JPH10500426A - 圧縮性を改良した医薬品賦形剤 - Google Patents

圧縮性を改良した医薬品賦形剤

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JPH10500426A JP8521875A JP52187596A JPH10500426A JP H10500426 A JPH10500426 A JP H10500426A JP 8521875 A JP8521875 A JP 8521875A JP 52187596 A JP52187596 A JP 52187596A JP H10500426 A JPH10500426 A JP H10500426A
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Abstract

(57)【要約】 直接打錠法、乾式造粒法又は湿式造粒法のいずれに用いられる場合であっても圧縮性の改善がみられる、微結晶性セルロースベースの賦形剤を提供する。該賦形剤は、微結晶性セルロースと微結晶性セルロースの重量に対して約0.1％から約20％の二酸化ケイ素粒子とのアグロメレート（集塊）であり、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素はお互いに均質に会合している。この新規賦形剤に用いられる二酸化ケイ素は、約100nmから100μmの粒子径を有する。最も好ましくは、その二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素グレードである。

Description

【発明の詳細な説明】 圧縮性を改良した医薬品賦形剤 本発明の背景 本発明は医薬品の製造に用いられる新しい賦形剤、特に１種以上の有効成分を 含有する錠剤のような固体剤形に用いられる賦形剤に関する。 １種以上の有効成分（例えば薬物）を含有する固体剤形を調製するためには、 打錠して投与剤型にされる材料は、そのようなやり方で製造されるのに適した一 定の物理的性状を有している必要がある。中でも、その材料はさらさらで、滑沢 性がなければならず、そして、重要なことは、その材料が、固体剤形が圧縮後も 変化を受けないことを確保するために十分な凝集力を持っていることである。 錠剤の場合、圧縮される材料を打錠機にのせ、圧をかけることによって錠剤を 成形する。打錠機は臼の底部から臼にぴったりと入り込む下杵、及び、それと同 じ形と大きさを有し錠剤の材料を臼に入れた後に臼の上方から臼の空所に入る上 杵とを備える。錠剤はその下杵及び上杵に圧を加えることによって成形される。 材料が臼へ自由に移動しうることは臼への均一な充填及び、材料の供給源（例え ば供給ホッパー）からの継続的な移動を保証する上で重要である。材料の滑沢性 は固体剤形を調製する際には極めて重要である。なぜなら圧縮された材料は杵面 から容易に取り出すことができるものでなければならないからである。 多くの薬物はこれらの性質を全く有していないかあるいはそのいくつかのみを 有しているに過ぎないので、圧縮して固体剤形に打錠される材料にこれらの望ま しい性質を付与するための錠剤製造法が開発された。典型的には、圧縮して固体 剤形にされる材料には、１種またはそれ以上の賦形剤を含める。それはその薬物 を投与剤型にする際に、その薬物をさらさらにし、滑沢性及び凝集性を付与する ものである。 滑沢剤は、典型的には、錠剤にされる材料が杵に付着することを防ぐために添 加される。通常使用される滑沢剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸 カルシウムである。このような滑沢剤は、通常は、最終錠剤製品中に重量で１％ 未満含まれる。 滑沢剤に加え、固体剤形にはしばしば希釈剤(diluent)が含まれる。希釈剤は 打錠される材料のバルク重量を増加させることによって錠剤を圧縮するのに適し た実用的なサイズにするためにしばしば用いられる。これは薬物の用量が比較的 少ない場合にしばしば必要となる。 固体剤形においてよく用いられる別の賦形剤としては結合剤がある。結合剤は 粉末化した材料に凝集力を与えるものである。通常用いられる結合剤はデンプン 、及びショ糖、ブドウ糖、デキストロース、乳糖などの糖類である。 崩壊剤は、最終的に圧縮して製造された固体剤形が実際の使用環境（例えば消 化管）中で適当な崩壊速度を持つようにするために、しばしば用いられる。典型 的な崩壊剤はデンプン誘導体類及びカルボキシメチルセルロース塩類である。 打錠する前に固体剤形の材料を調製する際に３つの常法がある：(1)乾式造粒 法、(2)直接打錠法および(3)湿式造粒法である。 乾式造粒法は含有成分のうちの１種、薬物または希釈剤のいずれがが、錠剤化 に十分な凝集力を有しているときに施用しうる。この方法は各成分を混合する工 程、スラッギングする工程、乾式分級する工程、滑沢化する工程及び最終打錠工 程からなる。 直接打錠法では、固体剤形中に含まれる粉末材料は、粉末材料自体の物理的性 質を変えることなく直接打錠される。 湿式造粒法では、剤型中に用いられる粉末を、例えば、ツインシェルブレンダ ー又はダブルコーンブレンダーで混合する工程と、その後その混合粉末に結合剤 溶液を添加して顆粒化する工程とを含む。その後、湿気を帯びた塊を、例えば、 6-メッシュ又は8-メッシュの篩でふるい、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥器、 スプレー乾燥器、高周波乾燥器、マイクロウェーブ乾燥器、真空乾燥器又は赤外 乾燥器の使用により乾燥させる。 直接打錠法を使用できるのは、薬物又は有効成分が、医薬品として許容しうる 錠剤に成型するために要求される物理的性質とそれに必要な結晶構造とを備えて いるときに限られる。他方、そのような結晶構造を有さない薬物や有効成分でも 、１種ないしそれ以上の賦形剤を加えることによって直接打錠法が適用できるよ う になることは当業界ではよく知られている。薬物自身が比較的高用量で投与され るような固体剤形（例えば、薬物そのものが錠剤総重量のかなりの部分を占める 場合）には、その薬物そのものが直接打錠されるのに十分な物理的性質（例えば 、凝集力）を有していることが必要である。 しかし、典型的には、賦形剤は、打錠される材料に良好な流動性と圧縮性とを 付与するために製剤中に加えられる。このような性質は、これらの賦形剤に、典 型的には、例えば、湿式造粒法、スラッギング、スプレー乾燥、球状化、または 結晶化などの前処理により付与される。直接打錠法の賦形剤としては、セルロー ス、糖類、リン酸２カルシウム２水物などを処理したものがよく用いられる。 固体剤形の直接打錠法用ビヒクルとして、加工したセルロース（微結晶性セル ロース）が製薬業界では広く用いられてきている。微結晶性セルロースはEMCOCE 名でFMC Corp.から市販されている。他の直接打錠法用賦形剤に比べ、微結晶性 セルロースは、一般的に、優れた圧縮性と崩壊性とを示すとされている。 錠剤製造法としての直接打錠法の別の限界の一つは、製造しうる錠剤のサイズ である。有効成分含量が高い場合、医薬品の組成を決める人は、望ましい圧縮強 度を有する許容しうるサイズの錠剤を出るために、有効成分と他の賦形剤とを湿 式造粒することを選択してもよい。通常、湿式造粒に必要な充填剤(filler)/結 合剤又は賦形剤の量は、直接打錠法に必要な量より少ない。それは、湿式造粒法 のプロセスが、ある程度、錠剤の物理的性質を望ましいものとするからである。 