CN109414404B - 包含沙芬酰胺的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含沙芬酰胺的药物组合物，更具体地，涉及包含所述活性成分或其药学上可接受的盐的掩味颗粒、包含所述颗粒的口服剂型和制备它们的方法。

Description

包含沙芬酰胺的药物组合物
本发明涉及包含沙芬酰胺的药物组合物，更具体地，涉及包含所述 活性成分或其药学上可接受的盐的掩味颗粒、包含所述颗粒的口服剂型 和制备它们的方法。
发明背景
下式的沙芬酰胺(2S)-2-[[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]甲基氨基]丙酰 胺，
Figure RE-GDA0003606775570000011
是一种高选择性和可逆的MAO-B抑制剂，可导致纹状体中细胞外多 巴胺水平增加。沙芬酰胺与电压依赖性钠通道(Na+)的状态依赖性抑制 和受刺激的谷氨酸释放的调节有关。
沙芬酰胺甲磺酸盐是以口服片剂的形式施用的EMA批准的药物
Figure RE-GDA0003606775570000012
的活性成分。
Figure RE-GDA0003606775570000013
适用于治疗患有特发性帕金森病的成年患者，作为单独使 用稳定剂量的左旋多巴(L-dopa)的附加疗法或与在中晚期波动患者中与 其他帕金森病药物组合使用；沙芬酰胺通过多巴胺能和非多巴胺能的作 用机制起作用。
目前在市场上销售的为沙芬酰胺甲磺酸盐薄膜包衣口服片剂，剂量 为50和100mg。
这些片剂的特征为立即释放特性。
由于要吞服这些片剂，要求治疗中的患者应该能够正确地进行吞 咽。
然而，对于某些类别的患者来说吞咽可能是困难的，例如，对于老年患者或对于几乎不与辅助医疗人员合作的患者，特别是由于致残病症 如帕金森病的进展。
在这些临床情况中，患者难以协调吞咽所需的运动，具有吞咽困难， 这需要关闭声门和同时收缩喉部肌肉，必须将整个片剂推进食道。
在这些情况中，建议用吞咽更容易的其他口服剂型替换要用水吞服 的片剂。
专利EP1613296(Newron Pharmaceuticals S.p.A.)描述了用于治疗 帕金森病的新型组合物和方法，具体地说，通过施用沙芬酰胺与左旋多 巴联合治疗帕金森氏病的方法。
该专利描述了包含活性成分的通用药物制剂，尤其是用于口服施用 的制剂，例如片剂、胶囊、酏剂、糖浆和口服混悬剂。
国际专利申请WO 2011/098456(Merck Serono SA)涉及运动障碍 的治疗和预防，优选地，与多巴胺能治疗相关的运动障碍。它公开了一 种片剂组合物，其具有包含沙芬酰胺、粘合剂和其它赋形剂的核心和 HPMC包衣。没有明确公开核心内颗粒的存在。
由EMA发布的与
Figure BDA0001938415380000021
有关的上市许可文件描述了一种薄膜包 衣片，直径为7毫米，圆形，双凹面，橙色至铜色的，具有金属光泽， 一面压印有剂量为"50"mg(或100mg，不同颜色)，其定性组成如下表 1所示：
表1
片剂核心 薄膜包衣
沙芬酰胺甲磺酸盐 羟丙甲纤维素
微晶纤维素 聚乙二醇6000
A型交联聚维酮 二氧化钛(E171)
硬脂酸镁 红氧化铁(E172)
胶态无水二氧化硅 云母(E555)
制备方法设想干燥压实与赋形剂混合的活性成分(内相)，将压实 的材料与另外的赋形剂混合(外相)，将最终混合物压制成片剂并用有 色聚合物膜对后者包衣。
中国专利申请CN 104546747(Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.)描述了一种包含沙芬酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其宣称具有通 过调节赋形剂的比例、且主要通过控制微粉化(D90:5-50μm)的活性成 分的粒度而获得的令人满意的溶出特性；一般而言，所述组合物包含 沙芬酰胺甲磺酸盐以及亲水性稀释剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂、调味剂和润滑剂，其中活性成分的百分比含量为约20-30wt％。
特别地，实施例5描述了一种口腔分散片剂，其含有50mg沙芬 酰胺甲磺酸盐，其定性和定量组成在下表2中给出：
表2
片剂核心 ％
沙芬酰胺甲磺酸盐 20.0
甘露醇 50.5
微晶纤维素 20.0
低取代羟丙基纤维素 8.0
羟丙基甲基纤维素 0.5
硬脂酸镁 1.0
总计 100.0
如上所述，特别是指示使用
Figure BDA0001938415380000031
的临床情况如帕金森病中， 建议用吞咽更容易的其他口服剂型替代用水吞服的片剂，如口服分散 剂型(片剂、小片、粉剂等)。
这些口服形式有利于患者的吞咽，但是它们具有潜在的技术问题， 因为它们可允许活性成分的分子与患者的舌头的味蕾和口腔的其他受 体直接接触，这导致对适口性的总体影响。
出于这个原因，它们必须以这样的方式配制和生产：患者不会察 觉到活性成分的味道和其他可能的不良感觉效果，例如口腔粘膜的刺 激；事实上，一些药物分子的特征在于令人非常不愉快的味道，并且 在更坏的情况下还在于刺激舌头和腭的效果。
就本发明人所知，似乎在现有技术中没有公开与活性成分沙芬酰 胺或其药学上可接受的盐的感官特征相关的问题。
特别地，上述专利申请CN104546747给出了通过湿法制粒然后压 缩的方法制备口腔分散片剂的实例，其因此更容易吞咽，其中似乎没 有任何改变活性成分感官特征的尝试。
本发明人注意到，游离碱和/或其药学上可接受的盐形式的沙芬酰 胺，特别是沙芬酰胺甲磺酸盐，是一种特征为令人非常不愉快的味道 的分子，具有明显非常强烈、苦涩的苦味成分，此外还有明显的刺激 口咽第一部分粘膜的倾向。
