BR112012010400B1 - composição co-processada, processo para preparar uma composição útil como um excipiente farmacêutico, formulação de granulado ou comprimido, método, e, forma de dosagem sólida - Google Patents

Abstract

composição co-processada, processo para preparar uma composição útil como um excipiente farmacêutico, formulação de granulado ou comprimido, método, e, forma de dosagem sólida. composições co-processadas contendo fosfato de cálcio e celulose microcristalinas são úteis como excipientes na preparação de formas de dosagem sólidas contendo ingredientes farmacêuticos ativos, de um modo particular aqueles preparados através de processos que envolvem múltiplos estágios de compactação. tais composições podem ser obtidas através da preparação de suspensões aquosas de celulose miucrocristalina e de fosfato de cálcio e secagem de tais suspensões, de um modo a produzir particulados. os produtos co-processados exibem uma compactabilidade aperfeiçoada, quando comparados a misturas físicas secas dos mesmos componentes.

Description

[0001] Esta invenção se refere a composições particuladas, úteis como excipientes em formulações farmacêuticas e a granulados e a formas de dosagem sólidas contendo tais excipientes e a ingredientes farmacêuticos ativos.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA [0002] Formas de dosagens distintas de composições farmacêuticas, adequadas para a administração oral, são administradas, de um modo conveniente, como formas de dosagem sólidas, de um modo típico em comprimidos. Em adição ao ingrediente ou ingredientes terapêuticos (comumente referidos como a “substâncias ativas”, “ ingredientes farmacêuticos ativos”, ou “APIs”), o comprimido compreende materiais farmaceuticamente aceitáveis, conhecidos como excipientes, que não são substâncias ativas, e que não fornecem um efeito terapêutico, mas que são adicionados à formulação do comprimido, de um modo a conferir propriedades específicas, não relacionadas à atividade da substância ativa.

[0003] Existem três métodos gerais de preparação de comprimidos; (1) compressão direta; (2) granulação a seco; e (3) granulação a úmido. Na compressão direta, o(s) material(ais) pulverizado(s) a serem incluídos nos comprimidos (incluindo a substância ativa e os excipientes) são misturados de um modo conjunto e comprimidos diretamente, sem o processamento intermediário, tal que a granulação. Embora a compressão direta seja o processo de manufatura mais efetivo e favorável para a produção de formas de dosagem sólidas, tais que os comprimidos, muitas formulações de comprimido não podem ser processadas usando a compressão direta, devido a certas propriedades das formulações, tais que um fluxo deficiente ou uma baixa densidade de massa. Por exemplo, as propriedades de fluxo deficientes podem resultar em variações altamente inaceitáveis nas dosagens de droga, de comprimido a comprimido.

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 10/59

2/46 [0004] Os procedimentos de granulação podem ser usados, quando um fluxo deficiente ou uma baixa densidade de massa da mistura de compressão direta exclui a formação de comprimidos através de compressão direta. A granulação também aperfeiçoa a uniformidade do conteúdo da substância ativa, e reduz a geração de pó. A granulação a seco inclui a misturação dos ingredientes (o que pode incluir a substância ativa, assim como um ou mais excipientes, tais que aglutinantes, cargas, agentes de desintegração, ou lubrificantes), a compactação com rolo ou a formação de massa da mistura, o peneiramento a seco ou a moagem a um granulado seco grosso, e a compressão dos grânulos. Os grânulos podem ser combinados com um ou mais excipientes (aglutinante, agente de desintegração, lubrificante, etc.) antes da recompactação. O procedimento de granulação a úmido inclui a mistura de alguns ou de todos os ingredientes e, depois disto, a adição de água aos pós mistos (de um modo alternativo, um ou mais dos ingredientes, em particular um aglutinante, pode estar em suspensão ou em solução, quando combinado com outros ingredientes). A massa úmida resultante é peneirada, seca, opcionalmente combinada com um ou mais outros excipientes, tais que um lubrificante, um aglutinante, uma carga, ou um agente de desintegração, e comprimida sob a forma de comprimidos.

[0005] No caso da granulação a seco, os ingredientes do comprimido não são expostos à umidade, solventes, e ao calor. Deste modo, a granulação a seco pode ser usada para processar a umidade, o solvente, e/ou as substâncias ativas sensíveis ao calor. A granulação a seco pode ser executada através da formação de uma massa ou através de compactação com rolo. A formação de massa é um processo de compressão duplo. O material a ser conformado em comprimidos é comprimido a uma grande massa comprimida, ou “ massa”, que é moída sob a forma de um granulado, os grânulos sendo então convertidos a comprimidos através de um segundo processo de compressão. Como a formação de massa consiste em um processo lento e não-econômico, a compactação com rolo tornou-se o método de escolha para a granulação a seco. A compactação com rolo apresenta todos os benefícios de um processo de granulação, tal que um comportamento de fluxo de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 11/59

3/46 material aperfeiçoado e uniformidade de conteúdo. De um modo adicional, a compactação com rolo apresenta um alto volume e é mais econômica de ser operada do que a granulação a úmido.

[0006] Durante o processo de compactação com rolo, pelo menos uma porção da formulação de comprimido (a “formulação de granulado”) é compactada e densificada através de dois rolos de alta pressão em contrarrotativos, e o material resultante é moído a um tamanho uniforme. O granulado resultante pode ser subsequentemente conformado em comprimidos, com ou sem excipientes adicionais para a formação dos comprimidos. O comprimido é formado através da ação de pressão sobre a formulação do comprimido em uma matriz ou em uma prensa de comprimidos. Uma prensa de comprimidos inclui uma punção inferior, que é ajustado ao interior de uma matriz a partir do fundo e um punção superior, tendo uma conformação e dimensão correspondentes, que penetra na cavidade da matriz a partir do topo, após a formulação do comprimido ter enchido a cavidade da matriz. O comprimido é formado através de pressão, aplicada à formulação de comprimido na matriz através dos punções inferior e superior.

[0007] Devido a suas características de compactabilidade inerentes, a celulose microcristalina (MCC) encontra um uso difundido como um excipiente em formulações farmacêuticas.

[0008] Propriedades de boa ligação e de desintegração são também obtidas quando o MCC é usado nas formulações em comprimido.

[0009] A formação de comprimido através de compactação com rolo, seguida pela formação dos comprimidos, inclui dois estágios de compactação. No entanto, após o primeiro estágio de compactação, o granulado de MCC pode apresentar uma compactabilidade insuficiente para a segunda compactação, isto é, o estágio de formação de comprimidos. Deste modo, existe a necessidade quanto a aglutinantes contendo celulose microcristalina, que possam ser usados de um modo a preparar as formas de dosagem sólidas através de processos, que envolvam estágios de compactação múltiplos, tais que a compactação com rolo e a formação de comprimidos, ou a formação de massa. O aglutinante pode apresentar

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 12/59

4/46 compactabilidade suficiente para o segundo estágio de compactação. Infelizmente, uma nova compactação adequada tem sido comprovada como sendo um desafio a ser alcançado.

[0010] O artigo da Fuji Chemical, datado de 14 de maio de 2014 resume o sistema FMELT®, como descrito na patente japonesa No. 3841804, que corresponde a patente americana US7838033 (Tanaka et al). Este artigo é direcionado a uma composição útil para a produção de comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral. Essa composição tem como base a dispersão de materiais ativos em um complexo manitol/xilitol.

[0011] US 2002010127 é direcionado a formulações de liberação controlada de um opioide, que inclui um antagonista opioide para reduzir os efeitos colaterais.

[0012] US 2005075335 é direcionado a formulações de comprimidos de um ingrediente ativo SB-207266 em que os componentes são misturados a seco num misturador antes de serem compactados com rolo.

[0013] US 2009215744 descreve formulações sólidas de 11-piperazin-1ildibenzo[b,f]tiazepina e a produção dessas formulações nas quais os componentes são todos misturados com água em um granulador para formar grânulos.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014] A invenção provê uma composição co-processada, útil como um excipiente farmacêutico, compreendendo partículas de pelo menos um fosfato de cálcio e partículas de celulose microcristalina (a composição a seguir sendo algumas vezes referida como ao “produto particulado da invenção”). O termo “coprocessado”, tal como usado no relatório, se refere ao processamento físico do fosfato de cálcio com a celulose microcristalina, de um modo tal que possa conferir características físicas aperfeiçoadas à mistura co-processada, não exibidas isoladamente pela celulose microcristalina ou pelo fosfato de cálcio ou por misturas simples de misturas secas de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio. Um tal co-processamento pode ser efetuado, por exemplo, através da mistura dos dois componentes misturados em um meio aquoso, seguido por secagem, de um modo a recuperar a composição co-processada.

[0015] De acordo com a presente invenção, uma composição de material, útil como um excipiente farmacêutico, é provida através de celulose microcristalina de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 13/59

5/46 fosfato de cálcio co-processados particulados, os dois componentes em uma modalidade estando presentes, em uma razão em peso, de a partir de cerca de 85:15 a cerca de 55:45 de celulose cristalina: fosfato de cálcio. A celulose microcristalina e o fosfato de cálcio estão intimamente associados no produto particulado da invenção e podem estar presentes como aglomerados dos dois componentes. Por exemplo, pelo menos uma porção das partículas de fosfato de cálcio podem ser embutidas dentro dos poros das partículas de celulose microcristalina. O produto particulado da invenção pode ser obtido através da formação de uma suspensão aquosa dos dois componentes e então secagem da suspensão.

[0016] A celulose microcristalina e o fosfato de cálcio dibásico têm sido comumente usados como ingredientes individuais, sob a forma de misturas secas físicas em processos de granulação a seco (isto é, formação de massa ou compactação com rolo). No entanto, foi agora inesperadamente descoberto que um produto particulado, produzido através do co-processamento da suspensão aquosa e do processo de co-secagem de acordo com a presente invenção exibe um desempenho sinérgico, quando comparado a misturas seca físicas análogas dos mesmos componentes. Ambos a compactabilidade (a produção de massas ou de fitas em um compactador) e a recompactabilidade (a produção de comprimidos em uma prensa de formação de comprimidos usando um granulado obtido a partir de uma compactação inicial) são aperfeiçoados. Ou seja, em uma determinada pressão de compactação, uma fita ou um comprimido produzido usando o produto particulado da invenção possui uma resistência à tração mais alta do que uma fita ou comprimido análogo, produzido usando um excipiente, que é uma mistura seca física de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio. De um modo alternativo, para que seja alcançada uma resistência à tração desejada em uma fita ou comprimido, uma pressão de compactação mais baixa é requerida quando o produto particulado da invenção é usado em lugar de uma mistura física seca análoga da celulose microcristalina e do fosfato de cálcio. A funcionalidade aumentada do produto particulado da invenção provê fitas ou massas compactadas com rolo fortes, o que

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 14/59

6/46 possibilita uma compactação com rolo satisfatória ou, por um outro lado, de ingredientes farmacêuticos ativos fracamente compactáveis. A necessidade de que sejam usados excipientes extragranulares é reduzida ou inteiramente evitada, devido às características de recompactação do produto particulado, fornecido pela presente invenção.

[0017] Deste modo, em uma modalidade da invenção, os grânulos são preparados através de compactação com rolo de uma mistura seca, que compreende o produto particulado da invenção e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API), opcionalmente compreendendo também pelo menos um agente de desintegração e/ou pelo menos um lubrificante e/ou pelo menos uma carga, e a trituração (moagem) da fita compactada resultante, de um modo a que os grânulos sejam produzidos. Os grânulos são então compactados para formar os comprimidos ou outras formas de dosagem sólidas. De um modo alternativo, os grânulos podem ser também usados como tais (sem que sejam novamente compactados) em sachês ou em cápsulas duras, por exemplo.