このように、直接打錠法の利点（例えば、処理時間の短縮及びコストの削減）が あるにも関わらず、固体剤形の製造にあたっては、製薬業界では湿式造粒法が広 く用いられている。当業者の多くは、直接打錠法よりも湿式造粒法を好んでいる 。なぜならば、湿式造粒法は、適切な固体剤形を得るのに必要な流動性と凝集性 とを材料に与えることによって、製剤中の種々の成分の物理的性質に伴ういろい ろな問題を克服できるより高い可能性を有するからである。 湿式造粒法が直接打錠法より汎用されているのは、少なくとも次の３つの利点 があることによる。第一は、湿式造粒法は、打錠される材料に、とりわけそれが 疎水性の薬物の場合に、よりよい湿潤性を与える。親水性の賦形剤を添加するこ とにより疎水性の薬物の表面がより親水性となり、崩壊及び溶解が容易となる。 第二に、通常、固体剤形の内容の均一性が改善される。湿式造粒法によって得ら れた顆粒は全て、ほとんど同量の薬物を含有するはずである。この結果、圧縮さ れる材料中の異なる成分が凝離してしまう（密度などの物理的性質が異なるため ）ことが避けられる。この凝離の問題は、直接打錠法では起こりうる問題である 。最後に、打錠される顆粒を含む粒子の粒子径と形状とが、湿式造粒法によって 最適化される。このことは、乾燥固体を湿式造粒する際、結合剤が粒子を「接着 」することにより、幾分球状をなしている顆粒中で粒子が塊となるからである。 微結晶性セルロースが好評であるため、製剤組成を決める人々は、打錠前に湿 式造粒される製剤中に、この賦形剤を含めることが望ましいと考えている。不運 にも、現在利用可能な微結晶性セルロースには、湿式造粒に必要な充填剤/結合 剤の量は、直接打錠法に必要な量より少ないという典型的な原理があてはまらな い。微結晶性セルロースが湿式造粒工程中で湿気にさらされると、その圧縮性が 極度に低下することが知られている。微結晶性セルロースの圧縮性が低下すると 、その組成から最終製品が使用環境中で相対的に大きいときに、特に問題となる 。例えば、医薬品の組成を決める者が、高用量の固体経口剤形を作ろうとし、湿 式造粒法が必要と考えられるとき、微結晶性セルロースの圧縮性が低下していれ ば、許容できるように圧縮された最終製品を得るためには、より多量の微結晶性 セルロースを要することとなる。必要とされる微結晶性セルロースの添加量を増 やすと製造コストが高くなるが、より重要なのは、嵩が大きくなり飲み下すのが 困難になることである。 湿式造粒にあたって、微結晶性セルロースの圧縮性の低下が問題であると長い 間考えられてきたが、満足できる解決法はなかった。 固体剤形の製造にあたって、満足すべき崩壊性を有し、湿式造粒法のみならず 乾式造粒法及び直接打錠法にも適用可能であり、圧縮性が高く、嵩が低く（見か けの密度が高く）、流動性がよい賦形剤を見出す試みがなされてきた。 例えば、米国特許番号4,159,345(Takeoら)は、平均重合度60から375で、リン ター、パルプ、及び再生繊維から選別したセルロース性物質を酸加水分解又はア ルカリ酸化分解して得られた微結晶性セルロースを実質的に含む賦形剤につい て述べている。この微結晶性セルロースは、白色のセルロース様粉末で見かけの 比容積は1.6-3.1cc/g、安息角が35°から42°、200メッシュふるいの残渣が重量 で２から80％、タップした見かけの比容積が少なくとも1.4cc/gとのことである 。 米国特許番号4,744,987号(Mehraら)においては、微結晶性セルロースと炭酸カ ルシウムとを共処理した微粒子で、それぞれの成分を重量比で75:25から35:65含 む組成物について述べている。この共処理組成物は微結晶性セルロースと炭酸カ ルシウムとをよく分散させた水性スラリーを作り、そのスラリーを乾燥させるこ とにより微粒子状製品を得て、調製したとのことである。この２種の成分の組み 合わせで低コストの賦形剤を提供することができ、この賦形剤は微結晶性セルロ ースと同様の錠剤成型性を持ち、ビタミン市場で求められている、性能がよく経 済的な賦形剤という要望を満足するものであるとのことである。 欧州特許出願EP0609976A1（旭化成株式会社が譲渡を受けている）では白色の 粉末状微結晶性セルロース（平均重合度100から375、好ましくは190から210）か らなる賦形剤で、280%以上、好ましくは290から370%の酢酸保持能をもつものに ついて述べている。この賦形剤はコンパクトに詰めることができ、崩壊速度が速 いとされ、精製セルロース粒子を水に分散し（固形量が重量比で40％以下）、10 0℃以上で加熱処理した後、乾燥して得られるか、又は、精製セルロース粒子を 水に分散したものを（固形物含量が重量比で23％以下）、薄膜形成処理し、形成 された薄膜を乾燥することによって得られるとされている。その賦形剤は、高い 圧縮性と、コンパクトに詰めることができる性質と崩壊速度との良好なバランス を有するとされている。 この業界においては、直接打錠法、または湿式造粒法のどちらの場合でも利用 できる優れた圧縮性を有する医薬品添加物に対する要求は依然として残されてい る。 本発明の目的と要約 本発明の目的は、種々の適用に有用で、直接打錠法又は湿式造粒法で使用可能 な賦形剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、直 接打錠法に有用な賦形剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、湿 式造粒法に有用な賦形剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、さらさらな賦形剤で、直接打錠法又は湿式造粒法に 用いるとき優れた圧縮性を有し、さらに医薬品として許容しうる崩壊性を有する 賦形剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、改良された微結晶性セルロース賦形剤であって、そ の中の微結晶性セルロースは化学的には変化をうけておらず、「既製の」市販の 微結晶性セルロースに対して圧縮性の改善された賦形剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、１種以上の有効成分及び本発明の改良された微結晶 性セルロースを含有する固体剤形を提供することである。 さらに、本発明の目的は、１種以上の薬物のための経口用固体剤形であって、 経済的に製造でき、保存中に形状を維持し、そして、例えば、消化液に接触した ときに優れた崩壊性と溶解性とを有するものを提供することである。 上述の目的及び、当業者には明白なその他の事項に従って、本発明は、共処理 した微結晶性セルロースと二酸化ケイ素（微結晶性セルロースの重量の約0.1%か ら約20%）の微粒子のアグロメレート（集塊）からなり、微結晶性セルロースと 二酸化ケイ素とはお互いに均質に会合しており、そのアグロメレートの二酸化ケ イ素部分が平均一次粒子径で約１nmから約100μmの粒子径を有する二酸化ケイ素 に由来する賦形剤を意図している。 好ましい実施態様においては、その二酸化ケイ素は微結晶性セルロースに対し てその賦形剤中の約0.5重量％から約10重量％であり、最も好ましくは、約1.25 重量％から約５重量％である。 さらに、本発明の好ましい実施態様においては、二酸化ケイ素は約５nmから約 40μm、最も好ましくは約５nmから約50μmの粒子径を有する。 本発明の好ましい実施態様においては、二酸化ケイ素はその表面積が約10m2/g から約500m2/g、好ましくは約50m2/gから約500m2/g、より好ましくは約175m2/g から約350m2/gであることを特徴とする。 