为了避免患者拒绝用沙芬酰胺治疗，必须在施用期间完全掩盖活 性成分的味道。配制在口腔中快速崩解而不掩盖沙芬酰胺的味道和口 感的片剂将导致患者对活性成分的不良感觉特征的完全感知，损失剂 型的可接受性和对治疗的依从性，后续会恶化临床模式。
除了已知的技术性困难之外，一些活性药物成分的不适合的感官 特征构成了在试图配制更易于吞咽的口服剂型时遇到的主要问题之 一。
通常用于企图保证有效掩盖味道的技术包括化学和物理性质的各 种过程，其必须考虑具体活性成分的特征以及所采用的剂型的特性。
事实上，本领域技术人员充分意识到制剂领域的局限性，其由将 掺入所选剂型中的活性成分的内在感官特征、尺寸、形状、粒度分布 和溶解度决定。
为了面对这些不利的感官特征，本领域专家已知的常用制剂实践 设想在制剂中包含调味剂和甜味剂以掩盖活性成分的令人不快的味 道。
此外，在现有技术中已知通过适当改变药物制剂的pH可以减少 或甚至完全消除一些活性成分的刺激作用。
同一申请人名下的专利EP 2594266描述了pH的适当改变能够如 何消除布洛芬或其药学上可接受的盐的刺激作用。
在沙芬酰胺甲磺酸盐的具体情况中，使用甜味剂和调味剂的实践 (甚至适当地组合)不能有效地掩盖其感官特征；此外，尝试改变药物 制剂的pH不会导致口腔中刺激作用的降低。
对于患者，当口服剂型中包含沙芬酰胺甲磺酸盐时，该结果对更 易于吞咽是不利的，因为这会迫使患者察觉到口腔中活性成分的令人 不快的味道和刺激作用。
这种掩盖沙芬酰胺甲磺酸盐的味道的困难首先是由于沙芬酰胺具 有明显非常强烈的苦味成分，同时具有同样强烈的涩味和刺激舌头和 腭的倾向；另外，由于沙芬酰胺甲磺酸盐可溶于唾液，患者对味道的 感知是立竿见影的。
通常非常苦的药物分子实际上在唾液中具有低溶解度，且感觉不 像在沙芬酰胺的情况中那样是瞬间的。
替代的掩味技术设想在活性成分和口腔粘膜之间使用物理屏障 (高粘度的胶体系统)，通过改变例如药物制剂的pH或通过胶囊化技术 (造粒、包衣、微胶囊等)降低其溶解度；此外，本领域技术人员知道 掩盖味道的其他方法，其基于活性成分与能够与其强烈相互作用的分 子(称为离子交换树脂)的化学相互作用，或在活性成分分子与具有环 状多元醇特征的分子(环糊精)之间产生可逆复合物。
然而，许多上述方法涉及药物活性成分或多或少的显著的化学和/ 或物理修饰，这将影响稳定性、剂型，并且首先影响其起效和生物利 用度。
发明目的
尽管已知各种技术用于制备更容易吞咽的剂型，但是有必要研究 可配制包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物的创新方 法，所述药物组合物能够在口腔中快速崩解，具有优异的感官特征， 并且能够以与目前市场上的剂型相当的动力学在胃肠道中释放活性成 分。
发明概述
本发明人出乎意料地发现，通过成团过程将沙芬酰胺或其药学上 可接受的盐、特别是沙芬酰胺甲磺酸盐转化为多个固体颗粒，并通过 将聚合物包衣组合物涂覆至每个颗粒上，克服了与活性成分的非常不 利感官特征相关的缺点。
在口服药物制剂的施用期间，为了更容易吞咽，形成本发明主题 的所述颗粒能够通过患者的口腔，并避免对沙芬酰胺或其药学上可接 受的盐的所述令人不愉快的感官特征的感知，由于该重要结果，允许 吞咽困难的患者从药物治疗中获得全部益处。
发明详述
因此，本发明涉及药物组合物及其制备方法，其中将沙芬酰胺或 其药学上可接受的盐、优选沙芬酰胺甲磺酸盐加入口服剂型中以更易 于吞咽，例如在口腔中快速崩解的片剂、口腔分散膜、咀嚼片、口腔 分散微片、口腔分散粉剂、泡腾片、水分散片、水分散性粉剂等；在 这些制剂中，沙芬酰胺或其药学上可接受的盐以保证完全掩盖活性成 分的非常不利的感官特征而不损害胃肠道中的动力学释放特性的形式 存在。
因此，本发明涉及多个颗粒，其各自包含：
a.包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐和粘合剂的核心；
b.在所述核心上形成包衣的聚合物组合物。
根据本发明的颗粒基本上由包含活性成分的核心和适当地涂覆在 该核心上能够掩盖后者的感官特征的聚合物组合物组成。
通常，所述颗粒具有中等尺寸且不超过500μm，以避免一旦被原 样或作为所选药物剂型的一部分引入口腔引起令人不愉快的感官知 觉。
根据本发明的核心包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐、粘合剂 和任选的一种或多种药物赋形剂，并且通常通过常规的造粒技术制备 以得到颗粒、小球、珠剂、球状体、小丸等。
所述核心通常由尺寸在150-500μm范围内的附聚物组成，优选不 是多分散的；优选地，根据本发明所述附聚物的粒度为200-450μm。
沙芬酰胺优选以结晶固体形式使用，其平均粒度为5-50μm。
根据本发明的沙芬酰胺的药学上可接受的盐包括与无机酸的加成 盐，例如硝酸、氢氯酸、硫酸、高氯酸和磷酸，或与有机酸的加成盐， 例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸，沙芬酰胺甲磺酸盐是优选的盐。
优选地，根据本发明配制和制备的颗粒包含10至80wt％的沙芬 酰胺碱、更优选20至60wt％的沙芬酰胺或其等效剂量的盐。
优选地，包含根据本发明配制和制备的颗粒的剂型包括50或 100mg剂量的沙芬酰胺碱或其等效剂量的盐。
根据本发明的术语粘合剂是指单独或组合使用的药物赋形剂，例 如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、聚 乙二醇(PEG)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、 聚乙烯醇(PVA)、改性淀粉等。
根据本发明的优选粘合剂选自聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、预 胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素。
