JP2023177181A - リバーロキサバン固形製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】崩壊性と溶出性が共に優れるリバーロキサバン固形製剤の製造方法を提供する。【解決手段】リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有し、前記造粒工程での前記溶媒の量を調整することにより、当該リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を制御する、リバーロキサバン固形製剤の製造方法により解決される。【選択図】なし

Description

本発明は、リバーロキサバン固形製剤の製造方法に関する。

リバーロキサバン、すなわち、（５－クロロ－Ｎ－（［（５Ｓ）－２－オキソ－３－［４－（３－オキソ－４－モルホリニル）－フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル］－メチル）－２－チオフェンカルボキサミドは、血液凝固を阻止する作用を有する経口第Ｘａ因子阻害剤として知られている。リバーロキサバンは水にほとんど溶けないため、これを有効成分として含む固形製剤の開発においては、溶出性、崩壊性等を向上させるための検討が重要である。
例えば特許文献１には、リバーロキサバンを含む造粒物を湿式造粒である撹拌造粒により調製するにあたり、造粒物中の結晶セルロースの含有量を十分に低減させるか、あるいは造粒物の調製の際に用いる造粒用液体中の水分量を低減させることにより、溶出性を改善する方法が記載されている。

特開２０１９－１０８３２４号公報

しかしながら、特許文献１には崩壊性についての記載がなく、崩壊性についての知見が得られるものではなかった。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、崩壊性と溶出性が共に優れるリバーロキサバン固形製剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者は、撹拌造粒する工程を経てリバーロキサバン固形製剤を製造するにあたり、添加する崩壊剤の種類や造粒条件を検討したところ、崩壊剤としてクロスポビドンを添加するとともに、造粒工程で加える溶媒の量を調整することにより、リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を制御でき、その結果、崩壊性と溶出性が共に優れるリバーロキサバン固形製剤、特に口腔内崩壊錠を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は以下の態様を有する。
〔１〕リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有し、前記造粒工程での前記溶媒の量を調整することにより、当該リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を制御することを特徴とする、リバーロキサバン固形製剤の製造方法。

本発明によれば、崩壊性と溶出性が共に優れるリバーロキサバン固形製剤の製造方法を提供できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のリバーロキサバン固形製剤（以下、単に固形製剤という場合もある。）の製造方法は、リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有する。造粒工程の後には、造粒工程で得られた造粒物に必要に応じて後添加物を加えて打錠して錠剤を得る打錠工程等、他の工程を有していてもよい。
本発明においては、崩壊剤としてクロスポビドンを選択し、これを造粒用組成物に含有させるとともに、造粒工程で加える溶媒の量を調整する。これにより、崩壊性と溶出性が共に優れ、特に口腔内崩壊錠として適した固形製剤を得ることができる。

リバーロキサバンとしては、特に制限はなく、市場より入手可能なものを使用できる。結晶形態でも、アモルファス形態でもよい。固形製剤中のリバーロキサバンの量は、固形製剤を１００質量％とした場合、たとえば２～３０質量％とすることができ、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは８～１５質量％である。
クロスポビドンとしては、特に制限はなく、医薬品の添加剤として市場より入手可能なものを使用できる。造粒用組成物中のクロスポビドンの量は、固形製剤を１００質量％とした場合、０．５～７質量％が好ましく、１～５質量％が好ましく、２～５質量％がさらに好ましく、２～４質量％が特に好ましい。

本発明の製造方法において、造粒工程として採用する撹拌造粒は、回転する造粒羽根等によって撹拌された造粒用組成物に溶媒を加えて練り込み、圧密化された造粒物を製造する方法であり、市販の撹拌造粒機を用いて行える。
造粒工程において、造粒用組成物に加える溶媒としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類等を使用でき、これらのうちの１種を用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
加える溶媒の量としては、崩壊時間が短く崩壊性に優れた固形製剤を得ることができる点で、造粒用組成物１００質量部に対し２２～５０質量部が好ましく、２２～４０質量部がより好ましく、２２～３０質量部が特に好ましい。また、この範囲で調整することにより、得られる固形製剤の溶出性も良好とすることができ、溶出性と崩壊性に共に優れた固形製剤を製造できる。