さらに、本発明は微結晶性セルロースと二酸化ケイ素（微結晶性セルロースの 重量に対して約0.1％から約20％）の混合物を含み、その二酸化ケイ素の粒子径 は約１nmから約100μmであり、乾式又は湿式造粒法において有用な圧縮可能な賦 形剤の製造に役に立つ水性のスラリーを意図している。この水性のスラリーの固 形分含量は、好ましくは重量比で約0.5％から約25％、より好ましくは約15％か ら約20％、最も好ましくは約17％から約19％である。 さらに、本発明は有効成分と賦形剤との混合物を意図しており、その賦形剤は 共処理した微結晶性セルロースと二酸化ケイ素（微結晶性セルロースに対して約 0.1％から約20％）の微粒子のアグロメレートを含む。この微結晶性セルロース と二酸化ケイ素とはお互いに均質に会合しており、その二酸化ケイ素は粒子径が 約１nmから約100μmである。有効成分と賦形剤との比は、重量比で約1:99から約 99:1までである。 さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤との顆粒を意図しており 、ここで有効成分と賦形剤とを湿式造粒法に供する。 さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤とからなる圧縮された固 体剤形を意図しており、そこでは有効成分と賦形剤とは直接圧縮して固体剤形と されるか、または湿式造粒に供された後、固体剤形に圧縮される。圧縮された固 体剤形は、in vitroの溶解試験の間に、水性溶液に接触した場合に、有効成分の 速やかな放出溶解プロファイルを有しており、生物学的に利用可能であると考え られる使用環境中で薬物を放出する。さらに、本発明の実施態様においては、固 体剤形の溶解プロファイルはコントロールされた放出プロファイル又は徐放性の 溶解プロファイルを持つように変えられる。 さらに、本発明は微結晶性セルロースの圧縮性を維持する方法及び/又は向上 させる方法を意図している。その方法は、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素（ 粒子径が約１nmから約100μm）との混合物を含有する水性のスラリーを形成する 工程と、そのスラリーを乾燥させて、微結晶性セルロースをベースにした賦形剤 の粒子を得る工程とを含むものであり、ここで微結晶性セルロース粒子中に二酸 化ケイ素粒子が取り込まれているものである。本発明のこの観点の範囲内では、 スラリーは重量比で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％の微 結晶性セルロースを含有する。さらに、そのスラリーは、重量比で約0.25％から 約５％の二酸化ケイ素を含有する。 ここに述べた新規賦形剤はさらさらで、優れた崩壊性を持ち、さらに重要なこ とは、一定の実施態様において、直接打錠した場合、普通の「既製の」市販の微 結晶性セルロースに対して改良された圧縮性を有することである。ここに記載の 新規賦形剤の利点は、湿式造粒法を用いて製造された医薬品において、特によく 表れる。湿式造粒法で用いられる場合、この新規賦形剤は、驚くべきことに湿式 造粒法で用いられる普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースに比べて、好ま しい実施態様においては大きく改良されており、直接打錠法で使用される「既製 の」微結晶性セルロースにも比肩しうる圧縮性を提供する。さらに別の実施態様 においては、この新規賦形剤は、驚くべきことに、直接打錠法に用いられる普通 の「既製の」市販の微結晶性セルロースよりずっと優れた圧縮性を提供する。 「環境液体」という用語は、本発明においては、例えば、水性溶液又は消化管 液を含むことを意味する。 「徐放性」という用語は、本発明においては、治療上有効な薬剤が製剤からコ ントロールされた速度で放出され、治療上有効な薬剤の血中濃度（毒性濃度以下 で）が長時間、例えば、12時間又は24時間にわたって維持されることを意味する 。 「生物学的に利用可能(bioavailable)」という用語は、本発明においては、治 療上有効な薬剤が徐放性の製剤から血中に吸収され、体内のその薬物の作用が意 図した部位で有効になることを意味する。 「一次粒子径」という用語は、本発明では、塊になっていない粒子の粒子径を 意味する。二酸化ケイ素粒子に関しては、集塊化はよく見られ、その結果集塊化 した平均粒子径は比較的大きくなる。 図面の簡単な説明 下記の図は本発明の実施態様を説明するものであり、請求の範囲に包含される 本発明の範囲を限定するものではない。 図１は、本発明によって製造された錠剤と従来法で製造された錠剤との引張強 度を比較した図である。 図２は、本発明によって製造されたAPAP含有錠剤と従来法で製造されたAPAP含 有錠剤との引張強度を比較した図である。 図３は、ケイソウ土と共処理したＭＣＣを含有する本発明によって製造された 錠剤、２％(w/w)の二酸化ケイ素と共処理したＭＣＣを含有する錠剤、及び非修 飾ＭＣＣのみを含有する従来法で製造された錠剤の引張強度を比較した図である 。 図４は、シリカゲルと共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤、新規な共処理 ＭＣＣを用いて製造した錠剤、及びＭＣＣのみで製造した錠剤の引張強度を比較 した図である。 図５は、HS 5グレードの二酸化ケイ素と共処理したＭＣＣを用いて製造した錠 剤、共処理したＭＣＣ−二酸化ケイ素を用いて製造した錠剤、及び非修飾ＭＣＣ のみを含有する従来法で製造された錠剤の引張強度を比較した図である。 本発明の詳細な説明 微結晶性セルロースは、よく知られた錠剤用希釈剤であり、崩壊剤である。こ れが他の賦形剤より優れている点は、水中に置いたときに、速やかに崩壊する、 自己結合性（self-binding）の錠剤を直接打錠できることである。微結晶性セル ロースは汎用されている成分であり、繊維性の植物材料からパルプとして得られ るセルロースを希釈した無機酸溶液で解重合して得られる。加水分解後、得られ たハイドロセルロースをろ過によって精製し、水性のスラリーをスプレー乾燥し て、サイズ分布幅の広い、多孔性粒子で、乾燥した、白色の、無味無臭の結晶性 粉末を得る。微結晶性セルロースを調製する別法は、米国特許番号3,141,874号 に開示されている。この文献には、セルロースを沸点での塩酸の加水分解に供し 、非晶質のセルロース様物質を除き、結晶質セルロースの凝集物が形成されるこ とが述べられている。その凝集物をろ過して集め、水とアンモニア水で洗い、激 しい機械的な手段、例えば、ブレンダーで小断片に崩したものが、しばしば結晶 セルロースと呼ばれる。微結晶性セルロースは市販されており、平均粒子径が20 から200ミクロンの範囲で数種の等級がある。 微結晶性セルロースは水に不溶性だが、この物質は毛細管現象によって錠剤内 部に液体を引き込む作用を有する。その後、錠剤は液体と接触して膨張し、微結 晶性セルロースは崩壊剤として働く。この物質は十分な自滑性を有するので、そ の他の賦形剤と比べると、滑沢剤の量を減らすことができる。 典型的には、微結晶性セルロースは約0.28g/cm3の見かけの密度及び0.43g/cm3 のタップ密度を持つ。医薬品添加物ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、pp.53-55。 医薬用途に用いる場合、微結晶性セルロースは、典型的には、湿式造粒法及び 直接打錠法で錠剤用の結合剤/希釈剤として、製剤の５−30％の量又はそれ以上 で用いられる。しかし、医薬品においてその製剤の必要性に応じて微結晶性セル ロースを増量又は減量して用いることが知られている。 