[0018] De um modo adicional, uma composição útil como um excipiente farmacêutico, que compreende aglomerados particulados secos, é provida, em que os aglomerados são obtidos através da formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina particulada e de pelo menos um fosfato de cálcio particulado e secagem da suspensão aquosa.

[0019] Em um outro aspecto, a invenção provê um processo para preparar uma composição útil como um excipiente farmacêutico, que compreende:

a) formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina e de pelo menos um fosfato de cálcio; e

b) secagem da suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer um produto particulado.

[0020] Em ainda um outro aspecto, uma formulação de granulado ou de comprimido é provida, que compreende pelo menos uma substância ativa (isto é, um API) e um produto particulado, obtido através de um processo, que compreende:

a) formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 15/59

7/46 microcristalina e pelo menos um fosfato de cálcio; e

b) secagem da suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer um produto particulado.

[0021] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê um método para a produção de um granulado, em que o método compreende os estágios de:

a) aplicação de pressão a uma formulação de granulado, de um modo a formar um produto compacto; e

b) moagem do produto compacto para formar um granulado;

em que a formulação de granulado compreende pelo menos uma substância ativa (isto é, um API) e um produto particulado, obtido através de um processo, que compreende:

a) formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina e pelo menos um fosfato de cálcio; e

b) secagem da suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer um produto particulado.

[0001]O granulado assim obtido pode ser novamente compactado, de um modo a prover uma forma de dosagem sólida, tal que um comprimido.

[0002] É ainda provida pela invenção uma forma de dosagem sólida, que compreende um produto particular, pelo menos uma substância ativa, e, de um modo opcional, pelo menos um excipiente adicional (por exemplo, uma carga, aglutinante, lubrificante, agente de desintegração, e/ou agente de deslizamento) sob a forma de um comprimido compactado, em que o produto particulado é obtido através de um processo, que compreende:

a) formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina particulada e pelo menos um fosfato de cálcio; e

b) secagem da suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma.

[0003] O produto particulado da invenção pode prover um ou mais dos seguintes benefícios ou vantagens, quando utilizado como um excipiente farmacêutico. A necessidade de que sejam usados múltiplos excipientes diferentes ou de que sejam

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 16/59

8/46 introduzidas porções do mesmo excipiente em diferentes pontos em um processo de granulação/formação de comprimidos pode ser reduzida ou inteiramente eliminada, deste modo simplificando tais processos, reduzindo os custos de manufatura, e/ou melhorando o controle de qualidade. Um material compactado, preparado através do uso do produto particulado da invenção, pode exibir uma tendência diminuída para gerar finos, quando moído e peneirado sob a forma de um granulado; isto pode minimizar o rejeito e/ou evitar a necessidade de que sejam recicladas partículas, que são muito pequenas para que sejam utilizadas em um estágio de formação de comprimidos subsequente. De um modo similar, os comprimidos contendo o produto particulado da invenção podem apresentar uma inabilidade reduzida, quando comparados com os comprimidos que utilizam outros aglutinantes (por exemplo, misturas físicas de celulose microcristalina e de partículas de fosfato de cálcio). Os comprimidos podem, deste modo, exibir uma resistência aumentada à manipulação física, auxiliando a assegurar que tais comprimidos estejam intactos e nãodanificados quando eles chegarem ao consumidor. Além disso, como uma formulação de formação de comprimidos contendo o produto particulado da invenção pode utilizar uma pressão de compactação mais baixa para que seja alcançada uma resistência à tração desejada, pode ser efetuado um menor desgaste sobre o equipamento de formação de comprimidos. De um modo adicional, rendimentos aperfeiçoados podem ser obtidos, pois comprimidos menores irão falhar em satisfazer aos requerimentos de resistência à tração mínimos.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0004]A Figura 1 é um gráfico, que compara a compactabilidade de formulações contendo Vitamina C, estearato de magnésio, e vários excipientes.

[0005]A Figura 2 é um gráfico, que compara a recompactabilidade de formulações contendo Vitamina C, estearato de magnésio e vários excipientes.

[0006]A Figura 3 é um gráfico, que compara a recompactabilidade de formulações contendo Vitamina C, estearato de magnésio e vários excipientes em uma determinada pressão de formação de comprimido.

[0007]A Figura 4 é um gráfico, que compara a recompactabilidade de formulações

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 17/59

9/46 contendo Vitamina C, estearato de magnésio e excipientes co-processados contendo diferentes proporções de fosfato de cálcio dibásico anidro e celulose microcristalina.

[0008]A Figura 5 é um gráfico, que compara o efeito da proporção de fosfato de cálcio dibásico anidro em um excipiente co-processado sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio e o excipiente.

[0009]A Figura 6 é um gráfico, que compara o efeito da proporção de fosfato de cálcio dibásico anidro em excipientes co-processados diferentes sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio e os excipientes.

[0010]A Figura 7 é um gráfico, que mostra o efeito da variação do tipo de celulose microcristalina, usada para preparar um excipiente co-processado sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio, e o excipiente co-processado.

[0011]A Figura 8 é um gráfico, que mostra o efeito do tamanho da partícula de celulose microcristalina sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio e um excipiente co-processado, preparado usando fosfato de cálcio dibásico anidro e celulose microcristalina.

[0012] A Figura 9 é um gráfico, que mostra o efeito de diferentes graus de fosfato de cálcio dibásico sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio, e um excipiente co-processado, preparado usando fosfato de cálcio dibásico e celulose microcristalina.

[0013]A Figura 10 é um gráfico que mostra o efeito do tamanho da partícula de fosfato de cálcio dibásico sobre a recompactabilidade de uma formulação contendo Vitamina C, estearato de magnésio e um excipiente co-processado, preparado usando o fosfato de cálcio dibásico e a celulose microcristalina.

[0014]As Figuras 11 e 12 são gráficos, que mostram a influência do tamanho de partícula de um produto particulado de acordo com a invenção sobre o desempenho de recompactabilidade de grânulos, preparados usando o produto particulado.

[0015]A Figura 13 é um gráfico, que mostra a reprodutibilidade lote-a-lote no

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 18/59

10/46 desempenho de recompactabilidade de grânulos preparados com o produto particulado co-processado, de acordo com a invenção.

[0016]As Figuras 14 e 15 são gráficos, que comparam o desempenho de recompactabilidade de grânulos, preparados suando o produto particulado coprocessado de acordo com a invenção com o desempenho de grânulos preparados usando as misturas físicas correspondentes de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico.

[0017]A Figura 16 é um gráfico, que compara o desempenho de recompactabilidade de grânulos preparados usando os vários excipientes.

[0018]A Figura 17 é um gráfico, que mostra a recompactabilidade de formulações de granulado, preparadas usando os produtos particulados co-processados de acordo com a invenção, tanto com, como sem, um agente de desintegração.

[0019]As Figuras 18-20 são gráficos, que comparam o desempenho de recompactabilidade de grânulos preparados usando vários excipientes.

[0020]Todas as figuras são descritas, de um modo mais detalhado, na seção de Exemplos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO [0021] O produto particulado de acordo com a invenção é, de um modo preferido, um material seco por pulverização. O tamanho de partícula do produto particulado deve ser tal que, de um modo substancial, todas as partículas possuam um tamanho de partícula inferior a uma peneira N° 60- (250 pm) e, de um modo preferido, possuam um tamanho de partícula médio em uma faixa de a partir de 20 pm a 150 pm.

[0022] O produto particulado pode, de um modo vantajoso, ser preparado através da formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio, ambos estando presente em uma forma particulada. As quantidades de cada componente são, em um aspecto da invenção, selecionadas de um modo a prover uma razão de componentes em uma faixa de a partir de 85:15 a 55:45 (em uma base em peso) de celulose microcristalina: fosfato de cálcio para o produto particulado. A suspensão aquosa é seca através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer o produto particulado da invenção.

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 19/59

11/46 [0023]A suspensão aquosa bem dispersa dos dois componentes é formada, de um modo preferido, através da introdução de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio ao interior de um meio aquoso, em quantidades que forneçam uma suspensão relativamente concentrada de pelo menos 10%, em peso, mas não mais do que 40%, em peso, de sólidos. A ordem de adição dos componentes não é tida como sendo particularmente crítica. De um modo preferido, a suspensão permanece líquida (não-pastosa), de fluxo livre, e de viscosidade relativamente baixa. Em várias modalidades da invenção, a viscosidade da suspensão não é maior do que cerca de 40.000 cps, não maior do que cerca de 10.000 cps, ou não maior do que cerca de 5000cps. A suspensão aquosa é seca, de um modo preferido, através de secagem por pulverização, de um modo a fornecer o produto particulado.

[0024]O produto particulado desta invenção contém dois componentes essenciais, celulose microcristalina e fosfato de cálcio. Os dois componentes estão presentes no produto, de um modo preferido, em uma razão em peso em uma faixa de cerca de 90: 10- a cerca de 50: 50, ou de cerca de 85: 15a cerca de 55: 45, ou de cerca de 80: 20 a cerca de 60: 40 de celulose microcristalina: fosfato de cálcio, embora outras razões possam também prover um desempenho satisfatório, dependendo da escolha particular dos componentes, do tamanho de partícula, e assim por diante.

[0025]Em um aspecto da invenção, a celulose microcristalina e o fosfato de cálcio são os únicos constituintes do produto particulado. No entanto, um ou mais outros ingredientes podem ser também incorporados no produto particulado, durante a sua preparação. Estes estão ordinariamente presentes em quantidades relativamente pequenas, representando menos do que 30%, e, de um modo preferido, menos do que 20%, do peso do produto particulado total. Tais aditivos podem ser incorporados, de um modo a facilitar o procedimento de co-processamento, em particular durante o estágio de secagem, ou de um modo a prover propriedades aumentadas para o produto particulado em seu uso como um excipiente farmacêutico. Exemplos de aditivos nestas categorias são os aglutinantes, por exemplo, gomas solúveis em água, tais que hidroxipropil metil celulose, metil celulose, polivinil pirrolidona, etc.; lubrificantes, por exemplo, ésteres de ácido graxo

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 20/59

12/46 de cadeia longa ou os sais dos mesmos, tais que os ácidos palmítico e esteárico; e os agentes de desintegração, tais que carboximetil celulose reticulada, amido, etc. Em uma modalidade da invenção, o produto particulado compreende de cerca de 5 a cerca de 15%, em peso, de um aglutinante solúvel em água, tal que metil celulose. [0026]O produto particulado desta invenção possui os atributos de desempenho desejáveis, que não são mostrados no caso da mistura seca de partículas de celulose microchstalina e de fosfato de cálcio correspondentes. O mecanismo, que ocorre durante o procedimento de co-processamento de acordo com esta invenção, não é inteiramente entendido, mas parece fornecer um produto particulado, no qual dois componentes essenciais estão em associação íntima, um com o outro. Esta associação íntima ou mistura de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio não pode ser alcançada através da simples mistura a seco destes materiais, ou ainda com uma mistura a úmido, tal que uma pasta.

[0027] Esta associação íntima dos dois componentes é manifestada, em si mesma, na aparência das partículas aglomeradas, contendo tanto celulose microchstalina como fosfato de cálcio, que resulta após a secagem da suspensão. Acredita-se que pelo menos uma porção das partículas de fosfato de cálcio possa ser embutida nos poros das partículas de celulose microchstalina. De um modo geral, será desejável que o tamanho de partícula médio da celulose microcristalina seja maior do que o tamanho de partícula médio do fosfato de cálcio. Por exemplo, em certas modalidades, o tamanho de partícula médio da celulose microcristalina deverá ser pelo menos duas, três, quatro ou cinco vezes maior do que o tamanho de partícula médio do fosfato de cálcio.