可任选存在于根据本发明的颗粒的核心中的药学上可接受的赋形 剂包含：稀释剂，例如微晶纤维素(MCC)、乳糖(无水或一水合物)， 预胶化淀粉、甘露醇、异麦芽酮糖醇，山梨糖醇和类似的碳水化合物、 磷酸二钙(无水或二水合物)、麦芽糖糊精等；崩解剂，例如：交聚维 酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、部分预糊化淀粉等；和助 流剂，例如：胶体二氧化硅、滑石粉等。
根据本发明的颗粒的这些任选的赋形剂以优选0-10wt％的范围 内的百分比包含在核心中；甚至更优选在0-5wt％的范围内。
在一个优选的方面，根据本发明的颗粒的核心包含一种或多种粘 合剂和一种或多种助流剂。
根据本发明的颗粒的核心优选包含单独或混合的粘合剂，其百分 比为0.5-60wt％；更优选2.0-50wt％；甚至更优选2.0-30wt％。
在另一个优选的方面，根据本发明的颗粒的核心的特征在于堆积 密度为0.15-0.70g/ml，具有光滑表面的圆形形状；甚至更优选堆积密 度为0.20-0.50g/ml。
在根据本发明的所述芯上形成包衣的聚合物组合物可包含水溶性 聚合物、水不溶性聚合物或其混合物。
根据本发明的合适的聚合物是具有pH依赖性水溶性的聚合物和 水溶性和水不溶性纤维素，例如单独的碱性丁基化聚甲基丙烯酸酯 (polymethacrylate butylate)、单独的或与羟丙基甲基纤维素混合的乙 基纤维素和与碱性丁基化聚甲基丙烯酸酯混合的乙基纤维素。
所述聚合物组合物可以直接用作粉末、水分散液或在合适的有机 溶剂中的溶液形式。
可以作为本发明目的的一些市售组合物包括甲基丙烯酸和纤维素 的共聚物，其商标为Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit L30D、 Eudragit E100、Eudragit EPO(Evonik)、Kollicoat Smartseal 30D、 Kollicoat IR、Kollicoat MAE 30D、AquacoatECD、Aquacoat ARC、 Aquacoat CPD(FMC)、Surelease(Colorcon)等。
所述包衣聚合物组合物还可包含一种或多种用于包衣的功能性赋 形剂，其选自增塑剂、助流剂、抗聚集剂和释放调节剂(造孔剂)。
聚合物包衣组合物的含量通常为10-70wt％，优选20-40wt％。
在本发明的一个优选方面，根据本发明的颗粒具有下表3中给出 的定性和定量组成：
表3
组分 ％
核心 30-90
聚合物组合物 10-70
总计 100
在另一个优选的方面，根据本发明的颗粒的特征在于堆密度为 0.30-0.70g/ml；甚至更优选地，堆积密度为0.40-0.60g/ml。
根据本发明的颗粒通过包括以下步骤的方法制备：
a.使活性药物成分和粘合剂成团，得到核心；
b.用聚合物组合物对所述核心包衣。
通过使用已知的成团和包衣方法制备根据本发明的颗粒，其应用 于特定活性成分沙芬酰胺由于其物理化学特性而证明具有远远超出本 领域技术人员日常工作的关键性。
所述颗粒优选通过将活性成分与粘合剂和任选的一种或多种如上 文定义的药学上可接受的赋形剂混合来制备。
通过使用诸如流化床造粒，高剪切造粒，挤出，辊压等技术，通 过湿法或干法使所述混合物成团，得到核心，优选为微丸的形式；在 湿法的情况干燥所述核心下或在熔融过程的情况下冷却所述核心，并 且任选地研磨和/或筛分。
本发明人将基于聚合物的包衣应用于本发明的核心以获得活性成 分的掩味。
聚合物组合物可以通过制药工业中使用的常规包衣技术涂覆在根 据本发明的核心上，包括，尤其是流化床包衣、锅包衣和喷雾包衣。
为了涂覆包衣聚合物，发明人优选使用本领域技术人员熟知的流 化床技术；由于进行了大量的实验工作，本发明人清楚地确定了应用 于沙芬酰胺或其药学上可接受的盐的核心的聚合物包衣组合物的定性 定量组成，以获得对其感官特征的充分掩蔽。
在包含活性成分的核心上涂覆聚合物包衣组合物是本领域技术人 员已知的技术。
重要的是要注意，在沙芬酰胺甲磺酸盐的情况下，用于改善吞咽 的口服剂型应理想地具有与已经上市的吞咽片剂相当的溶出特性；这 种溶出特性很快，因此有必要使用一种仅持续几分钟的包衣薄膜，这 样它只能在药物的口部运输过程中发挥作用，并在吞咽后立即崩解， 以提供相对于要吞咽的片剂的释放特性的等效性。
在本发明的一个方面，核心中包含的粉末的混合和它们的成团以 及用聚合物组合物包衣在相同的设备中进行，优选在流化床中进行。
在这种情况下，首先将粉末的初始混合物流化，然后通过用至少 液体粘合剂喷雾进行成团；将由此得到的核心排出，筛分以回收目标 颗粒部分，并重新装入流化床中；通过用聚合物组合物喷雾对核心包 衣，然后进行干燥步骤。
这些颗粒优选适合包含在未设想其压缩的所有口腔形式中；这种 类型的颗粒易于获得，并且特征为伪球形和优异的流动性。
在本发明的一个优选方面，成团步骤和用聚合物组合物包衣的步 骤在不同的设备中进行。
在这种情况下，将初始粉末混合物与至少包含粘合剂的赋形剂混 合物成团，例如使用高剪切造粒机，挤出机或辊压机；将由此得到的 核心排出，校准粒度，引入流化床中，然后喷涂聚合物组合物进行包 衣，最后干燥。
所述颗粒优选适合包含在所有其中设想了其随后的压缩的口服剂 型中。
事实上，希望这种类型的颗粒具有特定的物理特性，以便在压实 过程中它们不会变形和/或破碎，从而不会丧失包衣的有价值的保护作 用；此外，为了获得具有掩味聚合物系统的有效颗粒包衣，还希望使 用能够产生具有特别光滑表面和球形形状的核心的成团技术。
本发明人令人惊讶地通过将能够赋予核心以高密度的成团技术应 用于沙芬酰胺或其药学上可接受的盐获得了这种最佳类型的颗粒，其 特征还在于具有掩味聚合物组合物的必要包衣的适当的形状。
因此，本发明还涉及多个颗粒，其各自包括：