二酸化ケイ素は、ケイ酸ナトリウム溶液中に溶解されたシリカを不溶化するこ とによって得られる。ケイ酸ナトリウムを無機酸に加えて製造した場合には、シ リカゲルと呼ばれる。非常に細かい粒子を得るためにケイ酸ナトリウムを不安定 化して得た場合には、生成物は沈降シリカと呼ばれる。二酸化ケイ素は水に不溶 性である。本発明以前には、二酸化ケイ素、とりわけコロイド状の二酸化ケイ素 は主として錠剤化工程及びカプセル化工程で滑剤(glidant)及び粘着防止剤とし て、造粒時の流動性を向上させるために用いられた。これらの応用のための錠剤 中に含まれる二酸化ケイ素の量は非常に限定されており、重量比で0.1％−0.5％ である。医薬品添加物ハンドブック（米国医薬品協会 1986，p.255）。このこ とは幾分かは次のような事実による。錠剤化する混合物中の二酸化ケイ素の量を 増やすと混合物の流動性が高くなりすぎ、当業界で錠剤技術に熟達した人々に「 フラディング」(flooding)と呼ばれる現象が起こる。混合物の流動性が高くなり すぎると、含量均一性が保たれず重量がバラバラな錠剤が得られる。 当業者は、本発明に用いられた二酸化ケイ素の名称及び/又は製法が本発明の 産物の有用性の決定的な要因ではないことを評価するだろう。むしろ、前述した とおり、驚くべきことに、二酸化ケイ素の物理的性質が決定的であることが見出 された。とりわけ、比較的大きい粒子径を有する（したがって表面積が小さい） 二酸化ケイ素、例えば、シリカゲルなどは、本発明の改良型微結晶性セルロース 製品を製造するためには有用でないことが見出された。後述の請求の範囲は、平 均一次粒子径が約１nmから約100μmまで、及び/又は表面積が約10m2/gから約 500m2/gまでの二酸化ケイ素の全ての形態を包含すると考えられる。 本発明で用いられる二酸化ケイ素は、非常に細かい粒子径の粒子が集まったも のである。本発明の最も好ましい実施態様においては、用いる二酸化ケイ素はコ ロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、四塩化ケイ素などの ケイ素化合物の蒸気相加水分解（例えば、1110℃で）で製造したサブミクロンヒ ュームドシリカである。この生成物自体はミクロン以下の、ふわふわした、軽い 、ばらばらの、青白い、無味無臭の非晶質粉末で、多数の供給元から市販されて いる。供給元としてはCabot Corporation（Cab-O-Silの商品名で）、Degussa，I nc．（Aerosilの商品名で）、E.I.DuPont & Co.及びW.R.Grace & Co.などがある 。コロイド状二酸化ケイ素はまた、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質 無水ケイ酸、無水ケイ酸、二酸化ケイ素ヒュームド(silicon dioxide fumed)な どとしても知られている。種々のグレードの市販のコロイド状二酸化ケイ素は、 種々の製造工程で製造される。こうした製法の変更は、シリカ含量、比重、屈折 率、色調や非晶質の形状には影響を及ぼさない。しかしながら、こうした変更に よりコロイド状二酸化ケイ素生成物の粒子径、表面積及び嵩密度が変わることが 知られている。 本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の表面積は約50m2/gから約500m2/ gまでの範囲にある。本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の平均一次粒 子径は、約５nmから約50nmまでの範囲にある。しかしながら、市販のコロイド状 二酸化ケイ素製品では、これらの粒子は種々の程度に集塊状になっているか、又 は凝集している。本発明に用いる好ましい等級の二酸化ケイ素の嵩密度は、約20 g/lから約100g/lまでの範囲にある。 市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、例えば、BET表面積が約50±15m2/g(Ae rosil OX50)から約400±20m2/g(Cab-O-Sil S-17)までの範囲、又は390±40m2/g( Cab-O-Sil EH-5)である。市販品の粒子径は、見かけの粒子径７nm（例えば、Cab -O-Sil S-17又はCab-O-Sil EH-5）から平均一次均粒子径40nm(Aerosil OX50)ま での範囲にある。これらの製品の密度は、72.0±8g/l(Cab-O-Sil S-17)から36.8 g/l(例えば、Cab-O-sil M-5)の範囲にある。これらの製品の４％水性分散液のpH は3.5-4.5の範囲にある。これらの市販製品については、二酸化ケイ 素の好ましい等級の許容しうる性質を例示する目的にのみ記載したものであり、 ここの記載は本発明の範囲をいかなる意味においても限定しようとするものでは ない。 本発明の新規な賦形剤にコロイド状二酸化ケイ素を用いるとき、その賦形剤は 驚くべき圧縮性を示し、それは好ましい実施態様では極めて改良され、直接打錠 法で用いられる市販の「既製」の微結晶性セルロースの圧縮性に比肩しうるもの であった。 本発明の別の実施態様のいくつかにおいては、湿式造粒される微結晶性セルロ ースの圧縮性は、広範囲な二酸化ケイ素製品で非常によく改良されることが見出 された。こうして、微結晶性セルロース（湿式造粒法、または乾式造粒法のいず れで用いられるものであろうと）の総合的な圧縮性の改善が重要ではなく、微結 晶性セルロース製品が湿式造粒法に用いられる実施態様においては、二酸化ケイ 素の表面積は約50m2/gの小ささで、平均一次粒子径は約100μmの大きさにしうる ことが見出された。このような二酸化ケイ素製品もまた、本発明の範囲に包含さ れるものと見なされる。 微結晶性セルロース、二酸化ケイ素とも、実質的には水に不溶性である。それ 故、これらの成分がよく分散した水性のスラリー中に存在するときの粒子サイズ 径は、これらの成分を水溶液に入れたときの粒子サイズ径と直接相関している。 水性のスラリー中では、いずれも成分とも溶解は認められない。 各成分の均一な混合物を懸濁液中で得た後、懸濁液を乾燥させて、圧縮性が向 上した微結晶性セルロースベースの賦形剤粒子が大多数を占めるものが得られた 。 スプレー乾燥工程においては、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との水性分 散液を、十分量の熱した空気と共に工程に持ち込み、小液滴の蒸発乾固を行う。 微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との高分散スラリーは、ポンプで汲み出し可 能であり、霧状にすることができる。そのスラリーは暖かいろ過した空気流中に スプレーされるが、その空気流は蒸発のための熱を供給し、乾燥された生成物を 収集用の装置に運ぶ。その後、その空気を除去した水分と共に排気する。この結 果得られたスプレー乾燥粉末粒子は、ほぼ球状で大きさが比較的均一であるため 、優れた流動性を有する。共処理してできた生成物は、微結晶性セルロースと二 酸 化ケイ素からなっており、お互いに均質に会合している。できた粒子を拡大して みると、二酸化ケイ素は、微結晶性セルロース粒子の表面に取り込まれているか 、あるいはその表面を部分的に覆っていることが認められた。賦形剤中に含まれ る二酸化ケイ素の量が微結晶性セルロースに対して重量比で20％を超える場合に は、二酸化ケイ素は微結晶性セルロース粒子の表面を実質的に覆っているものと 見られる。