[0028]Váhas características do produto particulado, por exemplo, o seu tamanho de partícula, conteúdo de umidade, densidade de massa, será descrito em maiores detalhes abaixo, no contexto do processo através do qual este produto particulado pode ser preparado. Estas características físicas são, em grande medida, dependentes do modo, pelo qual a celulose microcristalina e o fosfato de cálcio são co-processados. É por esta razão que as condições empregadas no estágio de secagem no procedimento de co-processamento são consideradas geralmente

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 21/59

13/46 significativas, e é por esta razão que a secagem por pulverização é o método preferido para a realização do estágio de secagem.

[0029] Em termos simples, um processo para preparar o produto particulado desta invenção envolve a formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina e fosfato de cálcio, no qual ambos os materiais estão presentes como sólidos particulados. As quantidades relativas dos dois componentes são ajustadas na suspensão, de um modo a fornecer uma razão em peso específica desejada no produto co-processado recuperado. Como a razão, em peso, dos dois componentes no produto particulado corresponde proximamente àquela da suspensão bem dispersa do precursor, este ajuste de razão é relativamente direto.

[0030] O processo envolve a seguir a secagem da suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer o produto particulado. Como mencionado antes, a secagem por pulverização é o meio de secagem preferido, mas outros métodos de secagem, por exemplo, secagem por cintilação, secagem em leito fluidizado, secagem em anel, secagem micrométrica, secagem em bandeja, secagem a vácuo, secagem em forno, secagem por radiofrequência e secagem em micro-ondas, mas podem ser também adaptados para o uso neste estágio de co-processamento.

[0031]Os dois componentes empregados na formação da suspensão aquosa bem dispersa são celulose microcristalina e fosfato de cálcio, embora um ou mais componentes adicionais possam ser também utilizados, se assim desejado. A fonte e a natureza destes componentes não são consideradas críticas. Em uma modalidade, a celulose microcristalina é uma torta úmida a partir de um processo de manufatura de celulose microcristalina. A torta úmida é um material que não foi ainda seco, algumas vezes denominado de “nunca seco” ou hidrocelulose. A fonte de celulose microcristalina pode ser também um produto convencional, que já foi seco.

[0032]O tamanho de partícula da celulose microcristalina usada na suspensão aquosa é, de um modo ordinário, aquele que é encontrado no produto da celulose microcristalina convencional ou em sua torta úmida de precursor, isto é, nunca no

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 22/59

14/46 produto seco. O tamanho de partícula é, de um modo desejável, tal que substancialmente todas as partículas possuam um tamanho de menos do que N° 60 (250 pm). Em uma modalidade, a celulose microcristalina possui um tamanho de partícula médio de a partir de cerca de 20 pm a cerca de 250 pm.

[0033] Os requerimentos de tamanho específicos para os tamanhos de partícula finos, se desejado, podem ser encontrados através da triagem do material grosso não desejado ou através de procedimentos de atrito a úmido ou a seco convencionais. Um tal atrito pode ser efetuado com a celulose microcristalina na suspensão aquosa. Estes procedimentos de redução de tamanho não são, de um modo ordinário, requeridos no caso da celulose microcristalina, tal como ela é agora comercialmente produzida.

[0034]O fosfato de cálcio empregado na presente invenção pode ser qualquer um dos vários sais de cálcio de ácidos contendo fósforo (por exemplo, o ácido fosfóhco), conhecidos na arte, de um modo particular na técnica de excipientes farmacêuticos. Os fosfatos de cálcio monobásico, dibásico e tribásico, em uma forma anidra ou hidratada, podem ser utilizados. Fosfatos de cálcio dibásicos tanto em forma anidra, como hidratada, podem ser utilizados. Os fosfatos de cálcio dibásicos anidros, assim como hidratados (por exemplo, o di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico e o fosfato de cálcio dibásico anidro) são, de um modo especial, preferidos. O fosfato de cálcio dibásico é algumas vezes também referido como a um fosfato dicálcico, monohidrogênio fosfato de cálcio, ortofosfato dicálcio, ou fosfato de cálcio secundário. O uso das classes de fosfatos de cálcio da U. S. P. ou da Farmacopéia Européia é também preferido. Por exemplo, os fosfatos de cálcio dibásicos vendidos sob a marca registrada EMCOMPRESS® por JRS Pharma GmbH & Co. KG e sob a marca registrada Di-Cafos® por Budenheim são adequados para o uso na presente invenção.

[0035] O tamanho do fosfato de cálcio é, de um modo preferido, tal que todas as partículas sejam inferiores a 200 pm em tamanho e, de um modo mais preferido, inferiores a 50 pm. O tamanho de partícula mediano do fosfato de cálcio é, de um modo desejável, inferior a 100 pm e, de um modo mais preferido, é inferior a 50 pm

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 23/59

15/46 ou de menos do que 20 pm. Em uma modalidade, o tamanho de partícula médio do fosfato de cálcio é de cerca de 5 a cerca de 10 pm, por exemplo, cerca de 7 pm. [0036]Ambos a celulose microcristalina e o fosfato de cálcio, deve ser reconhecido, são substancialmente insolúveis em água. Consequentemente, o tamanho de partícula do material presente na suspensão aquosa bem dispersa está diretamente relacionado ao tamanho dos dois componentes introduzidos na suspensão; isto é, não existe uma dissolução apreciável de qualquer dos dois componentes na suspensão aquosa (embora algum atrito das partículas de celulose microcristalina possa ocorrer).

[0037]A suspensão aquosa destes dois componentes pode ser preparada em qualquer um de vários modos. Os dois componentes sólidos podem, ambos, ser introduzidos ao interior de um meio aquoso, ou cada qual pode ser introduzido, de um modo separado, ao interior de meios aquosos separados, que são então combinados, ou ainda outros procedimentos análogos possam ser conjecturados.

[0038]Um procedimento envolve a dispersão da celulose microcristalina, de um modo isolado, ao interior de uma solução aquosa, de um modo preferido a água. Concentrações de sólidos típicas para esta mistura aquosa são de 5-25%, em peso, de celulose microcristalina, mas de 10- 20%, em peso, de celulose microcristalina são preferidas.

[0039]Uma vez que a celulose microcristalina esteja bem dispersa na suspensão aquosa, uma quantidade apropriada de fosfato de cálcio pode ser então adicionada, em forma seca, a mistura sendo então continuada durante a sua adição. A quantidade exata de fosfato de cálcio a ser adicionada depende do conteúdo de celulose microcristalina da suspensão e da razão dos dois componentes desejados no produto co-processado. Água pode ser também adicionada se uma suspensão mais diluída for desejada, mas isto não é, de um modo usual, requerido. Se assim o desejado, o pH da suspensão pode ser ajustado através da adição de um ou mais agentes de ajuste do pH, tais que um ácido ou uma base. De um modo típico, a suspensão aquosa possui um pH dentro de uma faixa de cerca de 3 a cerca de 9.

[0040]A suspensão aquosa contendo os dois componentes deve ser bem misturada,

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 24/59

16/46 de um modo a assegurar a dispersão uniforme dos componentes em todo o meio aquoso. Isto é necessário de um modo a que seja provida uma razão de componentes consistente, uniforme, no produto particulado, preparada através da secagem da suspensão aquosa.

[0041] O conteúdo de sólidos total da suspensão aquosa é, de um modo preferido, de pelo menos 10%, em peso, com base no peso da suspensão total, e é, de um modo mais preferido,d e pelo menos 20% de sólidos. Os níveis de conteúdo de sólidos mais altos são desejáveis, pois a quantidade de água, que precisa ser removida durante o estágio de secagem, é correspondentemente reduzida. No entanto, o conteúdo de sólidos deveria, de um modo preferido, ser mantido abaixo no nível, no qual a suspensão não mais está líquida e capaz de ser prontamente agitada.

[0042]O limite superior do conteúdo de sólidos na suspensão aquosa é também, de um modo típico, determinado através das restrições operacionais do aparelho de secagem usado. Com o procedimento de secagem por pulverização preferido, conteúdos de sólidos de 20-30%, em peso, são representativos para as suspensões aquosas, que podem ser prontamente processadas.

[0043]A temperatura da suspensão aquosa não é crítica. Temperaturas ambientes, de a partir de cerca de 10 a cerca de 25°C, são preferidas. Temperaturas de suspensão mais altas podem ser empregadas, e estas podem ser desejáveis no caso de certos tipos de equipamentos de secagem.

[0044]A secagem da suspensão aquosa bem dispersa é, de um modo preferido, efetuada através da secagem por pulverização da suspensão. O equipamento de secagem por pulverização convencional pode ser empregado, e os procedimentos operacionais, que são familiares para aqueles experimentados na técnica de secagem por pulverização são aplicáveis ao estágio de secagem por pulverização deste processo. A temperatura de saída do secador (gás secador) é ordinariamente usada para controlar o nível de umidade residual, obtido no produto particulado coprocessado.

[0045]Níveis de umidade de não mais do que cerca de 5%, em peso, de H2O são

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 25/59

17/46 desejados, de um modo geral, no produto particulado, seco, embora, naturalmente, o conteúdo de água possa ser mais alto do que 5%, em peso, e possa ser prontamente controlado através da variação das condições de secagem.

[0046] No processo de secagem por pulverização (preferido), a suspensão aquosa de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio pode ser atomizada sob a forma de gotículas e disposta junto com um volume suficiente de ar quente, de um modo a que seja produzida a evaporação e a secagem das gotículas. A suspensão dispersa de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio é, de um modo preferido, bombeável, e capaz de ser atomizada. Ela é pulverizada ao interior de uma corrente de ar filtrado quente, que supre o calor para a evaporação e transporta um produto seco a um dispositivo coletor. O ar é então exaurido com a umidade removida. Em uma modalidade da invenção, as partículas de pó secas por pulverização são de um tamanho aproximadamente esférico e são de um tamanho relativamente uniforme, deste modo possuindo uma boa escoabilidade. O produto co-processado compreende partículas de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio em associação íntima, uma com a outra.

[0047] No procedimento de secagem por pulverização, as temperaturas de saída do secador estão, de um modo ordinário, em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 100°C. As temperaturas de entrada do secador correspondentes são mais altas, de um modo ordinário em uma faixa de cerca de 90 a cerca de 300°C.

[0048]O produto co-processado, recuperado a partir da operação de secagem, é um sólido particulado de escoamento livre, que é, de um modo típico, um pó branco de aparência granular. O tamanho de partícula do produto é uma função do tamanho da partícula da celulose microcristalina e do fosfato de cálcio na suspensão aquosa e das condições de secagem empregadas para a remoção da água a partir da suspensão. O tamanho da partícula pode ser influenciado pelas condições operacionais do secador por pulverização, por exemplo, tais que o tamanho da goticula, temperatura, taxa de produção, % de sólidos na suspensão, tipo de atomizador, velocidade do atomizador, fluxo de ar e tamanho da câmara. Além disso, está dentro do escopo da invenção classificar ou alterar mecanicamente o

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 26/59

18/46 produto co-processado, de um modo a que o tamanho de partícula possa ser variado ou selecionado e a distribuição de tamanho de partícula possa ser tal que desejada.

[0049] O produto particulado em uma modalidade da invenção possui um tamanho de partícula, de um modo tal que substancialmente todas as partículas possuam um tamanho menor do que uma peneira N° 60 (250 pm). O tamanho de partícula médio do material particulado está, em uma modalidade, em uma faixa de cerca de 20 pm a cerca de 200 pm, e em ainda uma outra modalidade está em uma faixa de a partir de cerca de 30 pm a cerca de 50 pm. “Tamanho médio de partícula”, tal como aqui usado, se refere ao valor D50, tal como medido através de difração a laser, usando um Malvern Mastersizer 2000. O tamanho médio de partícula dos vários materiais particulados aqui descritos pode ser também determinado através de difração a laser, usando um Malvern Mastersizer 2000. A densidade de massa solta do produto particulado é, de um modo típico, inferior a 0,60 g /cc e maior do que 0,20 g/cc. O pH do produto particulado é, de um modo geral, de cerca de 3 a cerca de 12, ou, em ainda uma outra modalidade, de cerca de 5 a cerca de 8.