a.包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐和粘合剂的核心；
b.在所述核心上形成包衣的聚合物组合物；
其中所述核通过熔融成团制备。
根据本发明，“熔融成团”是指干法，其中将包含沙芬酰胺或其药 学上可接受的盐、至少一种粘合剂和任选其他如上所提及的添加剂的 粉末混合物在搅拌下加热直至达到粘合剂或粘合剂混合物的熔点；然 后冷却至室温，保持搅拌，得到本发明颗粒的核心。
该熔融成团方法可以使用市售设备进行，例如Zanchetta公司制 造的高速旋转造粒机(high-shear mixer)、model Rotojunior 10或类似设 备如Glatt、Collette、Diosna或熔融挤出机如Thermo的Pharma 11。
适用于根据本发明的熔融成团方法的粘合剂是甘油单硬脂酸酯、 甘油二硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、聚乳酸-共-羟基乙酸(PLGA)、聚乙烯醇、乙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯基己 内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(可作为
Figure BDA0001938415380000111
获得)、 聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)等。
对于根据本发明的熔融成团方法特别合适且优选的粘合剂是单独 使用或混合使用的PEG(聚乙二醇)、PEO(聚环氧乙烷)、PVP(聚乙烯 吡咯烷酮)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(可 作为
Figure BDA0001938415380000112
获得)和PVA(聚乙烯醇)。
甚至更优选的是通常用于制药领域的PEG；任选地，可以使用具 有不同平均分子量的PEG的混合物，使得混合物的熔点优选在40至 80℃之间。
单独或混合的PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000和PEG 8000是 特别优选的。
在一个优选的方面，根据本发明的颗粒的核心用单独或混合的粘 合剂制备，所述粘合剂百分比为10-60wt％；甚至更优选为20-40wt％。
在甚至更优选的方面，根据本发明的颗粒的核心具有下表4中给 出的组成：
表4
组分 ％
沙芬酰胺碱 50-80
粘合剂 20-40
添加剂 0-10
总计 100
本发明的一个实际的实施方案设想合适的设备、优选高剪切旋转 造粒机装有由沙芬酰胺或其药学上可接受的盐、粘合剂(优选PEG)和 任选的其它添加剂(优选仅为助流剂)组成的粉末混合物；将该粉末在 室温下在所述设备内混合几分钟；然后将该混合物在搅拌下加热至粘 合剂的熔点，优选约40-80℃；然后将混合物冷却至室温，保持搅拌， 排出由此得到的核心，并通过筛分进行粒度的选择，优选在200-450μm 的范围内。
从技术角度来看，上述熔融成团方法保证了具有高密度和规则形 状的核心的形成，这特别适合于接下来的包衣和任选的压实步骤。
此外，证明上述熔融成团方法令人惊讶地可用于保持活性成分沙 芬酰胺甲磺酸盐的结晶结构和稳定性(相对于聚合物包衣组合物的组 分)。
重要的是要注意，根据本发明的颗粒的上述特征，即致密的核心 和适当配制的有效的掩味包衣，显示出与所需的溶解行为完全一致。
如上所述，根据本发明的颗粒然后可以原样用于药物剂型中以更 易于吞咽，例如口腔分散或水分散性小药囊。
优选地，根据本发明的颗粒原样或任选地在合适的药学上可接受 的赋形剂的存在下掺入剂型中以更易于吞咽，例如口腔分散小药囊。
或者，根据本发明的颗粒可以掺入更复杂的快速崩解的剂型中以 更易于吞咽，例如在口腔中快速崩解的片剂(ODT)、咀嚼片、口腔分 散的微片剂、水分散性泡腾片剂和口腔分散膜剂。
因此，本发明还涉及如上所述的多个颗粒在制备口服剂型中的用 途。
根据本发明的优选剂型是口腔崩解片剂。
因此，在本发明的一个实际实施方案中，沙芬酰胺或其药学上可 接受的盐通过湿法或优选通过干法熔融方法与至少一种粘合剂溶液成 团；然后用合适的聚合物组合物对如此获得的核心包衣；然后将本发 明的颗粒与合适的赋形剂混合，并转化成快速崩解片剂，其即使在延 长的储存时间后也具有掩味特性。
因此，本发明还涉及如上所述获得的掩味颗粒在制备快速崩解片 剂中的用途。
所述颗粒具有良好的抗压实性和流动性，并且可以直接用于制备 口服剂型，任选地在与合适的药物赋形剂混合后。
可以包含在根据本发明的剂型中的颗粒外赋形剂是稀释剂，例如 甘露醇、乳糖、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、木糖醇等；任选的粘合剂， 例如微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙二醇、乳糖、磷酸二钙及其组合；任选的崩解剂，例如交聚维酮、 羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素等；任选的润滑剂，例如硬脂酸 镁、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠等。
在本发明的一个优选方面，稀释剂选自甘露醇、异麦芽酮糖醇、 山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖糊精；粘合剂选自微晶纤维素、乳糖、聚 乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；崩解剂选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和 交联羧甲基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠和聚乙 二醇。
