JPH11255649A - キノリノン誘導体製剤、及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明が解決しようとする課題は、医薬、特
に抗アレルギー剤として有用な化学式（Ｉ）で表される
キノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形結晶を有効
成分とする、生体吸収性及び安定性に優れる、キノリノ
ン誘導体製剤、及びその製造法を提供することにある。 【解決手段】 化学式（Ｉ） 【化１】 で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形
結晶を有効成分とする、キノリノン誘導体製剤、及びそ
の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安定性及び生体吸
収性に優れるキノリノン誘導体製剤、及びその製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、特開平９−２５５６５９
号公報において、化学式（Ｉ）で表される新規なキノリ
ノン誘導体が毒性が低く、即時型及び遅延型アレルギー
の両者に有効で、抗アレルギー剤として極めて有用であ
ることを報告した。

【０００３】また、本発明者らは、日本薬剤学会第１２
年会講演（大宮、１９９７年）において、化学式（Ｉ）
で表されるキノリノン誘導体に、α形、β形、γ形及び
δ形の４種類の結晶多形が存在すること、その生体への
吸収性が異なることを報告した。しかしながら、それら
４種の結晶形の安定性や、医薬品製剤として好ましい形
態については明らかになっていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、医薬、特に抗アレルギー剤として有用であ
る化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶
及び／又はγ形結晶を有効成分とする、生体吸収性及び
安定性に優れる、キノリノン誘導体製剤、及びその製造
法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
達成するために、鋭意研究を重ねた結果、エタノールか
ら再結晶することにより得られる、化学式（Ｉ）で表さ
れるキノリノン誘導体の各結晶形は粉砕することにより
非晶質化し、生体吸収性が向上するが、β形結晶、γ形
結晶及びδ形結晶はα形結晶に比べて生体吸収性に優れ
ること、また、α形結晶、β形結晶、及びγ形結晶はδ
形結晶に比べて安定性に優れることを見いだし、β形結
晶及び／又はγ形結晶を有効成分とする医薬品製剤が生
体吸収性及び安定性に優れ、最も好ましいことを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、（１） 化学式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及
び／又はγ形結晶を有効成分とする、キノリノン誘導体
製剤、

【０００９】（２） β形結晶及び／又はγ形結晶が、
エタノールからの再結晶により得られることを特徴とす
る（１）に記載のキノリノン誘導体製剤、

【００１０】（３） 製剤の形態が、遮光性を有する、
カプセル、コーティング顆粒、コーティング錠剤、又は
糖衣錠から選ばれる剤形であることを特徴とする、
（１）又は（２）に記載のキノリノン誘導体製剤、

【００１１】（４） 化学式（Ｉ）

【００１２】

【化４】

【００１３】で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及
び／又はγ形結晶を用い、遮光性を有する、カプセル、
コーティング顆粒、コーティング錠剤、又は糖衣錠から
選ばれる剤形に製剤することを特徴とする、キノリノン
誘導体製剤の製造法、及び、

【００１４】（５） β形結晶及び／又はγ形結晶が、
エタノールからの再結晶により得られることを特徴とす
る（４）に記載のキノリノン誘導体製剤の製造法を含む
ものである。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の化学式（Ｉ）で表される
キノリノン誘導体は、毒性が低く、即時型及び遅延型ア
レルギー疾患の両者に有効で、抗アレルギー剤として極
めて有用な化合物であることが、本発明者らによって見
いだされ、既に特開平９−２５５６５９号公報に記載さ
れている。

【００１６】しかしながら、更なる研究の結果、該キノ
リノン誘導体には、４種の結晶形が存在すること、その
４種の結晶形は、各々生体への吸収性や安定性が異なる
ことが解明された。本発明で言う４種の結晶形とは、化
学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体のα形結晶、β
形結晶、γ形結晶及びδ形結晶の４種類の結晶形を言
い、これらは各々、粉末Ｘ線回折測定、及び示差走査熱
量分析（ＤＳＣ）により特定される。

