med. Chem. , 1999, 7, 1151 - 1161) 。 K R P— 1 9 7を臨床適用するにあたり、 微量の有効成分の含量が均 一で、 安定性に優れ、 定量的に服用できる経口固形製剤は知られて いなかった。
本発明の課題は、微量に含まれる K R P - 1 9 7の含量が均一で、 定量的に服用できる経口固形製剤を提供することである。 更には、 K R P— 1 9 7は添加剤の影響で光に対して不安定となるため、 光 に対し優れた安定性を有する経口固形製剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは K R P— 1 9 7を臨床適用するにあたり、 微量の有 効成分を均一に含有し、定量的に服用できる経口固形製剤を調製し、 本発明を完成したものである。 本発明の経口固形製剤とは微量の K R P - 1 9 7 と製剤担体（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコー ティ ング剤）を配合し、 造粒、 打錠およびコーティ ングして調製され た含量の均一な経口固形製剤（錠剤）である。
本発明によれば、 微量の K R P— 1 9 7の粉末を製剤担体と配合 し錠剤とすることにより、 定量的に服用することが容易な製剤が提 供されるものである。 また、 結合剤としてポリ ビニルピロ リ ドンを 用い、 更に酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティ ング液でコ一 ティ ングすることにより、 含量が均一で光安定性の良い製剤が提供 されるものである。
本発明の製剤の製造方法は微粉末状の K R P - 1 9 7に賦形剤（例 えば、 乳糖、 ブドウ糖などの糖類、 D—ソルビ トール、 マンニ トール などの糖アルコール類、 結晶セルロースなどのセルロース類、 部分 アルファ化デンプン、 トウモロコシデンプンなどの澱粉類などで、 好ましくは部分アルフ ァ化デンプン、乳糖あるいは結晶セルロース） 及び崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低 置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 クロスカルメロースナ ト リ ゥム， メチルセルロースなどのセルロース類、 クロスポビ ドンなど で、 好ましくは低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース） を混合し、 さらに結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキ シブロピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 メチルセルロー スなどのセルロース類、 ゼラチン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビ ニルアルコール部分けん化物、 ポリビニルピロ リ ドンなどで、 好ま しくはポリ ビュルアルコール部分けん化物あるいはポリ ビニルピロ リ ドン） を添加して造粒する。 造粒には、 例えば湿式造粒法， 流動 層造粒法あるいは乾式造粒法により行う ことができるが、 この際、 流動層造粒法が良好に使用できる。
次いで、 滑沢剤（例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウム、 タルク、 硬化油などで、 好ましくはステアリン酸マ グネシゥム）を加えて、 打錠し、 さらにコーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロビルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセル口一 ス、 ェチルセルロース、 メチルセルロースなどのセルロース類、 ヒ ドロキシプロビルメチルセル口一スフ夕レート、 メタァク リル酸コ ポリマー、 酸化チタン、 三二酸化鉄、 カルナウパロウなどで、 好ま しくはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 酸化チタン、 三二酸 化鉄あるいはカルナウパロウ） を施すことにより、 一層服用しやす い経口固形製剤、 錠剤が得られる。
さらに光安定性が向上した経口固形製剤を調製するには、 結合剤 としてポリ ビニルピロ リ ドンを用い、 更に酸化チタン及び三二酸化 鉄を含むコーティ ング液でコーティ ングすることにより達成できる。 この際の造粒にあたっては、 K R P— 1 9 7 とポリ ビュルピロ リ ド ンを含むエタノール水溶液を噴霧して造粒 · 乾燥後、 滑沢剤を加え て打錠、 コーティ ングする。 この際、 酸化チタン及び三二酸化鉄を 含むコーティ ング液でコーティ ングすれば、 含量が均一であるばか りではなく、 光に対する安定性が向上した錠剤が得られる。
こう して得られた錠剤には、 1錠当 りの有効成分と して K R P - 1 9 7 を 0 . 0 2 5 m gから 2 m gを均一に含有させることができ、 経口服用によって、 定量的に服用することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下実施例により本発明を説明するが、 本発明はこれらの実施例 によって限定されるものではない。