[0050] O produto particulado da presente invenção é particularmente útil como um excipiente ou um aglutinante, em processos que envolvem a compactação com rolo, a granulação, e/ou a formação de comprimidos.

[0051] Por exemplo, o produto particulado pode ser utilizado no processo que se segue:

1) O produto particulado é misturado com um API, uma carga, e um agente de desintegração;

2) A mistura a partir do estágio 1 é adicionalmente misturada com um lubrificante, se requerido, de um modo a reduzir a pegajosidade sobre os rolos de compactação;

3) A mistura é compactada, usando um compactador com rolo;

4) A fita obtida através da compactação com rolo é granulada e/ou moída;

5) O granulado obtido a partir do estágio 4 á peneirado (de um modo a controlar e/ou modificar o tamanho de partícula do granulado, tal como requerido ou

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 27/59

19/46 desejado);

6) O granulado peneirado é novamente recompactado, de um modo a formar os comprimidos.

[0052] Se requerido, de um modo a aperfeiçoar a estabilidade ou a modificar o período de tempo de desintegração e a taxa de dissolução ou perfil dos comprimidos, o agente de desintegração extragranular e/ou o lubrificante pode ser misturado com o granulado peneirado, antes do estágio 6. No entanto, em pelo menos algumas modalidades da invenção, a produtividade (custo operacional) do processo de granulação a seco é aperfeiçoada através de que sejam evitados tais estágios adicionais, que são, de um modo geral, considerados necessários em processos de compactação com rolo tradicionais, que utilizam aglutinantes e cargas, outros que o produto particulado aqui descrito.

[0053]A compactação com rolo (também conhecida na técnica como “ compactação com rolo”) é um processo de compactação/granulação a seco para a formação de comprimidos, que é usado quando uma formulação de comprimido não possui as características de fluxo ou uma densidade de massa suficientemente alta para a formação do comprimido. Um compactador com rolo utiliza a pressão para compactar e densificar a formulação de comprimido e para ligar os pós sob a forma de grânulos. As substâncias ativas, que foram processadas através de compactação com rolo incluem, por exemplo, o ácido acetil salicílico (aspirina), acetaminofeno, amoxicilina, ibuprofeno, penicilina, ranitidina e estreptomicina.

[0054] O produto particulado co-processado da presente invenção é, de um modo especial, adequado para o uso em conexão com um processo de granulação. A granulação é um processo de ampliação de tamanho, no qual as partículas pequenas são unidas sob a forma de agregados maiores, nos quais as partículas originais podem ainda ser identificadas. Os pós uniformemente misturados (formulações de granulado) são comprimidos entre os rolos contrarrotativos, de um modo a formar uma fita ou um material compactado, que é então moído sob a forma de grânulos. Deste modo, o produto particulado co-processado pode ser usado como um ingrediente em uma formulação de granulado, que é então convertida a

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 28/59

20/46 um granulado. Uma representação esquemática de um compactador com rolo é mostrada na Figura 3 da Publicação de Patente U.S. N° 2008/0213360. Um compactador com rolo compreende um conjunto de rolo, uma armação de prensa, um sistema de pressão hidráulico, e um sistema de alimentação. O sistema de alimentação está localizado imediatamente antes dos rolos e determina a taxa de fluxo da formulação de granulado para os rolos. O sistema de alimentação pode compreender um ou mais parafusos de alimentação, que forçam a formulação de granulado entre os rolos de compactação. A formulação de granulado é compactada à medida em que ela passa através dos dois rolos de compactação. O volume da formulação de granulado diminui à medida em que ela passa através da região de pressão máxima, em que ela é conformada em um material compactado sólido, conhecido como uma folha ou fita. A pressão de compactação é provida através do sistema de pressão hidráulico, que pode ser ajustado, de um modo a produzir a pressão de compactação desejada. O sistema de pressão hidráulico age sobre um dos rolos. Tal como mostrado na Figura 3 da Publicação de Patente U. S. N° 2008/0213360, o processo de compactação com rolo pode ser um processo contínuo de compactação, moagem, peneiramento e reciclagem dos grânulos grandes demais (“Excessivos”) e dos grânulos muito pequenos (“Finos”) de volta ao processo. Uma vantagem da presente invenção consiste na redução na quantidade de Finos produzidos durante um tal processo quando o produto particulado da invenção é empregado como um excipiente.

[0055]Várias configurações para os rolos são bem conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, em A. M. Falzone, PH. D. Theis, Purdue University, 1990 (U.M.I., Ann Arbor, Mich., Número de Ordem 9313940). O equipamento de compactação com rolo está comercialmente disponível de Fitspatrick Company, Elmhurst l-ll, USA, como os compactadores de rolo CHILSONATOR®. Este equipamento é descrito em “Introduction to Roll Compaction and the Fitspatrick CHILSONATOR”, publicado por The Fitspatrick Company Europe.

[0056]O produto particulado da presente invenção é também adequado para o uso como um componente um comprimido, que pode, por exemplo, ser preparado

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 29/59

21/46 diretamente a partir de uma mistura seca física do produto particulado, em combinação com um ou mais ingredientes adicionais, tais que um API ou a partir de um granulado preparado como aqui previamente descrito (também possivelmente em combinação com um ou mais ingredientes adicionais). A formação de comprimidos é bem conhecida daqueles versados na técnica da formação de comprimidos. O comprimido é formado através de que seja aplicada pressão à formulação do comprimido, sobre uma prensa de comprimido. Uma prensa de comprimido inclui um punção inferior, que é ajustado ao interior de uma matriz a partir do fundo e um punção superior tendo uma forma e dimensão correspondentes, que é introduzido na cavidade da matriz a partir do topo, após a formulação do comprimido ter enchido a cavidade da matriz. O comprimido é formado através da pressão aplicada à formulação de comprimido na matriz pelos punções inferior e superior. A capacidade da formulação de comprimido para fluir livremente ao interior da matriz é importante, de um modo a assegurar que exista um enchimento uniforme da matriz com o fluxo contínuo da formulação de comprimido a partir da tremonha para a matriz. Um lubrificante, tal que o estearato de magnésio, pode ser adicionado, de um modo a facilitar a ejeção do comprimido a partir da compactação seguindo-se à matriz, e de um modo a evitar a pegajosidade às faces do punção. A formação dos comprimidos está bem descrita em livros de textos farmacêuticos, tais que AGENNARO, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^a Ed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000.

[0057] Em um aspecto, a presente invenção provê uma forma de dosagem sólida, tal que um comprimido, que compreende o produto particulado da invenção, uma ou mais substâncias ativas, e, de um modo opcional, um ou mais do que um, ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais comprimidos podem ser preparados a partir de uma formulação de comprimido, através da combinação da substância ativa ou das substâncias ativas com pelo menos um excipiente, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. De um modo a preparar uma forma de dosagem sólida, ou um comprimido, através de compactação direta, a formulação do comprimido precisa possuir as características físicas necessárias.

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 30/59

22/46

Dentre outras coisas, a formulação de comprimido precisa apresentar um fluxo livre, precisa ser lubrificada, e, de um modo ainda mais importante, precisa possuir uma compactabilidade suficiente, de um modo a assegurar com que a forma de dosagem sólida permaneça intacta após a compactação, e seja suficientemente robusta para as operações subsequentes, tais que a manipulação, o revestimento e a embalagem. O produto particulado da presente invenção foi verificado como sendo capaz de conferir, de um modo inesperado, propriedades aperfeiçoadas às formulações de comprimido, de um modo particular com respeito à compactabilidade e à recompactabilidade.

[0058]O comprimido pode ser formado através de que seja aplicada pressão à formulação de comprimido, sobre uma prensa de comprimido. Uma prensa de comprimido inclui um punção inferior, que é ajustado ao interior de uma matriz a partir do fundo e um punção superior, tendo uma forma e uma dimensão correspondentes, que é introduzido na cavidade da matriz a partir do topo, após a formulação de comprimido ter enchido a cavidade da matriz. O comprimido é formado através da pressão aplicada sobre os punções inferior e superior. A capacidade da formulação de comprimido para fluir livremente ao interior da matriz é importante, de um modo a assegurar que exista um enchimento uniforme da matriz e um movimento contínuo do material a partir da fonte da formulação de comprimido, por exemplo, uma tremonha de alimentação. A lubricidade da formulação de comprimido é crucial na preparação das formas de dosagem sólidas, porque o material comprimido precisa ser prontamente liberado a partir das faces do punção. O comprimido precisa também ser ejetado, de um modo limpo, a partir da matriz, seguindo-se à compressão.

[0059] Devido ao fato de que as substâncias ativas nem sempre possuem estas propriedades, métodos de formulação de comprimido foram desenvolvidos, de um modo a conferir estas características desejáveis à formulação de comprimido. De um modo típico, a formulação de comprimido compreende um ou mais aditivos, ou excipientes, que conferem o fluxo livre desejado, lubrificação, e as propriedades de ligação à formulação de comprimido.

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 31/59

23/46 [0060]Os excipientes para as formulações de granulado seco devem apresentar uma boa recompactabilidade e diluição potencial, de um modo a permitir a compactação dos grânulos sob a forma de um comprimido. Os excipientes não devem acelerar a degradação química e/ou física da substância ativa e não devem interferir com a sua disponibilidade biológica. Os excipientes devem ser fisiologicamente inertes e não devem interferir, de um modo não- intencional, com a desintegração do comprimido ou com a dissolução da substância ativa. Eles devem apresentar uma baixa sensibilidade do lubrificante e assegurar uma uniformidade de conteúdo da substância ativa aceitável. Os excipientes típicos são selecionados a partir do grupo, que consiste de aglutinantes, agentes de desintegração, agentes de deslizamento, cargas, diluentes, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, e lubrificantes. A escolha dos excipientes e a composição da formulação do comprimido dependem da substância ativa, da quantidade de substância ativa na formulação, do tipo de comprimido, das características desejadas, tanto para a formulação do comprimido, como para o comprimido resultante, e do processo de manufatura usado. Estes incluem a pronta liberação, para o que a droga é dissolvida em um período de tempo muito curto, a liberação imediata e a liberação modificada, o que inclui a maior parte dos comprimidos oralmente administrados, que são engolidos.

[0061] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos daqueles versados na técnica e são expostos, por exemplo, em Staniforth, Patente U.S. N° 6. 936. 277, e Lee, Pat. U.S. N° 6.936. 628. A celulose microcristalina é adicionada, de um modo a aperfeiçoar a compactibilidade dos comprimidos. Excipientes, tais que diluentes, aglutinantes, agentes de deslizamento e lubrificantes, são adicionados como auxiliares de processamento, de um modo a tornar a operação de formação de comprimidos mais eficaz. Ainda outros tipos de excipientes aumentam ou retardam a taxa de desintegração do comprimido, aperfeiçoam o sabor do comprimido (por exemplo, agentes de adoçamento), ou conferem uma cor ou um aroma aos comprimidos.

[0062] Um ou mais lubrificantes podem ser adicionados a uma formulação de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 32/59

24/46 comprimido, que compreende o produto particulado da presente invenção, de um modo a evitar com que a formulação adira aos punções durante a manufatura do comprimido. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, ácidos graxos, sais de ácidos graxos, e ésteres de ácidos graxos, tais que o estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, e os similares. Os lubrificantes podem compreender, de um modo típico, de cerca de 0,1 %, em peso, a cerca de 3,0%, em peso, ou de cerca de 0,5%, em peso, a cerca de 1 %, em peso, da formulação.