共処理後、その賦形剤中の２種類の成分が正確にはどのような関係に なっているのかは現在のところ分からないが、ここでは、共処理された粒子は微 結晶性セルロースと二酸化ケイ素のアグロメレートをなし、お互いに均質に会合 していると記述する。「均質に会合する」とは、二酸化ケイ素が何らかの形で、 例えば、２種の成分の化学的相互作用ではなく微結晶粒子の部分的コーティング の形で、微結晶性セルロース粒子に取り込まれていることを意味している。した がって、「直接的に会合する」という用語は、本説明においては「取り込まれて いる」又は「結合している」と同義と見なされる。共処理された粒子は必ずしも 均一または均質ではない。むしろ、例えば、走査型電子顕微鏡で500倍に拡大し て調べると、好ましい割合で二酸化ケイ素が含まれている場合、「エッジがコー ティングされている」(edge-coating)ように見える。 本発明において最も好ましいのは、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素とが共 処理され、その結果、これらの成分が結合するのではなく、例えば、乾燥混合物 のように、均質に会合していることである。本発明の好ましい実施態様において は、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との水性のスラリーは、単一の水性媒体 としてスプレー乾燥機に導入される。しかし、各成分をいったん別々の水性媒体 として導入し、その後一つに併せることも可能である。その他の微結晶性セルロ ースと二酸化ケイ素とを併せる別の方法として当業者に知られているものは、上 記のスプレー乾燥法と均等と考えられ、後述の請求の範囲に包含されるものと見 なされる。 本発明の好ましい実施態様のいくつかにおいて、微結晶性セルロースと二酸化 ケイ素との共処理は、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との高分散水性スラリ ーを形成する工程と、そのスラリーを乾燥させ、微結晶性セルロースベースの賦 形剤粒子を大多数とする工程とによってなされる。典型的には、微結晶性セルロ ースをまず水性溶液に添加し、微結晶性セルロースを固形状態で約0.5％から約2 5％含むスラリー又は懸濁液が得られるようにする。好ましくは、そのスラリー 又は懸濁液は、微結晶性セルロースを約15％から20％、最も好ましくは約17％か ら約19％含有する。この段階で、そのスラリーのpHを、水酸化アンモニウム、水 酸化ナトリウム及びそれらの混合物などでほぼ中性に調整することが、しばしば 望ましい。懸濁液は、二酸化ケイ素と併せる前に固形物の均等な分布を確保する ために十分な時間攪拌し続ける。 この時点で、懸濁液又はスラリーに、二酸化ケイ素の量が微結晶性セルロース の量をもとにして重量比で0.1％から約20％となるように加える。約0.5％から約 10％が好ましいが、約1.25％から約５％が特に好ましい。ＭＣＣ（微結晶性セル ロース）スラリーに添加する前に、二酸化ケイ素がコロイド状になっていること が好ましい。新規粒子の乾燥工程及び生成工程の前に、微結晶性セルロースとコ ロイド状二酸化ケイ素とをスラリー中又は懸濁液中でよく分散させる。 懸濁液の乾燥には本技術分野でよく知られているスプレー乾燥法を用いるのが 好ましい。しかしながら、その他の乾燥法、例えば、フラッシュ乾燥法、円筒(r ing)乾燥法、ミクロン乾燥法、トレイ乾燥法、真空乾燥法、高周波乾燥法、及び おそらくはマイクロウェーブ乾燥法もまた用いうる。懸濁液の乾燥法のやり方を 正確に定めることが、湿式造粒後に微結晶性セルロース/二酸化ケイ素粒子の圧 縮性を向上させるために非常に重要だとは考えられない。 乾燥のやり方と程度、及び懸濁液中の微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との 濃度に依存して、圧縮性を有する新規粒子は異なる粒子径、密度、pH、含湿度な どを示す。 本発明の共処理微粒子生成物は望ましい性能を有し、これは微結晶性セルロー スと二酸化ケイ素とを単に乾燥混合物として併せた場合には得られない。この２ 種の物質の組み合わせによってもたらされた有益な結果は、この２種の物質がお 互いに均質に会合していることによるものと考えられる。 本発明で作られた賦形剤の平均粒子径は、約10ミクロンから約1000ミクロンで ある。約10-500ミクロンの粒子径が好ましく、約30-250ミクロンの粒子径はより 好ましく、約40-200ミクロンの粒子径が最も好ましい。普通の当業者ならば、微 結晶性セルロース-二酸化ケイ素懸濁液の乾燥によって得られる新規な賦形剤の 粒子がランダムなサイズ分布になることを評価するであろう。例えば、スプレー 乾燥法を用いた場合、液滴のサイズ、温度、攪拌、分散、空気の流れ、噴霧器の ホイールのスピードなどが最終的な粒子径に影響を及ぼす。さらに、最終的な用 途に依存する粒子径の範囲に応じて、その乾燥した粒子を選り分けたり、機械的 に形を変えたりすることも本発明の範囲内に含まれる。この賦形剤の粒子径は厳 密に狭い範囲でなければならないというものではなく、重要なパラメーターは、 その粒子の平均粒子径で、医薬品として許容される錠剤を作るための直接圧縮可 能な賦形剤を生成することができなければならないということである。 この新規な賦形剤は、嵩（隙間のある）密度としては約0.2g/mLから約0.6g/mL 、最も好ましくは、約0.35g/mLから約0.55g/mLの範囲である。この新規賦形剤は 、タップ密度としては約0.2g/mLから約0.6g/mL、最も好ましくは、約0.35g/mLか ら約0.55g/mLの範囲である。約3.0から約8.5のpHを有する顆粒も可能ではあるが 、粒子のpHは、最も好ましくはほぼ中性である。賦形剤粒子の含湿度は、重量比 で約0.5％から約15％までと広範囲であるが、好ましくは約2.5％から約6％まで 、最も好ましくは約3.0％から約５％までである。 安息角は、粉末の流動性を測定するためのものである。安息角の測定は測定ご と及び測定者ごとに変わるものだが、比較試験において、この新規賦形剤は他よ り優れている。 本発明の新規な賦形剤は、さらさらで直接圧縮可能である。したがって、この 賦形剤は、有効成分及び必要があれば滑沢剤（乾式造粒）と所望の比率で混合す ることが可能であり、その後直接圧縮して固体剤形とすることができる。用いら れる二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である本発明の好ましい実施態様に おいては、共処理された微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素とからな る新規な賦形剤は、市販の標準的なグレードの微結晶性セルロースと比べて改善 され、向上された圧縮性を有する微結晶性セルロースであることを示している。 また別に、この賦形剤の全量又は一部をとって、有効成分と共に湿式造粒する こともできる。代表的な湿式造粒法は、適当な造粒機、例えば、Baker-Perkins 製の造粒機、新規な賦形剤粒子をロードする工程と、賦形剤粒子を有効成分と共 に、好ましくは水性の造粒用液体を用いて造粒する工程とを含むものである。造 粒用液体を混合物に加え、粉末錠の素材が湿雪状に一様となるまで攪拌し、所望 のメッシュスクリーン、例えば、約12から約16のメッシュで湿潤状態でふるい分 ける。ふるい分けた顆粒を最終ふるいにかける前に、例えば、対流オーブンなど の装置で乾燥する。さらに、この顆粒を、例えば、約40から約200メッシュのス クリーンを用いて、乾燥状態でふるい分けることも可能である。