【００１７】図１に、化学式（Ｉ）で表されるキノリノ
ン誘導体の各結晶を、Ｃｕ−Kα線、４０ｋＶ、３０ｍ
Ａ、２〜６０゜の条件で測定した粉末Ｘ線回折図を示
す。図１の横軸は角度、２θ（degree）を、縦軸は強度
（ｃｐｓ）を示す。図１中の１（α）はα形結晶の粉末
Ｘ線回折図を、２（β）はβ形結晶の粉末Ｘ線回折図
を、３（γ）はγ形結晶の粉末Ｘ線回折図を、４（δ）
はδ形結晶の粉末Ｘ線回折図を各々示す。

【００１８】図１から明らかなように、Ｃｕ−Kα線、
４０ｋＶ、３０ｍＡ、２〜６０゜の条件で粉末Ｘ線回折
を測定した場合は、α形結晶は７.１４°、１０.１°、
２２.８°、及び７.１４°に、β形結晶は７.６２°、
８.８４°、１７.８°、及び２２.８°に、γ形結晶は
７.６８°、８.８８°、１１.８°、１３.２°、及び２
２.９°に、δ形結晶は５.７４°、１１.６°、１３.２
°、１６.０°、２０.４°、２３.９°、及び２６.６°
に各結晶形を特徴づける回折ピークを示す。

【００１９】また、図２に昇温速度２０℃／ｍｉｎ、測
定範囲５０〜２５０℃で測定した各結晶形のＤＳＣ曲線
図を示す。図２の横軸は温度（℃）を、縦軸は吸熱（ｍ
Ｗ）を示す。図２中の５（α）はα形結晶のＤＳＣ曲線
図を、６（β）はβ形結晶のＤＳＣ曲線図を、７（γ）
はγ形結晶のＤＳＣ曲線図を、８（δ）はδ形結晶のＤ
ＳＣ曲線図を各々示す。

【００２０】図２から明らかなように、昇温速度２０℃
／ｍｉｎ、測定範囲５０〜２５０℃の条件で示差走査熱
量分析（ＤＳＣ）測定した場合は、α形結晶は１８７℃
付近に、β形結晶は１５１℃付近に、γ形結晶は１４２
℃付近に、δ形結晶は１１７℃付近に、各結晶形を特徴
づける吸熱ピークを示す。

【００２１】本発明では、Ｃｕ−Kα線、４０ｋＶ、３
０ｍＡ、２〜６０゜の条件での粉末Ｘ線回折で、７.１
４°、１０.１°、２２.８°、及び７.１４°付近に特
徴的な回折ピークを示し、また昇温速度２０℃／ｍｉ
ｎ、測定範囲５０〜２５０℃の条件での示差走査熱量分
析（ＤＳＣ）測定で、１８７℃付近に特徴的な吸熱ピー
クを示す結晶をα形結晶と称し、上記条件での粉末Ｘ線
回折で、７.６２°、８.８４°、１７.８°、及び２２.
８°付近に特徴的な回折ピークを示し、また上記条件で
のＤＳＣ測定で、１５１℃付近に特徴的な吸熱ピークを
示す結晶をβ形結晶と称し、

【００２２】また上記条件での粉末Ｘ線回折で、７.６
８°、８.８８°、１１.８°、１３.２°、及び２２.９
°付近に特徴的な回折ピークを示し、また上記条件での
ＤＳＣ測定で、１４２℃付近に特徴的な吸熱ピークを示
す結晶をγ形結晶と称し、上記条件での粉末Ｘ線回折
で、５.７４°、１１.６°、１３.２°、１６.０°、２
０.４°、２３.９°、及び２６.６°付近に特徴的な回
折ピークを示し、また上記条件でのＤＳＣ測定で、１１
７℃付近に特徴的な吸熱ピークを示す結晶をδ形結晶と
称する。

【００２３】しかしながら、これらの結晶の粉末Ｘ線回
折測定の回折ピークや、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）の
吸熱ピークは、これらの結晶の結晶化度により影響を受
け、若干変化する傾向がある。この為に、本発明におい
ては、これらの結晶の回折ピーク位置や吸熱ピーク位置
は付近との表現で記載する。