[0063] Os antiaderentes podem ser utilizados, de um modo a evitar a adesão da formulação de comprimido à face do punção e à parede da matriz. Eles são usados em combinação com o estearato de magnésio quando a adesão constitui um problema. Os antiaderentes comumente usados são o amido de milho e o talco. Diluentes, cargas, ou agentes de formação de massa, em adição ao produto particulado da presente invenção, podem ser adicionados, de um modo a aumentar o peso da massa do material a ser conformado em comprimidos, de um modo a produzir o comprimido em um tamanho prático. Isto é necessário, de um modo frequente, quando a dose da substância ativa é relativamente pequena. As cargas adequadas para este propósito incluem, mas não estão limitadas a, lactose, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio, celulose pulverizada, dextratos, isomalte, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, amido, amido pré-gelatinizado, e as misturas dos mesmos. Alcoóis de açúcar, tais que sorbitol, manitol e xilitol, podem ser também usados como cargas, de um modo especial em formulações de comprimido mastigáveis. As diferenças mais significativas entre o sorbitol e o manitol são a higroscopicidade e a solubilidade. O sorbitol é higroscópico acima de 65%, em relação à umidade, e o manitol é não- higroscópico. A solubilidade aquosa do sorbitol é mais alta do que a do manitol.

[0064] Um ou mais aglutinantes, em adição ao produto particulado da presente invenção, podem ser adicionados de um modo a modificar, ainda mais, as qualidades coesivas do(s) matehal(ais) pulverizado(s). Os aglutinantes adicionais incluem amido, celulose microcristalina, e açúcares, tais que sacarose, glicose,

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 33/59

25/46 dextrose, e lactose. Um ou mais estabilizadores podem ser incluídos na formulação de comprimido, de um modo a reduzir a taxa, na qual a substância ativa é decomposta. Os estabilizadores adequados incluem os antioxidantes, tais que o ácido ascórbico. De um modo adicional, um ou mais agentes de desintegração podem ser também incluídos na formulação de comprimido, de um modo a assegurar com que o comprimido possua uma taxa de dissolução aceitável no ambiente de uso (tal que o trato gastrointestinal). O agente de desintegração rompe os comprimidos e os grânulos em partículas de substância ativa e excipientes. Super-desintegrantes, tais que croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ou crospovidona podem ser também empregados.

[0065] Um ou mais agentes de deslizamento podem ser usados na formulação de comprimido, de um modo a aperfeiçoar o fluxo. Devido à forma e ao tamanho das partículas, os agentes de deslizamento aperfeiçoam o fluxo em baixas concentrações. Eles podem ser misturados na formulação de comprimido final, em forma seca. Os agentes de deslizamento adequados incluem, por exemplo, estearatos de metal alcalino, dióxido de silício coloidal (incluindo os materiais vendidos sob as marcas registradas CAB-O-SIL®, SYLOID®, e AEROSIL®), e talco. [0066]As características desejadas podem ser conferidas ao comprimido por meio de colorantes (isto é, corantes e pigmentos), adoçantes naturais e artificiais, e aromatizantes. Os agentes de umectação, também denominados de agentes superficialmente ativos ou de tensoativos, podem também estar presentes. O comprimido pode ser também revestido.

[0067]Tensoativos, tais que polisorbatos, lauril sulfato de sódio, ésteres do ácido graxo de polietileno glicol, ou sais do éster de polietileno glicol podem também estar presentes na formulação. De um modo a modificar o perfil de liberação do API, um ou mais formadores de matriz, tais que o HPMC, o carragenano, ou o alginato podem ser opcionalmente incluídos.

[0068]Os comprimidos de acordo com a presente invenção podem apresentar qualquer forma e tamanho desejados. Por exemplo, o tamanho de comprimidos redondos pode ser de cerca de 50 mg a 500 mg e os comprimidos em forma de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 34/59

26/46 cápsula podem ter de cerca de 200 mg a 1200 mg, de tamanho. No entanto, outras formulações preparadas de acordo com a invenção podem ser adequadamente dimensionadas e conformadas para outros usos ou locais, tais que outras cavidades do corpo, por exemplo, bolsas periodontais, feridas cirúrgicas, e vaginalmente. Para certos usais, tais que comprimidos mastigáveis, comprimidos antiácidos, comprimidos vaginais, e implantes, o comprimido pode ser maior.

[0069]As composições podem ser também adequadas para o uso em processos de encapsulação, de um modo a preparar as formas de dosagem sólidas. Por exemplo, as formas de dose sólidas podem ser preparadas através de uma ligeira compactação de uma formulação de comprimido ou de uma formulação de granulado, de acordo com a presente invenção, de um modo a formar um produto compacto de pó e a encapsular o pó compacto com um filme. Os métodos e aparelhos para a formação das formas de dosagem sólidas, expostas na WO 03/096963, WO 2005/03115, WO 2005/03116, WO 2005/030379, e WO 2006/032828, podendo ser, por exemplo, adaptadas para o uso com as formas de dose sólidas preparadas através do uso dos produtos particulados da presente invenção.

[0070] Os materiais contendo MCC/fosfato de cálcio da invenção podem ser usados como aglutinantes em formas de dosagem sólidas, tais que comprimidos, que compreendem uma ou mais substâncias ativas, e de um modo opcional, um ou mais outros excipientes. Eles são particularmente úteis como aglutinantes para as formulações preparadas através de compressão direta ou de processos que envolvem a compactação, a granulação e a recompactação. Embora primariamente úteis em aplicações farmacêuticas e veterinárias, eles podem ser usados em outras áreas, tais que a agricultura, alimentos, cosméticos, e ainda em outras aplicações industriais.

[0071] Exemplos

Glossário

EMCOMPRESS® Anidro Fosfato de cálcio dibásico anidro, classe DC (JRS Pharma, Alemanha)

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 35/59

27/46

AVICEL® HFE-102 MCC/manitol co-processado 100 pm (FMC, Filadélfia)

AVICEL® PH-105 Celulose microcristalina 20 pm (FMC, Filadélfia PA)

AVICEL® PH-101 Celulose Microcristalina 50 pm (FMC, Filadélfia PA)

AVICEL® PH-102 Celulose Microcristalina 100 pm (FMC, Filadélfia PA)

AVICEL® PH-200 Celulose microcristalina 200 pm (FMC, Filadélfia PA)

Di-Cafos® C92-04 Finos de Fosfato de cálcio dibásico anidro,7 pm (Budenheim, Alemanha)

Di-Cafos® C92-05 Fosfato de cálcio dibásico anidro, 7 pm (Budenheim, Alemanha)

Di-Cafos® C92-12 Fosfato de cálcio dibásico anidro grosso, 80 pm (Budenheim, Alemanha)

Di-Cafos® C92-01 Di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, 14 pm (Budenheim, Alemanha)

EMCOMPRESS® Premium Di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, classe DC (JRS Pharma, Alemanha)

SuperTab® 11SD Monoidrato de lactose, classe DC (DMV Fonterra)

SuperTab® 21 AN Lactose anidra, classe DC (DMV Fonterra)

Estearato de magnésio Vegetal (Tyco Mallinckrodt, St Louis MO, USA)

MicroceLac® 100 MCC/lactose co-processado (25:75 em peso) (Meggle Pharma, Waterburg, Alemanha)

Vitamina C Ácido ascórbico (cristalino)

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 36/59

28/46 (Jiangsu Jiangshan Pharmaceutical Co., Ltd.) [0072]A não ser que mencionado de um outro modo, todos os percentuais ou proporções aqui providos são mencionados como percentuais ou proporções em uma base em peso.

[0073] Preparação e Métodos [0074] Fitas e granulados compactados com rolo foram preparados e testados como se segue: Foram preparadas formulações contendo 30%, em peso, através da produção de uma pré-mistura de 6,95 kg de excipiente(s) de aglutinante com 3 kg de Vitamina C como uma droga modelo e misturação, durante 10 minutos, em um Recipiente de 50 Litros Pharmatech, girando a 28 rotações por minuto. Então, 50 gramas de estearato de magnésio foram adicionados como um lubrificante à prémistura e misturados durante 2 minutos a 28 rpm. A mistura, um total de 10 kg, foi descarregada. Os mesmos estágios foram repetidos, de um modo a produzir uma segunda mistura de 10 kg, usando os mesmos ingredientes. A segunda mistura foi então descarregada ao interior do mesmo saco que a primeira mistura, de um modo a que fossem obtidos 20 quilogramas. A formulação pode ser usada para a compressão direta (por exemplo, para preparar comprimidos) ou para a formação de grânulos (que podem ser novamente compactados para formar comprimidos ou ainda outras formas de dosagem sólidas).

[0075]As formulações foram compactadas com rolo e então moídas, de um modo a formar granulados em um Fitzpatrick (The Fitspatrick Company Europe, Entrepotstraat 8, B-9100 Sint- Niklaas, Bélgica) em um modelo Chisonator de escala piloto IR-520/D6A. O compactador com rolo foi equipado com rolos esthados (ranhurados). A broca de alimentação ou o parafuso horizontal estava girando a 12 rpm, e a broca de perfuração ou o parafuso vertical estava girando a 200 rpm. Estas velocidades de parafuso foram mantidas constantes durante todo o período dos experimentos. As pressões de compactação foram ajustadas em 20, 30 ou 40 bar, de um modo a compactar as formulações de granulado sob a forma de uma fita. O intervalo resultante ou a distância entre os rolos de compactação dispostos entre 1,2 e 1,8 milímetros, dependendo da pressão de compactação aplicada sobre o pó

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 37/59

29/46 compactado e sobre a formulação de granulado sendo compactada. O moinho usado foi do tipo de rotor de barra, girando a 500 rpm, e usado em combinação com uma peneira de raspagem, tendo aberturas de 1,0 milímetro. Aproximadamente 2 kg de granulado foram coletados em cada pressão de compactação para cada formulação de granulado avaliada. O granulado a partir das fitas compactadas a 30 bar foi então comprimido, de um modo a formar comprimidos, em um Simulador de Compactação ESH, equipado com punções redondos e chatos de 13 milímetros. A força de compressão foi aplicada apenas pelo punção superior, enquanto que o punção inferior foi fixado durante a compressão. A velocidade do simulador de compactação foi ajustada, de um modo a que fosse obtida uma velocidade de compressão média (vertical) para o punção superior de 300 milímetros por segundo, o que corresponde a um período de tempo de residência de aproximadamente 6 milissegundos. O período de tempo de residência foi definido como o período de tempo, durante o qual mais do que 90% da força máxima são aplicados.

[0076] Exemplo 1 [0077]Uma composição de fosfato de cálcio dibásico/celulose microcristalina coprocessada foi preparada através da mistura de uma suspensão aquosa de celulose microchstalina AVICEL® PH-101 e de fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® 092-05 em uma razão de 65:35 e secagem por pulverização da suspensão. O produto particulado aglomerado seco possuía uma perda de peso quando da secagem (LOD) a 110°C de 3,1 %, um ensaio de fosfato de cálcio dibásico (DCP) de 33,7%, uma densidade de massa solta (LBD) de 0, 44 gramas por centímetro cúbico, e 15% foi a fração de peneira retida em uma peneira de 200 mesh.