40メッシュと60 メッシュのスクリーンを通過する物質は、最終の錠剤の製剤化の前に、さらに細 かくすりつぶすこともできる。このようにして得られた新規な賦形剤を含有する 湿潤顆粒は、錠剤工程に用いるこいとができ、または、ユニット剤形とすること ができる。 いくつかの好ましい実施態様においては、新規な賦形剤の全量の一部をとって 有効成分と湿潤顆粒とし、その顆粒にさらにその新規な賦形剤を加える。しかし 、他の実施態様においては、その賦形剤/有効成分の顆粒に添加する賦形剤は、 目的とする特別な剤型の要求するところに応じて、従来の微結晶性セルロース、 または、通常当業者が用いるその他の賦形剤に代えることができる。 本発明の新規賦形剤により、この新規な賦形剤の添加量は、許容しうる固体剤 形を得るための湿式造粒法に必ず用いなければならない微結晶性セルロースの添 加量に比べて、大きく減少した。 本発明の他の実施態様においては、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素とのス ラリーにさらに別の物質を加えている。その別の物質は、非シリコン金属酸化物 類、デンプン類、デンプン誘導体類、界面活性剤類、ポリアルキレンオキシド類 、セルロースエーテル類、セルロースエステル類及びそれらの混合物を含む。こ れらの添加物は、当業者には自明な所望の量を使用することができる。 １種以上の有効成分に加えて、医薬品として許容しうる賦形剤（医薬品の場合 ）、又はその他の、当業者には公知の添加物（医薬品以外の場合）を、最終製品 を調製する前にこの新規な賦形剤に加えることができる。例えば、所望により、 一般に受け入れられている可溶性又は不溶性の医薬品充填剤（希釈剤）を最終製 品（例えば、固体剤形）中に含有させることができる。好ましくは、その不活性 な医薬品充填剤（希釈剤）は、単糖類、二糖類、多価アルコール、無機リン酸塩 、 硫酸塩、炭酸塩及び/又はそれらの混合物を含む。適当な不活性な医薬品充填剤 の例としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビト ール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、「既製の」微結晶 性セルロース、これらの混合物などがあげられる。 通常医薬品用に許容されている滑沢剤（カルシウム又はマグネシウム石けんを 含む）の有効量を、必要に応じて、有効成分が加えられるとき又は固体剤形に圧 縮する前に、この新規賦形剤に加えることができる。滑沢剤としては、例えば、 ステアリン酸マグネシウムがあり、その量は、固体剤形重量の0.5-３％の範囲で あればいかなる量でもよい。 錠剤の均一な１バッチを作るのに十分な量で完全な混合物を、従来の製造規模 の打錠機に供し、通常その機器で用いられる圧、例えば、約1,500-10,000ポンド /平方インチで打錠する。混合物が、胃液と接触したときに水解するのが困難と なるような程度にまで圧縮すべきでない。 錠剤の平均サイズは、好ましくは、円形錠では約50mgから500mgであり、カプ セル型錠では約200mgから2000mgである。しかしながら、本発明の方法に従って 調製される他の剤型は、その他の使用法や使用部位、例えば、歯周ポケット、外 傷、膣などの体腔部に応じて適切な形状とすることができる。例えば、制酸錠、 膣錠や埋め込み錠などの用法では錠剤はより大きくなるものと考えられる。 本発明のあるの実施態様においては、錠剤を十分量の疎水性ポリマーでコート することにより、薬剤の放出を、例えば、12時間又は24時間で行うような剤型と することができる。そのような錠剤コーティングに用いる疎水性ポリマーは、徐 放性賦形剤と共に必要に応じて顆粒化される疎水性ポリマーと同じものでも異な るものでもよい。本発明の他の実施態様においては、錠剤のコーティングは、疎 水性ポリマーコーティングに加えて、又はそれに替えて腸溶性コーティングを含 んでもよい。適当な腸溶性コーティングポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロ ース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル 、メタクリル酸コポリマー、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びこれらの混合物を挙げることができる 。適当な市販の腸溶性コーティング剤として一例を挙げれば、EndragitTM L100- 55 5の商品名で市販されているものを挙げることができる。 さらに、実施態様では、投与剤型には上述のコーティングに加えて、又はこれ に替えて親水性のコーティングを施すこともできる。そのような親水性コーティ ングに用いるのに適切な物質の一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ている）が挙げられる。 これらのコーティングは、当業者には公知の医薬品として許容されうる方式で あれば、どのような方式であっても適用することができる。例えば、一つの実施 態様においては、コーティングは、流動床を通して、又はコーティングパン中で 行われる。一例として、コートされた錠剤は、コーティングパン内で、例えば、 約60−70℃で約３−４時間乾燥することができる。疎水性ポリマーや腸溶性コー ティングのための溶媒としては、有機溶媒、水性溶媒、又は有機溶媒と水性溶媒 との混合物を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、イソプロピルア ルコール、エタノールなどを、水と共に、又は水なしで使用することができる。 本発明の圧縮固体剤形に必要に応じて適用されるコーティングは、最終固体剤 形の重量の約0.5％から約30％とすることができる。 さらに、本発明の実施態様として、本発明に従って製造された錠剤にサポート プラットフォーム(support platform)を適用している。適当なサポートプラット フォームは、当業者には公知のものである。適当なサポートプラットフォームの 一例は米国特許番号4,839,177号に開示されており、本出願に参考文献として取 り込まれている。その特許においては、サポートプラットフォームは、水性液体 に不溶性の重合物質からできており、錠剤を部分的にコートする。そのサポート プラットフォームは、例えば、治療上有効な薬剤が移動する間、その薬剤が透過 しないように維持するようにデザインされている。サポートプラットフォームは 、例えば、錠剤表面の一部への圧縮コーティングを介して錠剤に適用してもよく 、サポートプラットフォームを含む重合物質の錠剤表面の全面又は一部へスプレ ーコーティングしてもよく、又は錠剤を重合物質の溶液に浸漬することにより錠 剤に適用してもよい。 サポートプラットフォームは、例えば、打錠による場合には、約２mm、そして スプレーコーティングまたは浸漬コーティングによる場合には、約10μmの厚さ とすることができる。通常は、錠剤に疎水性ポリマー又は腸溶性コーティングを 施す本発明の実施態様においては、コートされた錠剤の重量は、約１％から約20 ％で増加し、一定の好ましい実施態様においては、約５％から約10％増加する。 本発明の疎水性コーティング及びサポートプラットフォームに有用な物質は、 アクリル酸誘導体類（例えば、アクリル酸エステル類及びそれらの共重合体）、 セルロース及びその誘導体類（例えば、エチルセルロース）、ポリビニルアルコ ール類などである。 