このように本発明では、撹拌造粒する工程を経てリバーロキサバン固形製剤を製造するにあたり、造粒用組成物に添加する崩壊剤としてクロスポビドンを選択し、かつ、撹拌造粒時に加える溶媒の量を調整することにより、溶出性を維持しつつ崩壊性を高め、崩壊性と溶出性に優れる固形製剤を得ることができる。これに対して、造粒用組成物に添加する崩壊剤として、たとえば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）等を選択した場合には、撹拌造粒時に加える溶媒の量を調整しても、リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を高めることは困難である。

本発明で製造する固形製剤には、医薬品分野で使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等をいずれも使用できる。
造粒用組成物には、リバーロキサバンおよびクロスポビドンとともに、賦形剤、結合剤、界面活性剤等を添加することが好ましい。
また、後添加物として、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を造粒物に加えてもよい。

賦形剤としては、たとえば、結晶セルロース、乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ‐マンニトール、精製白糖、バレイショデンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
賦形剤の含有量は、最終的に得られる固形製剤１００質量％中、５０～９５質量％が好ましく、６０～９０質量％がより好ましく、７０～８０質量％がさらに好ましい。また、造粒用組成物と後添加物の両方に対して賦形剤を添加してもよく、その場合、造粒用組成物に添加する賦形剤の量（Ａ）と後添加物に添加する賦形剤の量（Ｂ）との比率Ａ／Ｂは、０．１～１０が好ましく、０．５～５がより好ましく、１～３が特に好ましい。

後添加物に添加する崩壊剤としては、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できるが、クロスポビドンを使用することが崩壊性の点で好ましい。
後添加物中に添加する崩壊剤の量は、固形製剤を１００質量％とした場合、０．５～１０質量％が好ましく、１～８質量％が好ましく、２～８質量％がさらに好ましく、４～６質量％が特に好ましい。

結合剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、デキストリン、水アメ等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
結合剤の含有量は、固形製剤１００質量％中、０．１～１０質量％が好ましく、１～５質量％がより好ましく、１～３質量％がさらに好ましい。これらのうちの１種以上を使用できる。結合剤は造粒用組成物に添加することが好ましい。

界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等が挙げられ、固形製剤１００質量％中、０．１～５質量％が好ましく、０．１～３質量％がより好ましく、０．１～１質量％がさらに好ましい。これらのうちの１種以上を使用できる。界面活性剤は造粒用組成物に添加することが好ましい。

滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できる。
滑沢剤の含有量は、固形製剤１００質量％中、０．１～５質量％が好ましく、０．５～３．５質量％がより好ましく、０．５～２質量％がさらに好ましい。滑沢剤は、後添加物に添加することが好ましい。

着色剤としては、たとえば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
その他の添加剤としては、酸化チタン、カルナウバロウ等が挙げられる。

本発明で製造する固形製剤の形態には特に制限はなく、錠剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。錠剤を製造する場合には、リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程の後に、造粒工程で得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程を行うことが好ましい。打錠工程には、錠剤成形に一般に使用される打錠機を使用できる。また、打錠する際には、上記した各種添加剤を必要に応じて造粒物に加えてもよい。
打錠工程の後には、必要に応じて、得られた錠剤をコーティングする被覆工程等、他の工程を行ってもよい。
本発明で製造する固形製剤の形態としては、溶出性に加えて崩壊性にも優れた固形製剤が得られることから、唾液または少量の水で崩壊する口腔内崩壊錠が適している。