[0078]Uma composição de celulose microchstalina co-processada foi preparada de um modo similar, através da misturação de uma suspensão aquosa de celulose microchstalina nunca seca (também conhecida como “ torta do filtro MCC”) com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® C92-05 e secagem por pulverização da suspensão. O produto particulado co-processado aglomerado seco, produzido a partir da torta úmida MCC, possuía um LOD de 2,9%, um ensaio de DCP de 36,7%, uma densidade de massa solta (LBD) de 0,48 gramas por centímetro cúbico, e 20%,

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 38/59

30/46 em peso, foram retidos sobre uma peneira de 200 mesh.

[0079]As funcionalidades dos produtos particulados MCC: DP de 65: 35 e vários excipientes comparativos foram avaliadas como excipientes de aglutinante para comprimidos produzidos através de ambas a compressão direta e a compactação com rolo, usando uma formulação de 69,5% de aglutinante, 30,0 % de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio (lubrificante). Os excipientes comparativos avaliados foram a celulose microcristalina AVICEL® PH-102, uma mistura física de 50%, em peso, de celulose microcristalina AVICEL® PH-102 e 50%, em peso, de SuperTab® 11SD (uma classe de compressão direta de mono-hidrato de lactose), e uma mistura física de 65%, em peso, de AVICEL® PH-102 e 35%, em peso, de Emcompress® Premium (uma classe de compressão direta de di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico).

[0080]A capacidade de conformação em comprimidos das cinco formulações em compressão direta (a compactablidade) é apresentada na Figura 1, que representa graficamente a resistência à tração do comprimido contra a pressão de conformação do comprimido. Ambos os produtos particulados MCC:DCP a 65: 35 co-processados apresentam uma compactabilidade aumentada (uma resistência à tração mais alta na mesma pressão de formação de comprimido) comparada a qualquer uma das misturas físicas de AVICEL® PH-102 e lactose ou AVICEL® PH-102 e fosfato de cálcio dibásico, respectivamente. O AVICEL® PH-102 apresenta uma alta deformação plástica e produz a mais alta compactabilidade em pressões de formação de comprimido abaixo de 110 MPa. Acima desta pressão, a resistência à tração da formulação contendo AVICEL® é estabilizada em torno de 2,5 MPa. Se a pressão de formação do comprimido for aumentada, por exemplo, para 150 MPa,. A resistência à tração da formulação de AVICEL® PH-102 pode diminuir devido a defeitos, tais que laminações, que são formados no interior do comprimido. A título comparativo, embora os produtos particulados de MCC:DP a 65:35 co-processados apresentem uma compactabilidade um pouco mais baixa do que o AVICEL® PH-102 em pressões de formação de comprimido mais baixas, nenhum platô na resistência à tração foi observado na faixa de pressões testadas. Ambos apresentaram uma

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 39/59

31/46 resistência à tração máxima de cerca de 4,0 MPa nas pressões mais altas testadas (200 a 225 MPa) apresentando tanto uma resistência à tração máxima mais alta do que o AVICEL® PH-102, e nenhuma tendência quanto a defeitos sob alta pressão. [0081]Uma recompactabilidade aperfeiçoada do produto particulado de MCC: DCP (65:35) co-processado, comparada com a de celulose microcristalina isoladamente ou com misturas físicas comerciais, foi demonstrada pela formação de comprimido com grânulos contendo Vitamina C compactados com rolo. Os excipientes testados na formulação com 30% de Vitamina C foram: o produto particulado de MCC: DCP a 65:35 co-processado, celulose microcristalina AVICEL® PH-102, uma mistura física de AVICEL® PH-102 com lactose, e uma mistura física de AVICEL® PH-102 com di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico EMCOMPRESS® Premium. As formulações de granulado com 30% de Vitamina C, contendo os diferentes excipientes, foram compactadas em um primeiro estágio de compactação (foi produzida uma fita através de compactação com rolo a 30 bar), moída para produzir grânulos, e então os grânulos foram compactados em um segundo estágio de compactação (formação de comprimidos). Os resultados são apresentados na Figura 2 como uma representação gráfica da resistência à tração do comprimido contra a pressão de formação do comprimido. O produto particulado de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico a 65:35 co-processado forneceu uma recompactabilidade significativamente aumentada. A resistência à tração para os comprimidos do granulado contendo MCC: DCP foi mais alta em cada pressão de compactação, comparada com a resistência à tração de comprimidos formados a partir dos granulados correspondentes, preparados usando AVICEL® PH-102, uma mistura física de AVICEL® PH-102 com monohidrato de lactose a 50:50 ou uma mistura física de AVICEL® PH-102 com fosfato de cálcio dibásico a 65: 35. A resistência à tração dos comprimidos, que usaram o granulado compactado com rolo do produto particulado de MCC:DCP co-processado (65: 35) alcançou valores de resistência à tração próximos a 2 MPa, indicativos de uma formulação robusta. Os valores de resistência à tração

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 40/59

32/46 de comprimidos usando as outras três formulações de granulado pouca excederam a 1 MPa, o que é típico de comprimidos fracos, frágeis e friáveis. O produto particulado de MCC: DCP co-processado excedeu a AVICEL® PH-102 isoladamente, ou às misturas físicas de AVICEL® PH-102 ou com mono-hidrato de lactose ou com fosfato de cálcio dibásico.

[0082]O desempenho de recompactação superior do produto particulado de celulose microcristalina e fosfato de cálcio dibásico (65: 35) co-processado, comparado a misturas físicas, é caracterizado pela regressão linear (“melhor ajuste” da resistência à tração do comprimido contra o gráfico de pressão de formação de comprimido, Figura 2. A informação de regressão linear mostrada nas figuras para cada conjunto de dados de resistência à tração está relacionada na mesma ordem que na chave, que indica que pontos de dados estão associados com cada amostra testada. As resistências à tração calculadas dos comprimidos produzidos a partir das várias formulações de granulado em uma pressão de formação de comprimidos de 120 MPa são apresentadas na Figura 3, com base na respectiva regressão linear relatada na Figura 2. A formulação de granulado de vitamina C contendo o produto particulado de MCC: DCP co-processado é aproximadamente duas vezes mais recompactável do que as formulações de granulado contendo as misturas físicas comparativas dos excipientes. O novo produto particulado de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico co-processado a 65:35 é adequado para que seja provida a robustez de comprimido aumentada, comparado com os excipientes comerciais típicos, de um modo a que sejam obtidos comprimidos de dureza equivalente, em uma pressão de compactação mais baixa, comparados a excipientes comerciais, ou de um modo a prover uma latitude de formulação aumentada no nível do ingrediente farmacêutico ativo ou de outros excipientes, ou de um modo a prover uma forma de dosagem menor com uma resistência à tração suficiente.

[0083] Exemplo 2 [0084]A recompactibilidade de produtos particulados de celulose microcristalina e de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 41/59

33/46 fosfato de cálcio dibásico microprocessado variável na composição de MCC:DCP foi avaliada através da formação de comprimidos de grânulos obtidos a partir de fitas compactadas com rolo de formulações de granulado compostos de 69,5% do produto particulado co-processado, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio.

[0085] Os produtos particulados co-processados foram preparados através de suspensões aquosas de secagem por pulverização de celulose microcristalina AVICEL® PH-101 a 10%, 20%, 22, 5%, 30% e 50% de fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos C92-04. As propriedades destas composições de MCC: DCP coprocessadas secas são relatadas na Tabela 1.

[0086]Tabela 1: Produtos de MCC: DCP co-processados com níveis variáveis de DCP

DCP, % (teórico)	LOD, %	Fração de peneira de + 200 mesh	LBD, g/cc
10	3,6	22	0,39
20	3,1	20	0,43
22,5	3,0	22	0,42
35	2,8	19	0,46
50	2,6	21	0,54

[0087] Os produtos particulados de MCC:DCP co-processados foram preparados como formulações com 69,5% do produto particulado como o aglutinante, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio. As formulações de granulado foram compactadas com rolo sob a forma de fitas, a 20, 30 e 40 bar, respectivamente, seguidas pela moagem para formar os granulados. Os granulados a partir de fitas formadas por compactação com rolo a 30 bar, foram conformados em comprimidos no simulador de compactação. Os dados quanto à resistência à tração contra a pressão de formação de comprimidos são apresentados na Figura 4, junto com a regressão linear “ melhor ajuste” para cada composição. A Figura 5 apresenta a resistência à tração a 120 MPa (calculada com base nos dados de regressão linear da Figura 4) contra o percentual de fosfato de cálcio dibásico na composição. Os

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 42/59

34/46 produtos de particulado de MCC:DCP co-processados, contendo de 10% a 50% de fosfato de cálcio dibásico apresentaram uma recompactabilidade um pouco mais baixa, tal como caracterizado por valores de resistência à tração por recompactação (formação de comprimidos) dos grânulos compactados com rolo. De um modo adicional, os grânulos comparados a partir de grânulos preparados usando o produto particulado de MCCP: DCP co-processado, contendo 10% de fosfato de cálcio dibásico, apresentaram uma tendência em direção à falha em pressões de formação de comprimido mais altas, acima de 150 MPa. Os resultados de compactação apresentaram uma boa recompactabilidade de grânulos preparados usando os produtos particulados de MCC:DCP co-processados, em razões em peso de entre 80:20 e 65:35.

[0088]A Figura 6 mostra os dados de recompactabilidade obtidos para grânulos conformados em comprimidos, produzidos a partir de composições de MCC: DCP compactadas com rolo, com um conteúdo de DCP variável, preparadas através do co-processamento de suspensões com AVICEL® PH-102 e com AVICEL® PH-101. [0089] Exemplo 3 [0090]A recompactabilidade dos produtos particulados de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico co-processados, preparados a partir de celulose microcristalina de tamanho de partícula variável, foi determinada através da formação de comprimidos de grânulos a partir de fitas formadas por compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado, compostas de 69,5% do produto particulado co-processado, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio. [0091] Os excipientes co-processados foram preparados através de suspensões aquosas de secagem por pulverização, usando vários produtos de celulose microcristalina (AVICEL® PH-105, AVICEL® PH-101, AVICEL® PH-102 e AVICEL® PH-200) com fosfato de cálcio dibásico anidro. O tamanho de partícula médio de AVICEL® PH-105 é, de um modo típico, de cerca de 20 micrometres, de AVICEL® PH-101 é de cerca de 50 micrometres em tamanho de partícula médio, de AVICEL® PH-102 é de cerca de 100 micrometres em tamanho de partícula médio, e de AVICEL® PH-200, o grau mais grosso, é de cerca de 200 micrometres no tamanho

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 43/59

35/46 de partícula médio. A Tabela 2 provê as características destes excipientes coprocessados.

[0092]Tabela 2: Produtos de MCCOCP (77,5: 22,5) com pós de AVICEL® diferentes

Tipo MCC	LOD, 1 %	Fração de peneira de + 200 mesh	LBD, g/cc
PH-105	3,3	20	0,42
PH-101	3,0	22	0,42
PH-102	3,3	24	0,41
PH-200	3,4	50	0,38

[0093]A recompactibilidade ou a conformação em comprimidos dos grânulos compactados com rolo, preparados usado estas quatro formulações, foram testadas. [0094]A Figura 7 representa graficamente a resistência à tração do comprimido contra os dados de pressão de conformação de comprimidos, obtidos através da compactação de granulados com 30% de Vitamina C. O granulado com 30% de Vitamina C mais recompactável, isto é, a formulação de granulado que resultou nas resistências à tração de comprimidos mais altas, usou o produto particulado coprocessado, produzido com o AVICEL® PH-102. Os produtos particulados coprocessados, produzidos com o AVICEL® PH-200 ou com o AVICEL® PH-101, respectivamente, produziu grânulos com uma recompactibilidade similar. O coprocessamento do AVICEL® PH-105 e fosfato de cálcio dibásico forneceu um produto particulado co-processado, que forneceu um granulado menos recompactável, quando testado em uma formulação de granulado com 30% de Vitamina C, compactada com rolo a 30 bar. A Figura 8 mostra a recompactibilidade comparativa dos produtos particulados co-processados, baseada na resistência à tração do comprimido calculada em uma pressão de formação de comprimido de 120 MPa (usando o melhor ajuste linear dos dados a partir da Figura 7) como uma função do tamanho de partícula do AVICEL® PH, usado no produto particulado coprocessado.