本発明の一定の実施態様においては、錠剤の核（コア）は、疎水性コーティン グまたは腸溶性コーティングのいずれかに含まれる薬剤の追加用量を含むか、ま たは、錠剤の核（疎水性又は腸溶性のコーティングされていない）の外表面をさ らにコートする追加のオーバーコート中に含まれる薬剤の追加用量を含むか、又 は疎水性コーティング物質や腸溶性コーティング物質を含むベースコーティング の表面上にコートされた第二のコーティング層として、それを含む。このことは 、例えば、治療上有効な薬の負荷用量(loading dose)が、その製剤がまず消化液 と接触したときに、その薬の血中濃度を治療上有効なレベルとすることが必要な 場合に望ましい。コーティング層に含有される薬剤の負荷用量は、例えば、その 製剤に含有される薬剤の総量の約10％から約40％とすることができる。 ここに記載の新規賦形剤と共に固体剤形を作る有効成分としては、全身作用性 治療用剤、局所作用性治療用剤、消毒剤、化学含浸剤、動物忌避剤、昆虫忌避剤 、肥料、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物成長促進剤などがある。 多種類の治療用薬物を、本発明と共に使用することができる。本発明の製剤中 で使用できる治療上有効な薬剤（例えば医薬品）は、水溶性及び水に不溶性のも のをいずれも含む。治療上有効な薬剤としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメ ンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびd-マレイン 酸クロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、 ジヒドロモルヒネ、オキシコドンなど）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナ プロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク） 、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（たとえば、フェニトイ ン、 メプロバメート、及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パ パベリン、ジルチアゼム、及びニカルジピン）、鎮咳去痰剤（例えば、リン酸コ デイン）、抗喘息剤（例えばテオフィリン）、制酸剤、鎮痙剤（例えば、アトロ ピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（例えば、インシュリン）、利尿剤（例えば 、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤（例えば、プロプラノロー ル、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡 張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコーチゾン、ト リアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗 痔疾剤、睡眠薬、向精神薬、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下 剤、ビタミン剤、刺激剤（フェニルプロパノールアミンのような食欲抑制剤を含 む）がある。上記のリストは、それ以外のものを排除することを意味するもので はない。 多種類の局所用治療用薬剤を、ここに記載の賦形剤と共に使用することができ る。こうした薬剤には、水溶性及び水に不溶性のものの双方が含まれる。局所で 有効な薬剤は、本発明の放出制御剤形に含まれうるものだが、それはいくつかの 場合ではそれらの薬物が周辺の粘膜から血中に吸収され全身作用を示すこともあ るが、その効力を実際の使用状況、例えば、口腔内で発揮することを意図してい る。 局所で有効な薬剤としては、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリ マゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾールなど）、抗生物質（例 えば、ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン、テトラサイクリ ン、アミノグリコシドなど）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、イドクス ウリジンなど）、口臭防止剤(breath freshner、例えば、クロロフィル)、鎮咳 剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗齲蝕剤（例えば、フッ素の金属 塩類、モノフッ化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アミン類）、鎮痛 剤（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸など）、局所麻酔剤（例えば、ベン ゾカイン）、口腔殺菌剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、ヘキシルレ ゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例 えば、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリア ムシノロン、ヒドロコーチゾンなど）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラ ーク剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、オクテニジン、及びチモール 、メントール、メチルサリチル酸、オイカリプトールの混合物）、酸性度低下剤 （例えば、リン酸１水素カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化 ナトリウムと水酸化カリウムなどの緩衝剤）、及び、歯の知覚鈍麻剤（例えば、 硝酸カリウム）がある。このリストはそれ以外のものを排除することを意味する ものではない。本発明の固体剤形型は、例えば、香料及び甘味料といったその他 の局所用薬剤を含むことができる。通常、Chemicals Used in Food Processing ，1274 National Academy of Sciences発行、pp63-258に記載されているような 矯味・矯臭剤や添加物のいずれをも使用することができる。通常、最終製品中に は、重量比で約0.1％から約５％の矯臭剤を含有させることができる。 本発明の錠剤はまた、有効量の着色剤（例えば、二酸化チタン、F.D．& C．及 びD.C．染料；Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，Vol.5，pp ．857-884参照、この文献は参考文献として本出願に取り込まれている）、安定 剤、結合剤、異臭制御剤を含有してもよい。 また別に、この新規賦形剤は、他の圧縮を要しない用途に使用することもでき る。例えば、顆粒を有効成分と混合し、その後、混合物をカプセルに充填するこ とができる。この顆粒は、錠剤に特徴的な形状以外の形状にも成形することがで きる。例えば、その顆粒を有効成分と共に成形して、使用環境中の特別な場所に 「ぴったり納まる」ようにすることができる（例えば、埋め込み剤）。