【００２４】また、結晶化度は、結晶を機械的に粉砕す
ることにより影響を受け、その結果、各結晶に特徴的
な、粉末Ｘ線回折測定の回折ピークや、示差走査熱量分
析（ＤＳＣ）の吸熱ピークも影響を受けるので注意を要
する。

【００２５】各結晶形を粉砕して得た各結晶粉砕物を、
同様の条件で測定した粉末Ｘ線回折図を１例として、図
３に示す。各結晶粉砕物は、結晶化度の低下により、粉
砕前の各結晶形の粉末Ｘ線回折図に比べ、いずれも回折
ピーク強度が著しく減少している。また図４に各結晶粉
砕物を、同様の条件で測定したＤＳＣ曲線図を示す。

【００２６】α形結晶粉砕物では、１２４℃付近に非晶
質部分の結晶化に伴う発熱ピークとα形結晶の吸熱ピー
クを認め、また、β形結晶粉砕物、γ形結晶粉砕物、及
びδ形結晶粉砕物では、各結晶形の吸熱ピークが非常に
小さくなり、結晶転移と推定される発熱ピークとα形結
晶と同一温度の吸熱ピークが認められる。従って、いず
れの結晶も粉砕により、結晶化度が著しく低下し、各結
晶形に非晶質化の起きていることが認められる。

【００２７】次に、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン
誘導体の種々の結晶形及びその粉砕物の生体への吸収性
を、ラットにおける吸収実験から得られた最高血漿中濃
度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）により評価することにより、生体吸収性に優れる結
晶形を求めた。この結果、β形結晶、γ形結晶、及びδ
形結晶及びそれらの粉砕物は、α形結晶及びその粉砕物
に比べて、Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値が共に高く、生体へ
の吸収性に優れていることが判った。

【００２８】従って、生体への吸収性の観点からは、化
学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体の製剤は、β形
結晶、γ形結晶、及びδ形結晶及びそれらの粉砕物のい
ずれか、又はそれらの混合物を用いて製造されることが
好ましく、α型結晶は好ましくない。また、ここで用い
るβ形、γ形、及びδ形結晶は、粉砕されている方が生
体への吸収性は増加するが、必ずしも粉砕されていなく
ても良い。

【００２９】更に、実施例に示すように、本発明のキノ
リノン誘導体の各結晶形の安定性を６ヶ月間の光安定性
試験により評価した。その結果、各結晶形は経時的に次
第に含量が低下し、光に対して不安定な傾向にあること
が明らかとなった。特に、δ形結晶が他の結晶形に比べ
て著しく不安定であり、これに対して、α形結晶、β形
結晶、及びγ形結晶は比較的、安定性に優れていること
が明らかとなった。

【００３０】従って、生体吸収性に優れる観点からは、
β形結晶、γ形結晶、及びδ形結晶が好ましい結晶形と
して選択されたが、更に、安定性、特に光安定性の観点
から選択することにより、化学式（Ｉ）で表されるキノ
リノン誘導体の製剤には、生体吸収性と保存安定性に優
れる、β形結晶及び／又はγ形結晶を用いることが、キ
ノリノン誘導体製剤として好ましい。尚、ここで用いる
β形結晶及び／又はγ形結晶は粉砕されていても、いな
くても良い。

【００３１】β形結晶とγ形結晶は、いずれも化学式
（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体をエタノールを再結
晶溶媒として、公知慣用の再結晶法により再結晶させ、
次いで減圧乾燥してエタノールを除去することにより、
各々の結晶形もしくは両結晶の混合物として得ることが
できる。β形結晶は、エタノール再結晶化後、比較的低
温、即ち、０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃で
減圧乾燥して、エタノールを除去することにより得られ
る。

【００３２】また、γ形結晶はエタノール再結晶化後、
比較的高温、即ち、６０℃〜１１０℃、好ましくは、７
０℃〜９０℃で減圧乾燥して、エタノールを除去するこ
とにより得られる。各々の結晶形を選択的に得る場合に
は、各々の結晶形に適した乾燥温度を選択して減圧乾燥
を行えばよい。