在本发明的一个优选方面，根据本发明的快速崩解片剂具有下表 5中给出的定性和定量组成：
表5
组分 ％
颗粒 30-70
稀释剂 20-70
粘合剂 5-20
崩解剂 2-30
润滑剂 1-5
总计 100
如上所述，特别是
Figure BDA0001938415380000131
适用的临床情况如帕金森病，将用水 吞服的片剂替换为吞咽更容易的其它口服剂型是合适的。
就本发明人所知，尽管上面引用的专利申请CN 104546747描述 了口腔分散片剂的制备，但是在现有技术中没有确认与活性成分沙芬 酰胺或其药学上可接受的盐的感官特征相关的问题。
本发明使得可以制备包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐的颗 粒，并配制能够在口腔中快速崩解的药物组合物，其具有优异的感官 特征，且能够以与所谓的立即释放相当的动力学在胃肠道中释放活性 成分。
当配制口腔分散剂型时，本领域技术人员面对许多缺点，特别是 当所述形式要掺入具有不利的物理化学和/或感官特征的活性药物成 分时。
迄今为止，本领域中没有适用于任何活性成分的通用技术。
特别地，所选择的掩味技术必须满足与制备过程相关、且主要是 与特定产品相关的许多标准；活性成分的稳定性、粒度和形状，机械 和物理特性以及聚合物包衣系统的定性和定量组成只是在配方方法中 必须考虑和管理的无数变量中的一些。
通过使用本发明中描述的多个固体颗粒，可以制备更易于吞咽的 口服剂型，当患者服用药物时，保证完全掩盖沙芬酰胺或其药学上可 接受的盐、优选为沙芬酰胺甲磺酸盐的令人不快的感觉特征，而不改 变其所需的溶出特性。
因此清楚的是，与文献中已经描述的那些相比，根据本发明的组 合物是有利的。
为此目的，根据本发明的片剂具有满足官方药典要求的物理特性。
例如，片剂的硬度为2.0至5.0kP，脆碎度低于1％，崩解时间小 于1分钟。
此外，该文献中要求保护的片剂在体外具有与目前市售的速释片 剂相当的溶出特性。
通过测定当在模拟胃液或0.1N盐酸中测试剂型的溶出时的活性 成分的释放百分比来评价根据本发明的颗粒和包含所述颗粒的快速崩 解片剂在胃中立即释放的动力学性质；在约30分钟内释放超过80％ 的剂量被认为是令人满意的。
最后，通过测定当在pH约6.8的模拟唾液中测试剂型的溶出时 的活性成分的释放百分比来评价根据本发明的颗粒和包含所述颗粒的 快速崩解片剂的掩味性质；在1分钟内释放不超过10％的剂量被认为 是令人满意的。
为了更好地说明本发明，现在给出以下非限制性实施例。
实施例1
核心的制备:湿法成团
a流化床(顶部喷雾插件):
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转 体混合器中混合20分钟。分别制备由软化水和溶解或分散的粘合剂组 成的粘合剂溶液。然后将粉末混合物引入Ghibli Lab(IMA)流化床中， 并在60-70℃的温度下以60-80m3/h的空气流速流化。接下来，将粘合 剂溶液以20-30g/min的流速喷雾到流化粉末床上，注意将产物的温度 保持在28-30℃。在造粒步骤完成后，将颗粒干燥，使流化粉末保持 在约40℃。在干燥步骤完成后，将产物排出并筛分，小心地回收 200-450μm范围内的部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心1
沙芬酰胺甲磺酸盐 93.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PVP K30 5.0％
核心2
沙芬酰胺甲磺酸盐 91.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
预胶化淀粉RX 1500 7.0％
核心3
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 6000 5.0％
b旋转造粒机:
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转体 混合器中混合20分钟；通过将粘合剂溶解或分散在软化水中同时制备 造粒溶液。然后将混合粉末以约300rpm的桨速放入Roto Junior 10 (Zanchetta)旋转造粒机中。然后以40毫升/分钟的流速接通粘合剂溶液 喷雾器。在喷雾步骤结束时，将桨速降至约20rpm并开始干燥步骤， 施加真空，并将产物温度升至约27℃。在干燥步骤结束时，将产物排 出并筛分，回收200-450μm范围内的颗粒部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心4
沙芬酰胺甲磺酸盐 94.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PVP K90 4.0％
核心5
沙芬酰胺甲磺酸盐 93.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
羟丙基甲基纤维素 5.0％
核心6
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 6000 5.0％
c挤出:
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转体 混合器中混合20分钟；通过将粘合剂溶解或分散在软化水中同时制备 造粒溶液。将得到的粉末转移并在Roto Junior 10(Zanchetta)旋转造 粒机中以约120rpm的桨速混合。然后以180g/min的流速接通粘合 剂溶液喷雾器。在喷雾步骤结束时，将湿物料装入挤出机Extruder 20(Caleva)中，并以500g/h的速率挤出。然后将挤出的物料装入滚圆机 Spheronizer MBS250(Caleva)中，并以约1500rpm的速度加工，直至 获得所需的颗粒部分。在加工结束时，将生产的物料在约40℃的炉中 干燥，然后筛分，回收200-450μm范围内的颗粒部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心7
