JP2019104761A - 直打法によるイミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】製造工程が簡便な直打法を用いながら、イミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤の製造方法を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。【解決手段】イミダフェナシンの倍散粉末を直打法の製造工程に用いることで、イミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。【選択図】なし

Description

本発明は、イミダフェナシンを含有する錠剤の新規製造方法に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。

特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。

しかしながら、特許文献１〜８には、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法として、湿式顆粒圧縮法（湿式法）の例しか開示されておらず、その他の製造方法によりイミダフェナシンを含有する錠剤を製造した報告はない。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ 添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）

特許４６１０８３４公報 特許４６５６６７２公報 特許４５２４５０２公報 特開２０１０−２２９０７５公報 特開２０１０−２２９０７６公報 特開２０１１−３２１８３公報 特開２０１１−６８６４０公報 特開２０１４−１７２８５５公報

これまでに、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造に、湿式顆粒圧縮法（湿式法）以外の製造方法が使用できるか否かについてはわかっていなかった。イミダフェナシンは薬理活性が高いため、錠剤中の含量が極めて少なく、例えば、市販されているＦＣ錠およびＯＤ錠に含まれるイミダフェナシンは０．１ｍｇにすぎない。本発明者らは、このような極微量のイミダフェナシンを含有する錠剤を直打法により製造する場合、イミダフェナシンと添加剤とを均一に混合することが難しく、錠剤ごとのイミダフェナシンの含量にばらつきが生じやすいという課題（含量均一性の課題）があることを見出した。そこで、製造工程が簡便な直打法を用いながら、イミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤の製造方法を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。

本発明者らは鋭意検討した結果、イミダフェナシンの倍散粉末を直打法の製造工程に用いることで、イミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］（ｉ）イミダフェナシンと薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、イミダフェナシン倍散を製造する工程、
（ｉｉ）上記イミダフェナシン倍散と薬学的に許容される１または２以上の添加剤とを混合し、調整混合粉末を製造する工程、および
（ｉｉｉ）上記調整混合粉末を圧縮成型する工程
を含む、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法。
［２］イミダフェナシン倍散が１０〜１６００倍散である、［１］に記載の製造方法。
［３］薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースである、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］薬学的に許容される添加剤が滑沢剤である、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］工程（ｉ）が、以下の（ｉ−１）および（ｉ−２）の工程を含む、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製造方法
（ｉ−１）イミダフェナシンと薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、１０〜２０％イミダフェナシン散を製造する工程
（ｉ−２）必要により、上記１０〜２０％イミダフェナシン散と薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、イミダフェナシン１０〜１６００倍散を製造する工程。

本発明によれば、イミダフェナシンの倍散粉末を直打法の製造工程に用いることで、錠剤中のイミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤を製造することができる。

本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。

本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。

本発明の錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される賦形剤としては、乳糖および白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールおよびマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。本発明においては、結晶セルロースおよび／または部分アルファー化デンプンが好ましく、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの両方を配合する場合、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの配合比率は流動性と成形性の観点から４：１が好ましい。

本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸およびその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

本発明において、薬学的に許容されるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明は、製造工程中にイミダフェナシン倍散を用いることで、イミダフェナシンの含量均一性が良好な錠剤を製造することができる。本発明のイミダフェナシン倍散は、最終的な錠剤中のイミダフェナシンの含量を考慮して、任意の濃度とすることができる。例えば、イミダフェナシンの含量が低い錠剤を製造する場合はイミダフェナシンの濃度が低いイミダフェナシン倍散とし、イミダフェナシンの含量が高い錠剤を製造する場合はイミダフェナシンの濃度が高いイミダフェナシン倍散とすることが好ましい。本発明においては、１０〜１６００倍散が好ましい。

本発明のイミダフェナシン倍散は、例えば、イミダフェナシンと薬学的に許容される賦形剤とを乳鉢または任意の混合機を用いて混合し製造することができる。本発明においては、任意の混合機を用いて混合することが人為的な誤差の少ないことから好ましく、Ｖ型混合機または擂潰機を用いて混合することが更に好ましく、擂潰機を用いて混合することが錠剤中のイミダフェナシンの含量均一性が良好なことから特に好ましい。

イミダフェナシンの濃度が低いイミダフェナシン倍散を製造する場合は、イミダフェナシンの濃度が高いイミダフェナシン倍散を製造した後、それを薬学的に許容される賦形剤で段階的に希釈し、イミダフェナシンの濃度が低いイミダフェナシン倍散とすることが含量均一性の確保の点から好ましい。例えば、イミダフェナシンと薬学的に許容される賦形剤とを混合して１０〜２０％イミダフェナシン散（イミダフェナシン５〜１０倍散）を製造した後、それと薬学的に許容される賦形剤とを混合してより濃度が低いイミダフェナシン倍散とする工程を繰り返すことにより、イミダフェナシン１０〜１６００倍散とすることが好ましい。