【００３３】本発明に用いられる化学式（Ｉ）で表され
るキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形結晶は、
必ずしもエタノールからの再結晶法で得られるものに限
定されるわけではなく、他の方法により得られるβ形結
晶及び／又はγ形結晶も問題なく用いることができる。

【００３４】例えば、化学式（Ｉ）で表されるキノリノ
ン誘導体を塩化メチレン５とエタノール１の混合溶剤に
溶解後に、ヘキサンを加えてキノリノン誘導体を析出さ
せる方法によってもγ形結晶を得ることができ、該結晶
も本発明に特に問題なく用いることができる。

【００３５】化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体
のβ形結晶及び／又はγ形結晶を有効成分とする医薬品
製剤は、経口（内服又は吸入）又は非経口投与（例えば
静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）す
ることができ、投与に際してはそれぞれの投与法に適し
た製剤形態に調製することができる。

【００３６】かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下
錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ
剤、エアゾール剤等の製剤形態に調製することができ
る。

【００３７】特に好ましい製剤形態は、遮光性を有する
カプセル、コーティング顆粒、コーティング錠剤、及び
糖衣錠である。これらの調製に際しては、例えばこの種
の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝
剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散
剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法
により製剤化することができる。これらの無毒性の添加
剤の具体例を以下に列挙する。

【００３８】賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体
（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セル
ロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブ
ドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸
化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイ
ト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリ
セリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

【００３９】結合剤としては、でんぷん及びその誘導体
（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロー
ス及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、
糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルア
ルコール等が挙げられる。

【００４０】崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体
（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウ
ム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、
寒天等が挙げられる。

【００４１】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アル
ミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられ
る。

【００４２】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリ
ン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナ
トリウム等）、アルコール（クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン
酸グリセリン、糖類等が挙げられる。

【００４３】酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリッ
ト、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイ
ン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、
ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アス
コルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等
が挙げられる。

【００４４】等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリ
ン、ブドウ糖等が挙げられる。また緩衝剤としては、炭
酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナ
トリウム等）等が挙げられる。

【００４５】コーティング剤としては、白糖、タルク、
ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、
セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢
酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジ
ン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリ
ビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニル
アルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリ
ル酸共重合体等が挙げられる。

【００４６】着色剤としては、食用タール色素（食用赤
色２号、３号；黄色４号、５号；青色１号、２号）、酸
化鉄、酸化チタン、βーカロチン、クロロフィル、レー
キ色素等が挙げられる。矯味剤としては、糖類（ブドウ
糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコ
ール類等が挙げられる。

【００４７】溶解補助剤としては、エチレンジアミン、
ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、
クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニ
ルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジ
ルアルコール等が挙げられる。

【００４８】基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油
（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセ
リン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセ
リン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルア
ルコール、セタノール等）等が挙げられる。

【００４９】分散剤として、アラビアゴム、トラガン
ト、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステア
リン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、
モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。

【００５０】また、かかる製剤中における化学式（Ｉ）
で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形
結晶の含有量は、その剤形に応じて異なるが、一般に
０．０１〜１００重量％の濃度で含有していることが望
ましい。投与量は、対象とする人間をはじめとする温血
動物の種類、症状の軽重、医師の診断等により広範囲に
変えることができるが、一般に有効成分として、経口投
与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０.０１〜５０ｍ
ｇ、好ましくは、０.０５〜１０ｍｇ、非経口投与の場
合は、体重１ｋｇ当たり１日に０.０１〜１０ｍｇ、好
ましくは、０.０５〜５ｍｇ投与することが好ましい。

【００５１】また、上記投与量は１日１回又は数回に分
けて投与することができ、患者の症状の軽重、医師の診
断に応じて適宜変えることができる。本発明の化学式
（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又
はγ形結晶を有効成分とする製剤は、優れた生体への吸
収性及び安定性を有し、該キノリノン誘導体の製剤、特
にアレルギー性疾患の治療用の製剤として極めて有用で
ある。

【００５２】

【実施例】次に、実施例及び参考例により本発明を更に
詳細に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例の
範囲に限定されるものではない。