沙芬酰胺甲磺酸盐 91.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
微晶纤维素 7.0％
核心8
沙芬酰胺甲磺酸盐 93.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PVP K30 5.0％
核心9
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
预胶化淀粉 8.0％
实施例2
核心的制备:干法成团
a流化床(转子):
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转体 混合器中混合20分钟；然后将它们放入配备转子插件的流化床GPCG 1.1(Glatt)中。将凝结剂加入到物料中，并在约50m3/h的空气流中以 350rpm开启转子插件。当产物温度达到约55℃时，开始粉末成团步 骤。在成团之后，将粉末物质冷却至约27℃，采用125rpm的旋转并 以30m3/h的空气流速流化。在成团过程完成后，排出产物并进行筛 分，回收200-450μm范围内的颗粒部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心10
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 6000 8.0％
核心11
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
泊洛沙姆237 6.0％
核心12
沙芬酰胺甲磺酸盐 90.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 4000/PEG 8000 8.0％
b造粒机:
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转体 混合器中混合20分钟；将混合粉末放入旋转造粒机Rotocube 60(IMA) 中，向其中加入粉末形式的造粒剂。将新物料混合，将桨叶以100rpm 操作20分钟，然后将产物温度升至约55℃。达到该温度后，开始聚 集步骤，将桨速提高至200rpm并保持30分钟。在聚集步骤结束时， 开始冷却步骤，设想将桨速降低至80rpm，并将产品温度降至25℃。 在冷却步骤结束时，筛分所得粉末，收集200-450μm范围内的颗粒部 分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心13
沙芬酰胺甲磺酸盐 73.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 6000 25.0％
核心14
沙芬酰胺甲磺酸盐 68.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
泊洛沙姆 30.0％
核心15
沙芬酰胺甲磺酸盐 70.5％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 6000 27.5％
c挤出机:
将沙芬酰胺甲磺酸盐、粘合剂和增塑剂放入挤出机Pharma 11 (ThermoFisher)中，并以约800g/h的速率在50-200℃、优选100-200℃ 的温度挤出(取决于粘合剂)。将挤出的物料冷却至30℃，然后放入配 备有具有研磨平台的转子插件的流化床GPCG 1.1中，并以1300rpm 进行球化。然后筛分产生的粉末物质，回收200至450μm的颗粒部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心16
沙芬酰胺甲磺酸盐 75.0％
PVA 20.0％
PEG 4000 5.0％
核心17
沙芬酰胺甲磺酸盐 68.0％
PEG 400 5.0％
PEG 6000 27.0％
核心17a
沙芬酰胺甲磺酸盐 50.0％
PEG 6000 50.0％
核心17b
沙芬酰胺甲磺酸盐 70.0％
Soloplus 30.0％
核心18
沙芬酰胺甲磺酸盐 71.0％
HPMC 25.0％
PEG 4000 4.0％
d辊压机:
将沙芬酰胺甲磺酸盐和二氧化硅在Cyclops lab(Zanchetta)旋转体 混合器中混合20分钟；然后将粉末装入辊压机120W Pharma (Alexanderwerk)中，并分别以3rpm的辊间速度和在200bar的辊间 压力压实。将通过压实生产的薄片在压实机内部研磨，并强制通过500 μm的筛。将生成的颗粒从压实机中排出，并筛分，以回收200-450μm 范围内的颗粒部分。
使用上述方法，制备具有以下组成的核心：
核心19
沙芬酰胺甲磺酸盐 83.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
微晶纤维素 15.0％
核心20
沙芬酰胺甲磺酸盐 86％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
羟丙基纤维素 12.0％
核心21
沙芬酰胺甲磺酸盐 88.0％
水合沉淀二氧化硅 2.0％
PEG 8000 10.0％
实施例3
包衣核心
a聚合物包衣组合物：pH依赖性