本発明の調整混合粉末は、例えば、上記の方法により製造したイミダフェナシン倍散と薬学的に許容される添加剤とを乳鉢または任意の混合機を用いて混合することで製造することができる。本発明においては、任意の混合機を用いて混合することが好ましく、Ｖ型混合機または擂潰機を用いて混合することが更に好ましく、Ｖ型混合機を用いて混合することが特に好ましい。

本発明の錠剤は、例えば、上記の方法で製造した調整混合粉末を任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。

本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

（実施例１）
イミダフェナシン０．０５ｍｇ素錠の製造

（工程１）１０％イミダフェナシン散（イミダフェナシン１０倍散）の製造
イミダフェナシン１５．０ｇと部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）６０．０ｇを、乳棒回転数１０７ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、２０％イミダフェナシン散を得た。これに部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）７５．０ｇを加え、乳棒回転数１０７ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、１０％イミダフェナシン散を得た（バッチ１）。同様にして同量の１０％イミダフェナシン散を得た（バッチ２）。バッチ１とバッチ２を合わせ、乳棒回転数１０７ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、１０％イミダフェナシン散を２９７．８ｇ得た（定量結果：平均含量９７．８％、レンジ１．４％）。

（工程２）イミダフェナシン０．０５ｍｇ素錠の製造
工程１で得られた１０％イミダフェナシン散１０．２０ｇおよび部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）５０．０ｇを、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合し、イミダフェナシン６０倍散を得た。これに結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０１）３９．０ｇおよび部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）２６１．０ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合し、イミダフェナシン３６０倍散を得た。これに結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０１）１２３５．０ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合し、イミダフェナシン１５９５．２倍散を得た。これにステアリン酸マグネシウム４．８ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間１０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）で調整混合し、調整混合粉末を１５９８．２ｇ得た（含量均一性試験結果：平均含量９９．７％、判定値１．８％）。得られた調整混合粉末１３４０．１ｇを、下杵圧７７４〜８２５ｋｇの条件下、小型高速打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８−ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型し、イミダフェナシン０．０５ｍｇ素錠を５７８．４ｇ（８０．０２ｍｇ／錠）得た。

（実施例２）
イミダフェナシン０．０５ｍｇＦＣ錠の製造

（工程１）コーティング液の調整
１Ｌのステンレス容器に精製水５７５ｇを採取し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ）５０ｇを徐々に加えて攪拌し、分散・溶解させた。

（工程２）イミダフェナシン０．０５ｍｇＦＣ錠の製造
実施例１で得られたイミダフェナシン０．０５ｍｇ素錠５０００錠（４００．２ｇ）に、ハイコーター試験機（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてコーティング液２５０．０ｇをコーティングし、イミダフェナシン０．０５ｍｇコーティング錠を４１５．６ｇ（８３．１５ｍｇ／錠）得た。得られたイミダフェナシン０．０５ｍｇコーティング錠４９９８錠に、カルナウバロウ（ポリシングワックス−１０３）１０．０２ｍｇを添加、混合し、イミダフェナシン０．０５ｍｇＦＣ錠を４１５．７ｇ（８３．１５ｍｇ／錠）得た。

実施例１で得られた素錠および実施例２で得られたＦＣ錠の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と物性を表１に示す。なお、表中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。

得られた錠剤は、含量均一性、硬度、摩損度のいずれも良好な物性を示した。

（実施例３）
イミダフェナシン０．２５ｍｇ素錠の製造

実施例１の工程１で得られた１０％イミダフェナシン散３０．７０ｇおよび部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）１８０．０ｇを、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合し、イミダフェナシン７０倍散を得た。これに結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０１）１１０８．７ｇおよび部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）６９．０ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合し、イミダフェナシン４６２．８倍散を得た。これにステアリン酸マグネシウム３．６ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間１０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）で調整混合し、調整混合粉末を１３９０．５ｇ得た（含量均一性試験結果：平均含量１００．４％、判定値１．９％）。
得られた調整混合粉末１１４２．６ｇを、下杵圧５１０〜５３１ｋｇの条件下、小型高速打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８−ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型し、イミダフェナシン０．２５ｍｇ素錠を５１８．７ｇ（１１５．８７ｍｇ／錠）得た。