【００５３】（粉末Ｘ線回折測定法）理学電機製ＲＩＮ
Ｔ Ｕｌｔｉｍａを用い、Ｃｕ−Ｋα線、４０ｋＶ、３
０ｍＡの条件で、２〜６０゜の範囲で、常法により測定
した。

【００５４】（示差走査熱量分析（ＤＳＣ）法、）Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＤＳＣ７を用い、昇温速度２
０℃／ｍｉｎの条件で、５０〜２５０℃の範囲で、常法
により測定した。

【００５５】（参考例１）α形結晶 窒素雰囲気下、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体１.００ｇにアセトニトリル８０ｍＬを加え、５０℃
にて２時間攪拌した。これを５℃に冷却し、１時間攪拌
した後、結晶を室温にて減圧乾燥し、α形結晶９６６ｍ
ｇを得た。粉末Ｘ線回折測定結果を図１の１（α）に、
ＤＳＣ分析結果を図２の５（α）に示す。ＤＳＣの吸熱
ピークは１８７℃に認められた。

【００５６】（参考例２）β形結晶 窒素雰囲気下、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体１.００ｇにエタノール８ｍＬを加え、加熱還流し溶
解した。これを室温に冷却し、１時間攪拌した後、結晶
を３０〜５０℃にて減圧乾燥し、β形結晶９５９ｍｇを
得た。粉末Ｘ線回折測定結果を図１の２（β）に、ＤＳ
Ｃ分析結果を図２の６（β）に示す。ＤＳＣの吸熱ピー
クは１５０℃に認められた。

【００５７】（参考例３）γ形結晶 窒素雰囲気下、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体１.００ｇに塩化メチレン１０ｍＬ及びエタノール２
ｍＬを加え溶解した。これにヘキサン２５ｍＬを加え１
時間攪拌した後、結晶を室温にて減圧乾燥し、γ形結晶
９５３ｍｇを得た。粉末Ｘ線回折測定結果を図１の３
（γ）に、ＤＳＣ分析結果を図２の７（γ）に示す。Ｄ
ＳＣの吸熱ピークは１４２℃に認められた。

【００５８】（参考例４）δ形結晶 窒素雰囲気下、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体１.００ｇにアセトン３５ｍＬを加え、５０℃にて１
時間攪拌した。これを５℃に冷却し、１時間攪拌した
後、結晶を室温にて減圧乾燥し、δ形結晶９０９ｍｇを
得た。粉末Ｘ線回折測定結果を図１の４（δ）に、ＤＳ
Ｃ分析結果を図２の８（δ）に示す。ＤＳＣの吸熱ピー
クは１１７℃に認められた。

【００５９】（参考例５）γ形結晶 窒素雰囲気下、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体１.００ｇにエタノール８ｍＬを加え、加熱還流し溶
解した。これを室温に冷却し、１時間攪拌した後、結晶
を７０〜９０℃にて減圧乾燥し、γ形結晶９６１ｍｇを
得た。粉末Ｘ線回折測定結果及びＤＳＣ分析結果は参考
例３で得たγ形結晶のものと同一であった。

【００６０】（参考例６）各結晶形の粉砕物 自動メノウ乳鉢を用いて、上記の結晶形を各々１０分間
粉砕して得た各結晶粉砕物を、上記と同様のＣｕ−Kα
線、４０ｋＶ、３０ｍＡ、２〜６０゜の条件で測定した
粉末Ｘ線回折図を例として、図３に示す。図３の横軸は
角度、２θ（degree）を、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示
す。

【００６１】図３中の９（α）はα形結晶粉砕物の粉末
Ｘ線回折図を、１０（β）はβ形結晶粉砕物の粉末Ｘ線
回折図を、１１（γ）はγ形結晶粉砕物の粉末Ｘ線回折
図を、１２（δ）はδ形結晶粉砕物の粉末Ｘ線回折図を
各々示す。各結晶の粉砕物は、結晶化度の低下により、
粉砕前の各結晶形の粉末Ｘ線回折図に比べ、いずれも回
折ピーク強度が著しく減少している。