(実施例 1 )
1錠あたり、 K R P— 1 9 7 を 0 . 0 5 m g、 部分アルファー化 デンプン 1 6 m gを加えて混合し、 これに結晶セルロース 6 3 . 7 1 m gを加えて混合した。 更に、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 2 4mgを加えて混合し、 打錠して素錠を得た。 得られた素錠に 4 m g相当のヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0をコーティ ングし、 カルナゥバロウ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルム コ一ティ ング錠を得た。
(実施例 2 )
1錠あたり、 KR P— 1 9 7を 0. 2 5 mg、 部分アルファ一化 デンプン 2 3 m gを加えて混合し、 これに結晶セルロース 9 2. 4 5 m gを加えて混合した。 更に、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 3 mgを加えて混合し、 打錠して素錠を得た。 得られた素錠に 4 mg 相当のヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0をコーティ ン グし、 カルナゥバロウ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコー ティ ング錠を得た。
(実施例 3 )
1錠あたり、 KR P— 1 9 7を 2 mg、 部分アルフ ァ一化デンプ ン 2 4. 6 mgを加えて混合し、 これに結晶セルロース 1 0 8 mg を加えて混合した。 更に、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4 m gを 加えて混合し、 打錠して素錠を得た。 得られた素錠に 5 mg相当の ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0をコ一ティ ングし、 カルナゥバロウ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコ一ティ ング錠を得た。
(実施例 4 )
1錠当たり、 K R P— 1 9 7を 2 mg、 乳糖 8 6. 8 5 mg、 結 晶セルロース 2 9 m g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 3. 5 m gを加えて混合し、 ポリ ビニルアルコール部分けん化物 2. 7 m g相当の水溶液を加えて練合、 造粒し、 乾燥した。 これに ステアリ ン酸マグネシウム 5 mgを加えて混合し、 打錠して素錠を 得た。 得られた素錠に 5 m g相当のヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース 2 9 1 0をコーティ ングし、 カルナゥバロウ 0. 0 0 2 mg を加えて混合し、 フィ ルムコーティ ング錠を得た。
(実施例 5 )
1錠あたり、 K R P— 1 9 7を 0. 0 2 5 mg、 部分アルフ ァ一 化デンプン 1 5. 9 4 5 m gを加えて混合し、 これに結晶セルロー ス 6 3. 7 9 m gを加えて混合した。 更に、 ステアリ ン酸マグネシ ゥム 0. 2 4 mgを加えて混合し、 打錠して素錠を得た。 打錠して 素錠を得た。 得られた素錠に 4 m g相当のヒ ドロキシプロビルメチ ルセルロース 2 9 1 0をコーティ ングし、 カルナゥバロウ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコーティ ング錠を得た。
(実施例 6 )
1錠あたり、 部分アルファ一化デンプン 1 8. 7 mg、 結晶セル ロース 74. 9 7 5 mgをと り、 流動層造粒装置を用いて、 これに KR P— 1 9 7を 0. 0 2 5 mg及びポリ ビニルピロ リ ドン l mg 相当のエタノール水溶液を噴霧して造粒 · 乾燥し、 篩過 · 整粒後、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 3 mgを加えて混合し、 打錠して素 錠を得た。 得られた素錠に 4. 5 m g相当のヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース 2 9 1 0、 0. 4 3 m g相当の酸化チタン及び 0. 0 7 mg相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティ ングし、 カルナウバロ ゥ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコ一ティ ング錠を得た。 (実施例 7 )
1錠あたり、 部分アルファ一化デンプン 2 6. 4 m g、 結晶セル ロース 1 0 5. 7 5 mgをと り、 流動層造粒装置を用いて、 これに KR P— 1 9 7を 0. 0 5 mg及びポリ ビニルピロ リ ドン 1. 4 m g相当のエタノール水溶液を噴霧して造粒 ·乾燥し、 篩過 ·整粒後、 ステアリ ン酸マグネシウム 0 · 4 mgを加えて混合し、 打錠して素 錠を得た。 得られた素錠に 5. 4 m g相当のヒ ドロキシプロビルメ チルセルロース 2 9 1 0、 0. 5 2 m g相当の酸化チタン及び 0. 0 8 mg相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティ ングし、 カルナウバロ ゥ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコーティ ング錠を得た。