［例１および例２］
下記の表１の処方に従い、一錠あたり１２７．５ｍｇの錠剤（口腔内崩壊錠）を製造した。
具体的には、まず、表１の造粒物の欄に記載の各成分を混合して造粒用組成物とし、造粒用組成物に溶媒として水を加えて撹拌造粒し、ついで乾燥、整粒を行い、整粒物（造粒物）を得た。撹拌造粒には、撹拌混合造粒機（バーチカルグラニュレータ（ＦＭ－ＶＧ－１０型）、パウレック社製）を用いた。また、撹拌造粒時に加える水の量は、造粒用組成物の質量１００質量部に対して２０質量部とした。
ついで、得られた整粒物に対して、表１の後添加物の欄に記載の各成分を加えて混合して打錠用組成物とし、これをロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で打錠成形し、例１および例２の錠剤をそれぞれ得た。
得られた錠剤について、以下の方法により、平均溶出率と崩壊性（崩壊時間）を評価した。

＜平均溶出率＞
得られた錠剤１個とｐＨ１．２の溶出試験第１液（以下、単に試験液という。）９００ｍＬとを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。試験開始から所定時間後（表１に記載のとおり、３０分後、６０分後、３６０分後）に、溶出液１０ｍＬを正確に採り、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に補った。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き，次のろ液２ｍＬを正確に量りとった。これに試験液１ｍＬを正確に加え，アセトニトリル／水混液（７：３）を１ｍＬ加え，試料溶液とした。
一方、定量用リバーロキサバン約３３ｍｇをアセトニトリル／水混液（７：３）１００ｍＬに溶かし、この液１０ｍＬを正確に量りとり、アセトニトリル／水混液（７：３）を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量りとり、試験液３ｍＬを加え、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、ＨＰＬＣ法により試験を行い、波長２４８ｎｍにおける紫外吸収を測定しクロマトグラムを得て、各試料溶液の溶出試験開始３０分後、６０分後、３６０分後における溶出率（％）を標準溶液のピーク面積を基準として求めた。
なお、移動相には、過塩素酸溶液（過塩素酸４３ｍＬを精製水に溶解して全量５００００ｍＬとした濃度の液）を１０００ｍＬ調製し、ここから６５０ｍＬとり、アセトニトリル２８０ｍＬ、メタノールを７０ｍＬ加えたものを用いた。

＜崩壊性（崩壊時間）＞
崩壊試験器（ＮＴ－４００、富山産業社製）を用い第１７日本薬局方の崩壊試験法に則して、各例について６錠ずつ崩壊時間を測定した（ｎ＝６）。その平均値を崩壊時間として表１に記載した。

表１に示すように、リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有する例１で得られた錠剤（処方Ａ）と、リバーロキサバンとＬ－ＨＰＣを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有する例２で得られた錠剤（処方Ｂ）は、いずれも、平均溶出率（溶出性）は優れるものの、崩壊時間が長く、崩壊性が不十分であった。
そこで、処方Ａおよび処方Ｂの錠剤を製造するにあたり、撹拌造粒時に加える溶媒（水）の量を変化させた。結果を表２および表３に示す。

表２に示すように、処方Ａの錠剤を製造するにあたり、撹拌造粒時に加える溶媒（水）を増加させることによって、３６０分後における平均溶出率をほぼ維持したまま、崩壊時間を３８秒から３１秒に短縮することができた。すなわち、処方Ａにおいては、撹拌造粒時に加える溶媒の量を調整することで崩壊性を高めるように制御できた。
一方、表３に示すように、処方Ｂの場合には、撹拌造粒時に加える溶媒（水）を増加させると崩壊時間は長くなって崩壊性は悪化し、崩壊性を高めるように制御することはできなかった。また、処方Ｂの場合、溶媒の量を１５質量部程度まで低下させると、造粒は可能であるものの得られた造粒物は流動性が悪く、この造粒物を用いて安定に打錠を継続することは困難であった。以上の結果から、リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程において、溶媒の量を調整することにより、リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を制御して崩壊時間を短くでき、崩壊性と溶出性が共に優れるリバーロキサバン固形製剤を製造することができた。

Claims (1)

1. リバーロキサバンとクロスポビドンを含む造粒用組成物に溶媒を加えて撹拌造粒する造粒工程を有し、
   前記造粒工程での前記溶媒の量を調整することにより、当該リバーロキサバン固形製剤の崩壊性を制御することを特徴とする、リバーロキサバン固形製剤の製造方法。