【００６２】また、図４に各結晶粉砕物を、上記と同様
の、昇温速度２０℃／ｍｉｎ、測定範囲５０〜２５０℃
の条件で測定したＤＳＣ曲線図を示す。図４の横軸は温
度（℃）を、縦軸は吸熱（ｍＷ）を示す。図４中の１３
（α）はα形結晶粉砕物のＤＳＣ曲線図を、１４（β）
はβ形結晶粉砕物のＤＳＣ曲線図を、１５（γ）はγ形
結晶粉砕物のＤＳＣ曲線図を、１６（δ）はδ形結晶粉
砕物のＤＳＣ曲線図を各々示す。

【００６３】α形結晶粉砕物では、１２４℃付近に非晶
質部分の結晶化に伴う発熱ピークとα形結晶の吸熱ピー
クを認め、また、β形結晶粉砕物、γ形結晶粉砕物、及
びδ形結晶粉砕物では、各結晶形の吸熱ピークが非常に
小さくなり、それぞれ１７０℃、１５７℃、及び１４４
℃付近に結晶転移と推定される発熱ピークとα形結晶と
同一温度の吸熱ピークが認められる。従って、いずれの
結晶も粉砕により、結晶化度が著しく低下し、各結晶形
に非晶質化の起きていることが認められた。

【００６４】（実施例１）ラットにおける吸収性試験 化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体の各結晶形、
及びそれらの粉砕物についてラットを用いて生体への吸
収性の比較を行った。尚、化学式（Ｉ）で表されるキノ
リノン誘導体の各結晶形の粉砕は、自動メノウ乳鉢を用
いて、それぞれ１０分間粉砕した。

【００６５】以下に試験方法を説明する。１６時間絶食
したＳＤ系雄性ラット（６週齡）３匹に、試料１００ｍ
ｇ／ｋｇを胃ゾンデを用いて１回経口投与した。試料は
０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、１００ｍｇ
／５ｍＬの濃度に調製し投与した。投与後、経時的にヘ
パリン処理したガラス管を用いて尾静脈より採血し、得
られた血漿中のキノリノン誘導体濃度をＨＰＬＣ法によ
り定量した。

【００６６】各採血時点のキノリノン誘導体の定量値か
ら最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度時間曲線
下面積（ＡＵＣ）を求めた。その結果を表１に示す。
尚、Ｃｍａｘは実測値より求め、ＡＵＣは測定時点まで
は台形公式により算出し、以後は消失速度定数を用いて
算出した。比較例として、化学式（Ｉ）で表されるキノ
リノン誘導体の各結晶形のＣｍａｘ、ＡＵＣを記載す
る。

【００６７】

【表１】

【００６８】表１に示すように、β形結晶、γ形結晶、
及びδ形結晶及びその粉砕物はα形結晶及びその粉砕物
に比べ、Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値が高く、吸収性に優れ
ていることが判る。また、粉砕されていても、いなくて
も、β形結晶、γ形結晶、及びδ形結晶はα形結晶に比
べて、吸収性に優れている。

【００６９】（実施例４）光安定性試験 透明な気密容器に、窒素雰囲気下に化学式（Ｉ）で表さ
れるキノリノン誘導体の各結晶形を０.５ｇづつ充填
し、室温にて直射日光下で６カ月間保存した。経時的
に、ＨＰＬＣ法により化学式（Ｉ）で表されるキノリノ
ン誘導体の各結晶形の含量を定量した。その結果を表２
に示す。

【００７０】

【表２】

【００７１】表２に示すように、各結晶形は経時的に含
量が低下し、光に対して不安定な傾向を示した。特に、
δ形結晶は６ヶ月経過時の含量が５７.３％になり、他
の結晶形と比べ、非常に不安定であることが判明した。
また、α形結晶、β形結晶、及びγ形結晶はδ形結晶に
比べ、比較的安定であることが明らかである。

【００７２】（実施例５）コーティング顆粒剤 コーティング顆粒剤の製造例を以下に示す。 （顆粒処方） キノリノン誘導体（β形結晶） ３．００ｇ 乳糖 ２０．００ｇ でんぷん ６．７０ｇ ゼラチン ０．３０ｇ ─────────────────────────── 計 ３０．００ｇ