(実施例 8 )
1錠あたり、 部分アルファ一化デンプン 2 6. 4 mg、 結晶セ ルロース 1 0 5.7 mgをと り、 流動層造粒装置を用いて、 これに R P _ 1 9 7を 0. 1 m g及びポリビュルピロリ ドン 1. 4 m g相 当のエタノール · 水溶液を噴霧して造粒 · 乾燥し、 篩過 · 整粒後、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4 mgを加えて混合し、 打錠して素 錠を得た。 得られた素錠に 5. 4 m g相当のヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース 2 9 1 0、 0. 5 2 m g相当の酸化チタン及び 0. 0 8 mg相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティ ングし、 カルナウバロ ゥ 0. 0 0 2 mgを加えて混合し、 フィルムコ一ティ ング錠を得た。
(実施例 9 )
1錠あたり、 部分アルファ一化デンプン 3 0. 4 mg、 結晶セル ロース 1 2 1 . 3 5 mgをと り、 流動層造粒装置を用いて、 これに KR P— 1 9 7を 0. 2 5 mg及びポリ ビニルピロ リ ドン 1. 6 m g相当のエタノール · 水溶液を噴霧して造粒 · 乾燥し、 篩過 · 整粒 後、 ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4 mgを加えて混合し、 打錠し て素錠を得た。 得られた素錠に 5. 4 m g相当のヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース 2 9 1 0、 0. 5 2 m g相当の酸化チタン及び 0. 0 8 m g相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティ ングし、 カルナウ バロウ 0. 0 0 2 m gを加えて混合し、 フィルムコーティ ング錠を 得た。
(実験例 1 )
安定性において最も添加剤の影響を受けやすい、 実施例 5 と実施 例 6で得られた K R P— 1 9 7を 0. 0 2 5 mg含有する錠剤につ いて、 無包装の状態で光線照射 1 2 0万 L u x * h rまでの分解物 を高速液体ク口マ トグラフ法で測定した結果、 実施例 6で得られた 錠剤は安定性が良く、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 酸化チタン及び三二 酸化鉄添加の効果が認められた。 分解物の測定結果を表 1に示す。
〔表 1〕 表 1 KRP-197錠 0.025mgの安定性評価結果 (主分解物含量％)
Figure imgf000009_0001
(実験例 2 )
実施例 1から実施例 9の各実施例で得られた錠剤につき第十三改 正日本薬局方の含量均一性試験に準じて行った結果を表 2に示す。 〔表 2〕
表 2 KRP— 197錠の含量均一性試狭結果
Figure imgf000010_0001
判定値： 15%以下は規格に適合する。
産業上利用可能性
本発明は、 膀胱選択的な抗コ リン作用を有する頻尿 · 尿失禁治療 薬である K R P— 1 9 7を、 製剤担体と配合し錠剤化することによ り、 粉末のままでは微量過ぎて定量的に服用しにくかった有効成分 を、 成分含量が均一で、 取り扱いも容易な経口固形製剤とし、 定量 的に服用することが可能となった。 さらに、 結合剤にポリ ビニルビ ロ リ ドンを用い、 酸化チタン及び三二酸化鉄をコーティ ング基剤に 用いることにより、 光に対して安定性が向上した製剤を提供するこ とが可能となった。

Claims

言青求の範囲
1 . 4— ( 2 —メチル一 1 一イ ミダゾリル） 一 2， 2—ジフ エ二 ルブチルァミ ドを有効成分と し、製剤担体とからなる経口固形製剤。
2 . 製剤担体として、 賦形剤、 滑沢剤及びコーティ ング剤からな るか、 あるいはこれらに加えてさらに崩壊剤および/または結合剤 からなる請求項 1 に記載の経口固形製剤。
3 . 賦形剤として部分アルフ ァ化デンプン、 乳糖、 あるいは結晶 セルロース、崩壊剤として低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 結合剤としてポリ ビニルアルコール部分けん化物あるいはポリ ビニ ルピロ リ ドン、 滑沢剤としてステアリ ン酸マグネシウム、 コーティ ング剤としてヒ ドロキシブ口ピルメチルセルロース、 酸化チタン、 三二酸化鉄あるいはカルナゥバロウからなる請求項 2に記載の経口 固形製剤。
4 . 結合剤がポリ ビニルピロ リ ドンであり、 コーティ ング剤に酸 化チタン、 三二酸化鉄を必須成分とする請求項 2に記載の光安定性 の優れた経口固形製剤。
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