[0095] Exemplo 4

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 44/59

36/46 [0096]A recompactibilidade de produtos particulados de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico co-processados, preparados a partir de fosfato de cálcio dibásico de tamanho de partícula e de composições variáveis foi determinada através de grânulos de formação de comprimido a partir de fitas formadas através da compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado compostos de 69,5% do produto particulado co-processado, 30,0% de Vitamina C e 0,5% de estearato de magnésio.

[0097] Os produtos particulados co-processados foram preparados através de suspensões aquosas de secagem por pulverização de AVICEL® PH-101 e quatro classes de fosfato de cálcio dibásico: pós finos anidros Di-Cafos® C92-04 (tamanho de partícula médio de 7 pm), pó anidro Di-Cafos® C92-05 (tamanho de partícula médio de 7 pm), pó de di-hidrato Di-Cafos® C9201 (tamanho de partícula médio de 14 pm), e Di-Cafos® C92-12 grosso anidro (tamanho de partícula médio de 80 pm).

[0098]Tabela 3: Produtos de MCC: DCP (77,5: 22,5) com diferentes pós de DCP

Tipo de DCP	LOD, %	Fração de peneira de + 200 mesh	LBD, g/cc
C92-04	3,0	22	0,42
C92-05	3,9	20	0,42
C92-01	3,4	22	0,41
C92-12	3,5	25	0,43

[0099]A recompactibilidade ou a capacidade de conformação em comprimido dos grânulos compactados com rolo, preparados suando estas quatro formulações, é ilustrada na Figura 9, que representa graficamente a resistência à tração do comprimido contra a pressão de formação do comprimido. Os granulados com 30% de Vitamina C mais recompactáveis, isto é, a formulação de granulado que resultou nas resistências de tração de comprimido mais altas, usou o produto particulado coprocessado, produzido com 77, 5% de AVICEL® PH 101 e 22, 5% de fosfato de cálcio dibásico com um tamanho médio de partícula de 7 microns. Os produtos particulados, produzidos através do co-processamento de 77,, 5 % de AVICEL® PH101 com 22,5 % de fosfato de cálcio dibásico com tamanhos de partícula maiores de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 45/59

37/46 microns e de 80 microns, forneceram um produto particulado co-processado, que forneceu um granulado menos recompactável, quando testado em uma formulação de granulado compactada com rolo a 30 bar. A Figura 10 mostra a recompactabilidade comparativa dos produtos particulados co-processados, com base na resistência à tração do comprimido calculada sob uma pressão de formação de comprimido de 120 MPa (usando o melhor ajuste linear de dados a partir da Figura 9) como uma função do tamanho de partícula do fosfato de cálcio dibásico usado na composição co-processada.

[00100] Exemplo 5 [00101] A recompactibilidade dos produtos particulados de celulose microcristalina e de fosfato de cálcio dibásico co-processados, tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 40 a 50 microns ou de cerca de 70 microns foi determinada através de grânulos de formação de comprimido a partir de fitas formadas através de compactação com rolo (0 bar) de formulações compostas de 69,5% do produto particulado co-processado, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio. [00102] Os produtos particulados co-processados foram preparados através de suspensões aquosas de secagem por pulverização de AVICEL® PH-101 ou AVICEL PH-102 com fosfato de cálcio dibásico Di-Cafos® C92-04 e alteração das condições do processo de secagem por pulverização, de um modo a produzir tamanhos de partículas variáveis. As características destes produtos particulados estão relacionadas na Tabela 4.

[00103] Tabela 4: Produtos de MCC: DCP (77,5: 22,5) com Tamanho de Partícula

Seca por Pulverização Variável

Tipo de MCC	Tamanho de partícula Malvern D50, Microns	LCD, %	Fração de Peneira de + 200 mesh, %	LBD, g/cc
PH-101	38	3,0	22	0,42
PH-101	72	3,9	61	0,45
PH-102	47	3,3	24	0,41
PH-102	73	3,5	52	0,42

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 46/59

38/46 [00104] A Figura 11 representa graficamente a resistência à tração de comprimidos com 30% de Vitamina C (produzidos usando grânulos a partir de fitas formadas através de compactação com rolo a 30 bar), contra a pressão de formação do comprimido. A recompactibilidade foi mais alta para os grânulos preparados a partir dos produtos particulados tendo tamanhos de partícula de 35 a 50 micrometres; o aumento do tamanho de partícula para cerca de 70 micrometres diminuiu a recompactibilidade. A influência do tamanho de partícula sobre a recompactabilidade do grânulo é ilustrada na Figura 12, que representa graficamente a resistência à tração em uma pressão de formação de comprimido de 120 MPa (calculada com base no “melhor ajuste” de regressão linear dos dados na Figura 11) contra o tamanho de partícula (D50, conforme medido através de difração a laser usando um Malvern Mastersizer 2000) do produto particulado de MCC: DCP co-processado.

[00105] Exemplo 6 [00106] A recompactibilidade dos produtos particulados co-processados em razões de MCC:DCP de 75:25 usando os finos de DCP foi determinada através da formação de comprimidos de grânulos obtidos a partir de fitas formadas através de compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado compostas de 69,5% de excipiente de MCC; DCP, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio.

[00107] Os produtos Particulados de MCC: DCP co-processados foram preparados através de secagem por pulverização de suspensões aquosas de AVICEL® PH com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos C92-04, tal como recebido e após a moagem do DCP a um tamanho de partícula médio de 2 microns. A Tabela 5 relaciona as características destes produtos particulados.

[00108] Tabela 5: Produtos Particulados de MCC:DCP (75:25)

Tipo de MCC	Ensaio de DCP	DCP PS, microns	Tamanho de partícula Malvern D50, microns	LCD, %	Fração de Peneira de + 200 mesh	LBD, g/cc
PH-102	26	7	42	4,1	12	0,31

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 47/59

39/46

PH-102	25	7	42	3,9	11	0,32
PH-102	25	7	43	4,4	14	0,31
PH-102	25	2	44	3,6	22	0,38
PH-101	25	2	36	3,6	18	0,39

[00109] A Figura 13 apresenta excelente reprodutibilidade lote a lote de desempenho de recompactibilidade.

[00110] Exemplo?

[00111] A friabilidade de fitas compactadas com rolo do produto particulado de MCC: DCP (75:25) foi determinada comparada com as misturas de celulose microcristalina com lactose anidra (50:50) e celulose microcristalina com fosfato de cálcio dibásico anidro (65:35 e 75:25).

[00112] O produto particulado de MCC: DCP co-processado (75: 25) foi preparado através de secagem por pulverização de uma suspensão aquosa de AVICEL® PH102 com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® C92-04. As amostras da mistura física foram preparadas usando razões em peso apropriadas de AVICEL® PH-101 com SuperTab® 21 AN ou EMCOMPRESS® anidro como a porção de 69,5% de excipiente da formulação de granulado de 30% de Vitamina C.

[00113] As fitas foram produzidas através de compactação com rolo de formulações de granulado com 30% de Vitamina C em 20, 30 e 40 bar. Porções de fita tendo uma largura de fita aproximada de cinco centímetros foram rompidas em peças de aproximadamente 2,5 a 3,5 centímetros de comprimento. Três peças de fita (tendo de 10 a 20 gramas em peso total) foram submetidas inicialmente à remoção de pó em uma peneira de 1000 microns com uma escova macia, e então pesadas. As peças submetidas à remoção de pó foram então introduzidas no interior de um tambor de um testador de friabilidade PTF1 de Pharma test durante 100 rotações (quatro minutos a 25 rotações por minuto). O conteúdo do tambor foi removido após os testes e a fração de pó foi separada na peneira de 1000 microns. A fração de tamanho excessivo remanescentes sobre a peneira foi pesada e comparada ao peso inicial da fita após a remoção de pó.

[00114] A Tabela 6 mostra que o produto particulado de MCC: DCP co-processado

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 48/59

40/46 (75: 25) produziu fitas compactadas robustas, com uma friabilidade mais baixa em cada pressão de compactação (20, 30 e 40 bar) comparadas às misturas físicas de AVICEL® PH-101 com SuperTab® 21 AN (50:50) ou com EMCOMPRESS® Anidro (65:35 e 75:25). Fitas robustas de friabilidade comparável podem ser obtidas para o produto particulado de MCC: DCP co-processado em uma pressão de compactação mais baixa do que para as formulações de mistura. O produto particulado de acordo com a presente invenção provê, de um modo inesperado, tanto uma friabilidade de fita reduzida, como uma recompactibilidade aperfeiçoada.

[00115] Tabela 6: Friabilidade de fita do produto Particulado de MCC: DCP (75:25) e Misturas Físicas

Excipiente	Razão	Pressão de compactaç ão, bar	Inicial, g	Final, d	Friabilidade da Fita, %
MCC: DCP co- processado	75:25	20	14,96	12,64	15,5
Mistura de MCC: lactose	50:50	20	15,56	11,78	24,3
Mistura de MCC: DCP	65:35	20	15,23	11,46	24,8
Mistura de MCC: DCP	75:25	20	14,97	11,48	23,3
MCC: DCP co- processado	75:25	30	15,43	13,55	12,2
Mistura de MCC: lactose	50:50	30	16,28	12,8	20,8
Mistura de MCC:DCP	65:35	30	13,98	11,16	20,2
Mistura de MCC: DCP	75:25	30	13,21	11,02	16,6
MCC: DCP co- processado	75:25	40	14,40	13,23	8,1
Mistura de MCC: lactose	50:50	40	16,90	13,99	17,2
Mistura de MCC:DCP	65:35	40	16,22	13,53	16,6

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 49/59

41/46

[C	Mistura de MCC: DCP	75:25	40	16,33	14,01	14,2
10116] Exemplo 8

[00117] As recompactibilidades do produtos particulados co-processados em razões de MCC: DCP de 80:20, 75:25 e 65:35 e as misturas físicas das mesmas composições foram determinadas através de formação de comprimidos de grânulos produzidos a partir de fitas formadas por compactação com rolo (30 bar) de formações de granulado compostas de 69,5% do produto particulado ou mistura como o excipiente, 30,0 % de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio.

[00118] As amostras de mistura física foram preparadas em razões de MCC: DCP de 75:25 ou de 65:35 para a porção de 69,5% de excipiente da formulação de granulado com 30% de Vitamina C. As misturas físicas utilizaram AVICEL® PH-102 e EMCOMPRESS® Premium em razões em peso de 80:20 e de 65:35, respectivamente, na porção de 69,5% de excipiente nas formulações de granulado com 30% de Vitamina C (Figura 15).Os produtos particulados de MCC: DCP coprocessados foram preparados através da secagem por pulverização de suspensões aquosas de AVICEL® PH-101 com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® C9204 (em razões de 80: 20 e 65: 35, respectivamente, Figura 15), e de AVICEL® PH102 com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® C92-04 a de 75:25 (Figura 14). As características destes produtos particulados estão relacionadas na Tabela 7.

[00119] Tabela 7: MCC: DCP co-processado com Componentes e Razões Variáveis

Tipo de MCC	MCC: DCP/LOD, %	Fração de Peneira de + 200 mesh, %	LBD, g/cc
PH-101	80:20	3,1	0,43
PH-101	65:35	2,8	0,46
PH-102	75:25	4,1	0,31

[00120] As formulações de granulado foram compactadas com rolo a 30 bar, de um modo a formar uma fita, subsequentemente moídas para produzir grânulos, e recompactadas quando os grânulos foram conformados em comprimidos.