【００７３】 （コーティング液組成） ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ グリセリン脂肪酸エステル １０ｍｇ 酸化チタン ４ｍｇ タルク ５ｍｇ レーキ色素 １ｍｇ 精製水 ９４０ｍｇ ─────────────────────────── 計 １０００ｍｇ

【００７４】乳鉢内で、化学式（Ｉ）で表されるキノリ
ノン誘導体のβ形結晶を等量のでんぷんと混合粉砕し
た。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別に
ゼラチン３００ｍｇに精製水１０ｍＬを加えて、加熱溶
解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１０ｍＬを
加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼ
ラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒し、
顆粒剤とし、上記コーティング液１５ｇを用い、常法に
よりコーティングして、コーティング顆粒剤を製造し
た。

【００７５】（実施例６）コーティング錠剤 コーティング錠剤の製造例を以下に示す。 （素錠処方） キノリノン誘導体（γ形結晶） ５ｍｇ 乳糖 ６２ｍｇ でんぷん ３０ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ──────────────────────────── １００ｍｇ／錠

【００７６】 （コーティング液組成） ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ グリセリン脂肪酸エステル １０ｍｇ 酸化チタン ４ｍｇ レーキ色素 １ｍｇ エタノール ９４５ｍｇ ──────────────────────────── 計 １０００ｍｇ

【００７７】上記配合の３０倍量を用いて製造した。即
ち、化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体のγ形結
晶１５０ｍｇの結晶を乳鉢内で粉砕し、それに乳糖及び
でんぷんを加え混合した。１０％でんぷんのりを上記の
配合体に加えて練合し、造粒した。乾燥後、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠し
て素錠とし、上記のコーティング液１.８ｇを用いて常
法によりコーティングして、コーティング錠剤を製造し
た。

【００７８】（実施例７）（コーティング錠剤） コーティング錠剤の製造例を以下に示す。 （素錠処方） キノリノン誘導体（γ形結晶） ２０ｍｇ ６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖 ７５ｍｇ ステアリン酸タルク ２ｍｇ バレイショデンプン ３ｍｇ ───────────────────────────── １００ｍｇ／錠

【００７９】 （コーティング液組成） ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ グリセリン脂肪酸エステル １０ｍｇ 酸化チタン ４ｍｇ タルク ５ｍｇ レーキ色素 １ｍｇ 精製水 ９４０ｍｇ ──────────────────────────── 計 １０００ｍｇ

【００８０】上記記載の３０倍量を用いて製造した。即
ち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適量のエタノ
ールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して練合した。
少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、６％ヒドロ
キシプロピルセルロース乳糖とした。またステアリン酸
マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合しステアリ
ン酸タルクとした。

【００８１】化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導体
のγ形結晶、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖、
ステアリン酸タルク及びバレイショデンプンをよく混合
し、常法により打錠して、素錠とし、上記コーティング
液１.５ｇを用い常法によりコーティングして、コーテ
ィング錠剤を製造した。

【００８２】（実施例８）糖衣錠 糖衣錠の製造例を以下に示す。 （素錠処方） キノリノン誘導体（β形結晶） ６０ｍｇ 乳糖 ９３ｍｇ コーンスターチ ３８ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ───────────────────────────── ２００ｍｇ／錠

【００８３】 （サブコーティング液組成） 白糖 ８５０ｍｇ アラビアゴム末 ５０ｍｇ 精製水 ４５０ｍｇ ──────────────────────────── １３５０ｍｇ

【００８４】 （スムージング液組成） 白糖 ８５０ｍｇ ゼラチン ５ｍｇ アラビアゴム末 ２０ｍｇ 精製水 ４５０ｍｇ 沈降炭酸カルシウム １０００ｍｇ 色素液 ５ｍｇ ──────────────────────────── ２３３０ｍｇ

【００８５】 （カラーリング液組成） 白糖 ８５０ｍｇ ゼラチン ５ｍｇ 精製水 ４５０ｍｇ 色素液 ３ｍｇ ──────────────────────────── １３０８ｍｇ

【００８６】 （フィニシング液組成） 白糖 ８５０ｍｇ 精製水 ４５０ｍｇ 色素液 ３ｍｇ ──────────────────────────── １３０３ｍｇ