将根据实施例1和2的教导制备的沙芬酰胺甲磺酸盐的成团物引 入流化床系统(Ghibli Lab；IMA)中，并用Eudragit EPO和功能性赋 形剂的混悬液包衣。在包衣步骤期间，成团物的温度保持在约30-35℃， 喷雾流速为4-5ml/min，雾化压力为2.0bar。在沉积步骤结束时，将 成团物在40℃在流化床内干燥约1小时。
表6a:用Eudragit EPO包衣的核心的组成
组分 wt％
核心 40-70
聚合物组合物 30-60
总计 100
b聚合物包衣组合物：纤维素
将根据实施例1和2的教导制备的沙芬酰胺甲磺酸盐的成团物引 入流化床系统(Ghibli Lab；IMA)中，并用乙基纤维素/造孔剂(Surelease Clear/Methocel E5)的混悬液包衣。在包衣步骤期间，成团物的温度保 持在约44-48℃，喷雾流速为5-7ml/min，雾化压力为2.0bar。在沉 积步骤结束时，将成团物在40℃在流化床内干燥约1小时。
表6b:用乙基纤维素包衣的核心的组成
组分 wt％
核心 60-80
聚合物组合物 20-40
总计 100
实施例4
按照实施例3中描述的方法，制备具有下列组成的本发明颗粒：
颗粒1
Figure BDA0001938415380000211
颗粒2
Figure BDA0001938415380000212
颗粒3
核心10 70.5％
Surelease clear 26.3％
Methocel E5 3.2％
颗粒4
Figure BDA0001938415380000213
Figure BDA0001938415380000221
颗粒5
核心15 71.8％
Surelease clear 24.2％
Methocel E5 4.0％
实施例5
口腔崩解片剂(ODT)的制备，其包含多个根据本发明的颗粒
将根据实施例3-4的教导制备的包含沙芬酰胺甲磺酸盐的颗粒和 合适的颗粒外赋形剂在旋转体混合器(Cyclops Lab；IMA)中混合20 分钟；接下来，将润滑剂引入混合器的容器中，并将由此获得的混合 物再混合3分钟。然后将所述混合物放入自动旋转压片机EA8(Ronchi) 中，得到双凸圆形片剂。压力设定为10kN，旋转速度设定为45rpm。
表7:包含沙芬酰胺甲磺酸盐的ODT的组成
组分 量(mg) wt％
颗粒 150-350 30-70
稀释剂 100-350 20-70
粘合剂 25-100 5-20
崩解剂 10-150 2-30
润滑剂 5-25 1-5
总计 400-500 100
实施例6
按照实施例5中描述的方法，制备具有下列组成的快速崩解片剂：
片剂1
Figure BDA0001938415380000222
片剂2
Figure BDA0001938415380000231
片剂3
Figure BDA0001938415380000232
实施例7
包含多个根据本发明的颗粒的口腔分散粉末的制备
使用根据实施例3和4中描述的方法制备的颗粒填充小药囊，获 得沙芬酰胺甲磺酸盐的口中可溶的(orosoluble)口服剂型。将粉末装入 旋转体混合器Cyclops Lab(IMA)中，与合适的颗粒外赋形剂混合15 分钟，然后分配到小袋中，粉末净重等于1.0克。
表8:包含沙芬酰胺颗粒的口腔分散粉末的组成
组分 量(mg) wt％
颗粒 100-400 10-40
颗粒外赋形剂 600-900 60-90
总计 1000 100
实施例8
按照实施例7中描述的方法，制备具有以下组成的小药囊:
口中可溶的粉末1
颗粒1 30.0％
甘露醇 42.0％
碳酸钙 28.0％
口中可溶的粉末2
颗粒4 28.3％
甘露醇 43.0％
碳酸钙 28.7％
口中可溶的粉末3
颗粒5 25.0％
甘露醇 45.0％
碳酸钙 30.0％
实施例9
活性成分沙芬酰胺的感官评价
为了验证活性药物成分的令人不快的味道和刺激感，通过使用等 于100mg沙芬酰胺碱的沙芬酰胺甲磺酸盐在体内进行测试。
招募2名受试者进行感官评价，这些受试者被要求通过避免吞咽 物料将所述量放入口中。
对于两个测试者来说，它产生了一种感官特征，特征在于直接的 苦味感觉，这种感觉在几秒钟内变成了极度的苦味以及非常强烈的刺 激。
在测试结束时，要求参与者用大量的饮用水冲洗口腔；五分钟后， 他们的舌头和上颚仍然疼痛。
感官评价试验证实了活性成分的不利感官特征。
实施例10
包含沙芬酰胺颗粒的口腔分散片剂的感官评价
为了验证活性药物成分沙芬酰胺甲磺酸盐的掩味效果，使用根据 实施例6中描述的教导制备的口腔分散片剂在体内进行试验。
通过招募5名受试者进行感官评价，受试者被要求将片剂放入口 中，将其保持在那里直到有任何感觉，但不超过1分钟，并根据以下 量表陈述报告感觉：
1＝没有令人不快的味道，也没有刺激感；
2＝注意到苦味和仅可察觉的刺激；
3＝苦味和明显可察觉的刺激；
4＝苦味和非常强烈的刺激；
5＝极度苦涩和难以忍受的刺激。
将片剂保持在口腔中一分钟后，要求测试参与者用大量饮用水冲 洗口腔，避免吞咽来自片剂的物质。
每次评估期间都是在受试者不受其他测试人员影响的环境中进行 的。
评价包含根据本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐颗粒的口腔分散片剂的 试验结果列于表9中。
表9:包含沙芬酰胺的ODT片剂的感官评价
受试者 判断
A 1
B 1
C 1
D 1
E 1
感官评价试验证实，活性成分的不利感官特征被有效掩盖，允许 以口腔分散片剂的形式施用活性药物成分。
实施例11
包含沙芬酰胺甲磺酸盐颗粒的口腔分散粉末的感官评价
为了验证活性药物成分沙芬酰胺甲磺酸盐的掩味效果，使用根据 实施例8中描述的教导制备的口腔分散性粉末在体内进行试验。
通过招募5名受试者进行感官评价，要求将1克口腔分散粉末放 入口中，在那里保持20秒(形成可吞咽的半固体物质所需的时间)，并 根据以下量表陈述报告感知的感觉：
1＝没有令人不快的味道，也没有刺激感；
2＝注意到苦味和仅可察觉的刺激；
3＝苦味和明显可察觉的刺激；
4＝苦味和非常强烈的刺激；