[00121] Os dados de recompactibilidade são relatados na Figura 14 e na Figura 15

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 50/59

42/46 como a resistência à tração do comprimido contra a pressão de formação do comprimido. A Figura 14 mostra que a recompactibilidade do produto particulado de MCC: DCP co-processado, seco por pulverização a partir de uma suspensão aquosa de AVICEL® PH-102 a 75:25 e Di-Cafos® 92-04 anidro foi significativamente mais alta do que aquela das misturas físicas nas composições a 75:25 ou a 65: 35. A Figura 15 mostra que os produtos particulados de MCC: DCP co-processados, em ambas as razões de 80:20 e de 65:35 são significativamente mais recompactáveis do que as misturas físicas correspondentes.

[00122] Exemplo 9 [00123] O desempenho e a capacidade de poupar lubrificante do produto particulado de MCC: DCP co-processado (75:25) foram avaliados em comparação com a celulose microcristalina e com as misturas físicas de celulose microcristalina com lactose e com excipientes de DCP através da formação de comprimidos de grânulos a partir de fitas formadas através de compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado usando 99% de excipiente e 1,0 % de estearato de magnésio.

[00124] Os dados de compactabilidade obtidos através da formação de comprimidos de grânulos formados a partir de composições de granulado compactado com rolo são relatados na Figura 16 como a resistência à tração do comprimido contra a pressão de formação do comprimido. O produto particulado de MCC:DCP co-processado (75:25) demonstrou uma recompactibilidade aperfeiçoada e um desempenho de economia de lubrificante significativamente melhor, comparado com o de AVICEL® PH-102 isoladamente ou com misturas físicas de AVICEL® PH-102 isoladamente ou a misturas físicas de AVICEL® PH-102 com mono-hidratato de lactose SuperTab® 11SD ou com excipientes de compressão direta de di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico EMCOMPRESS® Premium, respectivamente.

[00125] Exemplo 10 [00126] A recompactibilidade do produto particulado de MCC: DCP processado (75: 25) foi determinada através da formação de comprimidos de grânulos obtidos a partir

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 51/59

43/46 de fitas formadas através de compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado com 30% de Vitamina C, com e sem 3 % de croscarmelose sódica Ac-DiSol® e 0, 5% de estearato de magnésio. Os dados quanto à formação dos comprimidos são relatados na Figura 17 com o “melhor ajuste “ de regressão linear dos dados. O produto de MCC: DCP co-processado demonstrou substancialmente a mesma recompactibilidade, com e sem o agente de desintegração.

[00127] Exemplo Comparativo 1 [00128] A recompactibilidade (desempenho de recompactação) foi determinada através da formação de comprimidos de grânulos a partir de fitas formadas através de compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado com 30% de Vitamina C de um produto particulado de MCC: DCP co-processado (15: 85) e MicroceLac®, uma classe de compressão direta de celulose microcristalina coprocessada com mono-hidrato de lactose (25:75), e as misturas físicas correspondentes de AVICEL® PH-101 com os excipientes de classe de compressão direta EMCOMPRESS® Anidro (15:85) e SuperTab® 21 AN (25: 75), respectivamente.

[00129] Os produtos particulados de MCC: DCP co-processados (15:85) foram preparados através da secagem por pulverização de suspensões aquosas de AVICEL® PH-102 com fosfato de cálcio dibásico anidro Di-Cafos® C92-04. As características de um tal produto particulado são apresentadas na Tabela 8.

[00130] Tabela 8: MCC: DCP Co-processado (15: 85)

MCC	DCP	MCC: DCP	LOD, %	Fração de Peneira de + 200 mesh, %	LBD, g/cc
PH-102	C92-04	15:85	0,6	4	6,2

[00131] Os dados de capacidade de formação de comprimidos estão relatados na Figura 18. A recompactação dos grânulos com 30% de Vitamina C do produto de particulado de MCC: DPC co-processado (15:85) resultou em um comprimido muito friável na pressão de formação de comprimido mais baixa (97, 6 MPa), embora resistências à tração na faixa de 0,2 a 0,4 MPa fossem observadas em pressões de

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 52/59

44/46 formação de comprimido superiores a cerca de 120 MPa a 250 MPa. A mistura física de MCC e de DCP foi testada em pressões de formação de comprimido de a partir de 51, 5 MPa a 267, 6 MPa, mas requereram pressões de formação de comprimido acima de 120 MPa, de um modo a que fosse obtido um comprimido com dureza suficiente (pelo menos 10 N, correspondendo a uma resistência à tração de pelo menos 0,2 MPa).

[00132] ExemploH [00133] A recompactibilidade foi determinada através da formação de grânulos a partir de fitas formadas através de compactação com rolo (30 bar) de formulações de granulado do produto particulado de MCC:DCP co-processado (75:25), dos produtos de celulose microcristalina comercialmente disponíveis AVICEL® PH-102 e AVICEL® HFE- 102, e misturas físicas de AVICEL® PH-102 com fosfato de cálcio dibásico ou manitol, respectivamente. Os dados de formação de comprimidos para os grânulos compactados a partir da formulação de granulado de Vitamina C (69,5% do excipiente, 30,0% de Vitamina C, e 0,5% de estearato de magnésio) são apresentados na Figura 19. Os dados de formulação de comprimidos para os grânulos compactados a partir da formulação de granulado de placebo (99% de excipiente e 1 % de estearato de magnésio) são apresentados na Figura 20. O produto particulado de MCC: DCP demonstrou uma recompactibilidade superior, comparado a ambos os excipientes comerciais, quando testados ou na formulação com 30% de Vitamina C ou na formulação de placebo.

[00134] Exemplo 12 [00135] A friabilidade e a desintegração foram testadas quanto a comprimidos de Vitamina C contendo os produtos de particulado de MCC: DCP em comparação com celulose microcristalina ou misturas físicas dos excipientes comerciais.

[00136] Os comprimidos foram preparados a partir de grânulos com 30% de Vitamina C (produzidos através da moagem de fitas formadas através da compactação com rolo de formulações de granulado de excipientes variáveis a 30 bar) usando uma prensa rotativa Manesty D4 a 30 rpm, usando ferramentais côncavos normais redondos, de 12 milímetros. A friabilidade dos comprimidos foi determinada como o % de perda em peso

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 53/59

45/46 pela rotação de 20 comprimidos em um testador de friabilidade Pharma Test PTF1 durante 4 minutos, a 25 rotações por minuto (um total de 100 rotações). Os comprimidos foram então prensados em uma prensa rotativa D4 em uma força de compressão de 15 kN. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 9.

[00137] Tabela 9: Friabilidade dos Comprimidos de Vitamina C

Excipiente nos Grânulos de Vitamina C compactados com rolo	Friabilidade, %
Produto particulado de MCC:DCP co-processado (75: 25)	0,16
AVICEL® PH-101	0,31
Mistura física de AVICEL® PH-101 e	0,32
de Fosfato dicálcico Anidro DC (75:25)
Mistura física de AVICEL® PH-101 e	0,56
de Fosfato Dicálcico Anidro DC (65: 35)
Mistura física de AVICEL® PH-101 e	0,32
de Lactose Anidra DC (50: 50)

[00138] Os dados de desintegração são relatados na Tabela 10 quanto a comprimidos preparados a partir de grânulos de Vitamina C através da variação da força de formação dos comprimidos, de um modo a que seja obtida uma dureza similar. O período de tempo de desintegração foi determinado usando o testador de desintegração Pharma Test PT22. O período de tempo de desintegração dos comprimidos preparados usando o produto particulado de MCC:DCP co-processado (75: 25) é mais curto do que o período de tempo de desintegração dos comprimidos preparados usando ou o AVICEL® PH-101 ou misturas físicas.

[00139] Tabela 10: Período de Tempo de Desintegração para os Comprimidos de Vitamina C

Excipiente nos Grânulos compactados com rolo	Dureza do Comprimido, N	Período de Tempo de Desintegração
Produto particulado de MCC: DCP coprocessado (75:25)	119	24

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 54/59

46/46

AVICEL® PH-101	124	33
Mistura física de AVICEL® PH-101 e de Fosfato de Cálcio Dibásico Anidro DC (75: 25)	123	35
Mistura física de AVICEL® PH-101 e de Fosfato Dicálcico Anidro (65:35)	124	40
Mistura física de AVICEL® PH-101 e de Lactose Anidra (50:50)	122	340

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 55/59

Claims (16)

1. Composição co-processada, útil como um excipiente farmacêutico, caracterizada pelo fato de que compreende partículas de pelo menos um fosfato de cálcio e partículas de celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina e o pelo menos um fosfato de cálcio estão presentes (i) em uma razão em peso de a partir de 85:15 a 55:45 de celulose microcristalina: fosfato de cálcio; e (ii) em uma quantidade de pelo menos 70% em peso da composição co-processada.

2. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção das partículas do pelo menos um fosfato de cálcio está embutida dentro de poros da celulose microcristalina.

3. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está sob a forma de aglomerados particulados secos.

4. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que os aglomerados são obtidos através da formação de uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microcristalina e de pelo menos um fosfato de cálcio particulado e secagem da suspensão aquosa.

5. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um fosfato de cálcio inclui o fosfato de cálcio dibásico.

6. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina e o pelo menos um fosfato de cálcio estão presentes em uma razão em peso de a partir de cerca de 80:20 a cerca de 60:40 de celulose microcristalina: fosfato de cálcio.

7. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um fosfato de cálcio possui um tamanho de partícula médio de menos do que cerca de 50 pm.

8. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um fosfato de cálcio possui um

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 56/59

2/3 tamanho de partícula médio de menos do que cerca de 20 pm.

9. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfato de cálcio inclui pelo menos um de di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico ou de fosfato de cálcio dibásico anidro.

10. Composição co-processada de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a celulose microcristalina possui um tamanho de partícula médio de cerca de 20 pm a cerca de 250 pm.

11. Processo para preparar uma composição útil como um excipiente farmacêutico, caracterizado pelo fato de compreender:

a) formar uma suspensão aquosa bem dispersa de celulose microchstalina e pelo menos um de fosfato de cálcio, em que a celulose microchstalina e o pelo menos um fosfato de cálcio estão presentes (i) em uma razão em peso de a partir de 85:15 a 55:45 de celulose microchstalina: fosfato de cálcio; e (ii) em uma quantidade de pelo menos 70% em peso da composição coprocessada; e

b) secar a suspensão aquosa através da remoção de água a partir da mesma, de um modo a fornecer um produto particulado.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a secagem é efetuada através de secagem por pulverização.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a suspensão aquosa contém de 10 a 30 por cento, em peso, de sólidos.

14. Formulação de granulado ou comprimido, caracterizada pelo fato de compreender a composição co-processada como definida na reivindicação 1 e pelo menos uma substância ativa.

15. Formulação de granulado ou comprimido de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um lubrificante. 16. Formulação de granulado ou comprimido de acordo com a

reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um agente de desintegração.

Petição 870190067420, de 17/07/2019, pág. 57/59

3/3

17. Método, caracterizado pelo fato de compreender os estágios de:

a) aplicar pressão a uma formulação de granulado, de um modo a formar um produto compacto, em que a formulação de granulado compreende a composição co-processada como definida na reivindicação 1 e pelo menos uma substância ativa; e

b) moer o produto compacto de um modo a formar um granulado.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de compreender um estágio adicional de:

c) recompactação do granulado, de um modo a formar uma forma de dosagem sólida.