【００８７】 （色素液組成） 赤色３号 ３０ｍｇ 精製水 ２７０ｍｇ ──────────────────────────── ３００ｍｇ

【００８８】上記化合物の各々３００倍量を用いて製造
した。即ち、乳鉢内で１８ｇの化学式（Ｉ）で表される
キノリノン誘導体のβ形結晶を粉砕し、それに乳糖及び
コーンスターチを加えながら充分混合した。ヒドロキシ
プロピルセルロースに適量の精製水を加え、上記の混合
物に添加練合し造粒した。

【００８９】乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、常法により打錠して、素錠とし、上記の
サブコーティング液１.００ｇ、スムージング液１.７３
ｇ、カラーリング液０.９７ｇ、フィニシング液０.９７
ｇを用い、常法によりサブコーティング、スムージン
グ、カラーリング、フィニシング、ポリシング工程を経
て、糖衣錠を製造した。

【００９０】（実施例９）１０ｍｇカプセル剤 カプセル剤の製造例を以下に示す。 キノリノン誘導体（β形結晶） ３００ｍｇ 乳糖 ２０００ｍｇ でんぷん ６７０ｍｇ ゼラチン ３０ｍｇ ─────────────────────────── 計 ３０００ｍｇ

【００９１】実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、該
顆粒１００ｍｇづつを遮光性を有するカプセルに充填し
て、カプセル剤を製造した。

【００９２】

【発明の効果】本発明は、医薬、特に抗アレルギー剤と
して有用である化学式（Ｉ）で表されるキノリノン誘導
体のβ形結晶及び／又はγ形結晶を有効成分とする、生
体吸収性及び安定性に優れる、キノリノン誘導体製剤、
及びその製造法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 キノリノン誘導体の４種の結晶形の粉末Ｘ線
回折図の模式図である。１（α）はα形結晶、２（β）
はβ形結晶、３（γ）はγ形結晶、４（δ）はδ形結晶
の粉末Ｘ線回折図である。

【図２】 キノリノン誘導体の４種の結晶形のＤＳＣ曲
線図の模式図である。５（α）はα形結晶、６（β）は
β形結晶、７（γ）はγ形結晶、８（δ）はδ形結晶の
ＤＳＣ曲線図である。

【図３】 キノリノン誘導体の４種の結晶粉砕物の粉末
Ｘ線回折図の模式図である。９（α）はα形結晶粉砕
物、１０（β）はβ形結晶粉砕物、１１（γ）はγ形結
晶粉砕物、１２（δ）はδ形結晶粉砕物の粉末Ｘ線回折
図である。

【図４】 キノリノン誘導体の４種の結晶粉砕物のＤＳ
Ｃ曲線図の模式図である。１３（α）はα形結晶粉砕
物、１４（β）はβ形結晶粉砕物、１５（γ）はγ形結
晶粉砕物、１６（δ）はδ形結晶粉砕物のＤＳＣ曲線図
である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化学式（Ｉ） 【化１】 で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形
   結晶を有効成分とする、キノリノン誘導体製剤。
2. 【請求項２】 β形結晶及び／又はγ形結晶が、エタノ
   ールからの再結晶により得られることを特徴とする請求
   項１に記載のキノリノン誘導体製剤。
3. 【請求項３】 製剤の形態が、遮光性を有する、カプセ
   ル、コーティング顆粒、コーティング錠剤、又は糖衣錠
   から選ばれる剤形であることを特徴とする、請求項１又
   は２に記載のキノリノン誘導体製剤。
4. 【請求項４】 化学式（Ｉ） 【化２】 で表されるキノリノン誘導体のβ形結晶及び／又はγ形
   結晶を用い、遮光性を有する、カプセル、コーティング
   顆粒、コーティング錠剤、又は糖衣錠から選ばれる剤形
   に製剤することを特徴とする、キノリノン誘導体製剤の
   製造法。
5. 【請求項５】 β形結晶及び／又はγ形結晶が、エタノ
   ールからの再結晶により得られることを特徴とする請求
   項４に記載のキノリノン誘導体製剤の製造法。