5＝极度苦涩和难以忍受的刺激。
将口腔分散粉末保持在口腔中20秒后，要求测试参与者用大量饮 用水冲洗口腔，避免吞咽来自粉末的物质。
每次评估期间都是在受试者不受其他测试人员影响的环境中进行 的。
评价包含根据本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐颗粒的口腔分散粉末的 试验结果在表10中给出:
表10:含有沙芬酰胺的口腔分散粉末的感官评价
受试者 判断
A 1
B 1
C 1
D 1
E 1
感官评价试验证实，活性成分的不利感官特征被有效掩盖，允许 以口腔分散粉末的形式施用活性药物成分。
实施例12
对比试验:CN104546747实施例5-6口服可分散片剂的感官评价。
通过使用根据中国专利申请CN104546747的实施例5和6的教导 制备的口服分散片剂在体内进行对比试验。
根据上述本发明实施例10中的描述进行感官评价。
对比试验的结果列于下表11和12中：
表11:CN’747实施例5的含有沙芬酰胺的口服可分散片的感官评价
Figure BDA0001938415380000261
Figure BDA0001938415380000271
表12:CN’747实施例6的含有沙芬酰胺的口服可分散片的感官评价
受试者 判断
A 4
B 4
C 5
D 4
E 4
对比试验证实了活性成分沙芬酰胺甲磺酸盐的不利感官特征以及 所述不良感官特征未被本领域的口腔可分散组合物完全掩盖的事实。
实施例13
对比试验：CN104546747实施例5口服可分散片剂的掩味的体外评估。
根据中国专利申请CN104546747的实施例5的教导制备的口服可 分散片剂的掩味性质通过测定在pH约6.8的模拟唾液中测试所述剂 型溶出时的活性成分的释放百分比来评价；在1分钟内释放不超过 10％的剂量被认为是令人满意的。
溶出结果在下表13中给出，其中将它们与相应的根据本发明实施 例6中描述的教导制备的口腔分散片剂的沙芬酰胺百分比释放进行比 较。
表13:含有沙芬酰胺甲磺酸盐的口服可分散片剂的溶出
Figure BDA0001938415380000272
Figure BDA0001938415380000281
上述对比试验证实，现有技术尚未发现或解决活性成分不利的感 官特征问题；所述试验提供的证据表明，在没有有效的沙芬酰胺掩味 的情况下，本领域的口腔可分散片剂将导致患者对活性成分的味道完 全感知，同时损失对剂型的可接受性和依从性，后续会恶化临床模式。

Claims (19)

1.多个颗粒，其各自包含：
a.包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐和粘合剂的核心；
b.在所述核心上形成包衣的聚合物组合物,其中所述聚合物选自pH依赖性水溶性的聚合物、水溶性或水不溶性纤维素聚合物及其混合物。
2.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述核心的粒度为200-450μm。
3.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述核心包含以重量计20-60％的量的沙芬酰胺碱或其盐等同物。
4.根据前述权利要求任一项的多个颗粒，其中所述核心包含沙芬酰胺甲磺酸盐。
5.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述粘合剂选自聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素或其混合物。
6.根据前述权利要求任一项的多个颗粒，其中所述核心包含以重量计2-30％的单独的或混合的粘合剂。
7.根据前述权利要求任一项的多个颗粒，其中所述核心还包含可药用赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂和助流剂。
8.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述核心特征为0.20-0.50g/ml的堆积密度。
9.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述核心通过熔融成团制备。
10.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述聚合物选自碱性丁基化聚甲基丙烯酸酯、单独的或与羟丙基甲基纤维素混合的乙基纤维素和与碱性丁基化聚甲基丙烯酸酯混合的乙基纤维素。
11.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述聚合物组合物存在的量为以重量计20-40％。
12.根据权利要求1的多个颗粒，其中所述聚合物组合物还包含功能性赋形剂，其选自增塑剂、助流剂、抗聚集剂和造孔剂。
13.根据权利要求1的多个颗粒，其特征在于0.40-0.60g/ml的堆积密度。
14.制备根据权利要求1的多个颗粒的方法，其包括:
a.使活性药物成分和粘合剂成团，得到核心；
b.用聚合物组合物对所述核心包衣,其中所述聚合物选自pH依赖性水溶性的聚合物、水溶性或水不溶性纤维素聚合物及其混合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述核心通过熔融成团制备。
16.根据权利要求14或15的方法，其中所述粘合剂为聚乙二醇(PEG)。
17.口服崩解片剂，其包含根据权利要求1的多个颗粒。
18.根据权利要求1的多个颗粒在制备口服剂型中的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中所述口服剂型包含50或100mg的量的沙芬酰胺碱或其盐等同物。
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