（実施例４）
イミダフェナシン０．２５ｍｇＦＣ錠の製造

実施例３で得られたイミダフェナシン０．２５ｍｇ素錠３６００錠（４１７．２ｇ）に、ハイコーター試験機（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いて実施例２の工程１で得られたコーティング液１８０．０ｇをコーティングし、イミダフェナシン０．２５ｍｇコーティング錠を４２４．６ｇ（１１７．９ｍｇ／錠）得た。
得られたイミダフェナシン０．２５ｍｇコーティング錠３６０１錠に、カルナウバロウ（ポリシングワックス−１０３）７．２０ｍｇを添加、混合し、イミダフェナシン０．２５ｍｇＦＣ錠を４２４．７５ｇ（１１７．９ｍｇ／錠）得た。

実施例３で得られた素錠および実施例４で得られたＦＣ錠の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と物性を表２に示す。なお、表中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。

得られた錠剤は、含量均一性、硬度、摩損度のいずれも良好な物性を示した。

（実施例５）
イミダフェナシン２ｍｇ素錠の製造

（工程１）１０％イミダフェナシン散（イミダフェナシン１０倍散）の製造
イミダフェナシン１２．００ｇと部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）４８．００ｇを、乳棒回転数１０６ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、２０％イミダフェナシン散を得た。これに部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）６０．００ｇを加え、乳棒回転数１０６ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、１０％イミダフェナシン散を得た（バッチ１）。同様にして同量の１０％イミダフェナシン散を得た（バッチ２）。バッチ１とバッチ２を合わせ、乳棒回転数１０６ｍｉｎ^−１、乳鉢回転数７ｍｉｎ^−１、混合時間２０分間の条件下、擂潰機（ラボミルＵＴ‐２１）を用いて混合し、１０％イミダフェナシン散を２３８．５０ｇ得た（定量結果：平均含量９８．９％、レンジ２．２％）。

（工程２）イミダフェナシン２ｍｇ素錠の製造
工程１で得られた１０％イミダフェナシン散２０２．２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０１）１０７７．８ｇおよび部分アルファー化デンプン（スターチ１５００）６６．０ｇを、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）を用いて混合した。これにステアリン酸マグネシウム４．００ｇを加え、回転数３１ｍｉｎ⁻¹、混合時間２０分間の条件下、Ｖ型混合機（小型Ｖ混１５）で調整混合し、調整混合粉末を１３４９．０ｇ得た（含量均一性試験結果：平均含量１００．３％、判定値１．０％）。得られた調整混合粉末１０４５．０ｇを、下杵圧５３８〜５６９ｋｇの条件下、小型高速打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８−ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型し、イミダフェナシン２ｍｇ素錠を６６４．９５ｇ（１３４．９０ｍｇ／錠）得た。

（実施例６）
イミダフェナシン２ｍｇＦＣ錠の製造

実施例５で得られたイミダフェナシン２ｍｇ素錠３０００錠（４０４．７０ｇ）に、ハイコーター試験機（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いて実施例２の工程１で得られたコーティング液１８７．５０ｇをコーティングし、イミダフェナシン２ｍｇコーティング錠を４１６．０５ｇ（１３８．７５ｍｇ／錠）得た。得られたイミダフェナシン２ｍｇコーティング錠２９９８錠に、カルナウバロウ（ポリシングワックス−１０３）６．０２ｍｇを添加、混合し、イミダフェナシン２ｍｇＦＣ錠を４１６．００ｇ（１３８．７５ｍｇ／錠）得た。

実施例５で得られた素錠および実施例６で得られたＦＣ錠の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と物性を表３に示す。なお、表中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。

得られた錠剤は、含量均一性、硬度、摩損度のいずれも良好な物性を示した。

本発明によれば、イミダフェナシンの倍散粉末を直打法の製造工程に用いることで、イミダフェナシンの含量均一性が優れた錠剤を製造することができる。

Claims (5)

1. （ｉ）イミダフェナシンと薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、イミダフェナシン倍散を製造する工程、
   （ｉｉ）上記イミダフェナシン倍散と薬学的に許容される１または２以上の添加剤とを混合し、調整混合粉末を製造する工程、および
   （ｉｉｉ）上記調整混合粉末を圧縮成型する工程
   を含む、イミダフェナシンを含有する錠剤の製造方法。
2. イミダフェナシン倍散が１０〜１６００倍散である、請求項１に記載の製造方法。
3. 薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースである、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 薬学的に許容される添加剤が滑沢剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 工程（ｉ）が、以下の（ｉ−１）および（ｉ−２）の工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法
   （ｉ−１）イミダフェナシンと薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、１０〜２０％イミダフェナシン散を製造する工程
   （ｉ−２）必要により、上記１０〜２０％イミダフェナシン散と薬学的に許容される１または２以上の賦形剤とを混合し、イミダフェナシン１０〜１６００倍散を製造する工程。