このよう な使用法は全て、当業者にとっては考えうることであり、後述の請求の範囲内に 包含されるものと見なされる。 好ましい実施態様の詳細な説明 下記の実施例は、本発明を種々の観点から説明するものである。それらはいか なる形においても請求の範囲を限定することを意味しない。 これらの実施例は、種々の微結晶性セルロース/二酸化ケイ素組成物の調製を 説明している。各組成について錠剤を調製し、その錠剤それぞれについて引張強 度を測定した。 実施例 １−３ 共処理ＭＣＣ-SiO2組成物及びその造粒 実施例 １ ＭＣＣ-SiO2産物 - 5% w/w SiO2 Ａ．賦形剤粒子 この実施例においては、約6.2kgの微結晶性セルロース(ＭＣＣ)、(Mendell Co .,Inc．Petterson，NY)の湿潤ケーキを、混合タンク内で5.2kgの水と混合して固 形分を約15％含有するスラリーを作製した。約3mLのアンモニア水で、pHをほぼ 中性に調整した。スラリーは、200m2/gの表面積を持つ二酸化ケイ素(Cabosil，P TGグレード,Cabot Corp.,Tuscola，ILから市販)５％(w/w)と併せる前に約15分混 合した。その材料が均質に会合するようにした後、そのスラリーをNiro Product ion Minor(Niro，Columbia，MD)を用いて、注入口温度 215℃、噴霧口アウトレ ット温度 125℃、噴霧器ホイールスピード 22,300rpmでスプレー乾燥し、平均 粒子径40−60ミクロンのＭＣＣ-SiO2を製造した。 Ｂ．賦形剤粒子の造粒 ステップ１Ａで得られたＭＣＣ-SiO2粒子はBaker-Perkins 10リットルのハイ シアー(high-sheer)造粒機で３分間、水を造粒液として用いて湿式造粒した。得 られた生成物を12メッシュのスクリーンでふるい、トレイに入れ、対流オーブン で含湿度が５％未満となるまで約２−３時間乾燥し、乾燥状態でふるいにかけ、 平均粒子径が約55から約70ミクロンとなるようにふるい分けた。 実施例 ２ ＭＣＣ-SiO2産物−20％(w/w)SiO2 20％(w/w)の二酸化ケイ素を用いた以外は実施例１Ａ及びＢと同じ工程を用い て、この生成物を製造した。 実施例 ３ ＭＣＣ-SiO2産物−２％(w/w)SiO2 この実施例では、２％(w/w)の二酸化ケイ素を用いた以外は実施例１Ａ及びＢ と同じ工程を用いて、この生成物を製造した。 実施例 ４ ＭＣＣとSiO2（５％(w/w)）の乾燥ブレンド混合−比較例として ）及び５％(w/w)二酸化ケイ素200m2/g(CaboSil，PTGグレード)を乾燥状態でブレ ンドした。スプレー乾燥やその他の処理は行わなかった。しかし実施例１Ｂの方 法を繰り返した。 実施例 ５ SiO2無添加の処理ＭＣＣ 第二の対照として、実施例１Ｂ記載の工程をSiO2２抜きで行った。 実施例 ６ この実施例では、打錠した錠剤のバッチを、実施例１−５で得られた生成物そ れぞれを用いて調製した。錠剤を、杵サイズ3/8インチ、目標錠剤重量約 245mg としたKorsch打錠機で製造した。顆粒は、圧縮力をそれぞれ6,12,18,24及び30kN としている５つの別々の打錠ランにそれぞれ含まれている。各ランから錠剤を10 錠ずつ取り、重量、直径を測定し、厚みと硬度をErweka TBH 30錠剤硬度試験器 で測定し、引張強度で表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べた。分析結果 を、圧縮力に対する引張強度として図１に示した。 図に示すとおり、ＭＣＣをSiO2と共処理すると大きな利点がある。比較例４及 び５の生成物で製造した錠剤は引張強度に乏しかった。新規賦形剤はより優れて おり、ここで用いた圧縮力の範囲内のどの点においても同様の改善が示された。 さらに、ＭＣＣとSiO2とを単に乾燥状態で混合しただけのものから製造した錠剤 は（実施例４の製剤）、許容しうる引張強度を有さないことが図から示された。 このように、ここに記載した共処理ＭＣＣ-SiO2は、ＭＣＣの圧縮性を有意に保 持している。 実施例７−12 これらの実施例においては、70重量％のＭＣＣと30重量％のアセトアミノフェ ン（ここでAPAPという）とを含有する圧縮錠を調製した。実施例７−９の生成物 は対照品であり、本発明の共処理ＭＣＣ-SiO2を用いないで調製した。他方、実 施例10−12の生成物は重量比で70％の新規共処理ＭＣＣ-SiO2と30％のAPAPとを 含有する。各造粒産物の製造の詳細は下記のとおりである。各錠剤のついての圧 縮力対引張強度の比較を図２に示す。 実施例 ７ ＡＰＡＰとＭＣＣの内部造粒(intragranulation) と外部造粒(extragranulation) を用いて錠剤を製造した。 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ 267.9 ＡＰＡＰ 114.8 脱イオン水 165.8 ＭＣＣの半量をBaker-Perkinsの10リットルブレンダーに入れ、ＡＰＡＰの全 量と併せた。ブレンダーの羽根車を200rpmに調節し、チョッパーを1000rpmにセ ットした。１分後、リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。その後、さら に90秒間混合を続けた。顆粒をブレンダーから取り出し、12メッシュのスクリー ンで湿潤状態でふるい分け、対流オーブンで60℃にて、２−３時間、含湿度が４ ％未満となるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で16メッシュのスクリーン でふるい分けた後に、２クオートのV-ブレンダーで残りのＭＣＣと10分間ブレン ドした。顆粒をブレンダーから取り出し、下記の方法に従って打錠した。 錠剤強度試験 実施例７、８、10及び11の組成の錠剤を製造するために、下記の手順を用い た： 湿式造粒産物の重量を測定し、２クオートのV-ブレンダーに入れ、0.2％のＰ ｒｕｖTM（フマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate)、Mendell Co.,Inc.から市販）を加えて混合した。 Korsch打錠機で、3/8インチの杵サイズ、245mgを目標重量として、圧縮力をそ れぞれ５、10、15、20及び25kNとして、５回の打錠ランを行った。各圧縮力の錠 剤から10個ずつ錠剤をとり、実施例13に記載した実験に用いた。 実施例 ８ ＡＰＡＰとＭＣＣの湿式造粒 本実施例では、湿式造粒法又は上記の内部顆粒化法を用いた。製剤は下記の組 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ 178.6 ＡＰＡＰ 76.5 脱イオン水 170.1 ＭＣＣをBaker-Perkinsの10リットルブレンダーに入れ、ＡＰＡＰの全量と併 せた。ブレンダーの羽根車を200rpmに調節し、チョッパーを1000rpmにセットし た。１分後、リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。その後、さらに90秒 間混合を続けた。顆粒をブレンダーから取り出し、12メッシュのスクリーンで湿 潤状態でふるい分け、対流オーブンで60℃にて２−３時間、含湿度が５％未満と なるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で16メッシュのスクリーンでふるい 分け、実施例７の方法に従って打錠した。 実施例 ９ ＡＰＡＰとＭＣＣの直接圧縮 ＰＡＰを30重量％含有するように製造した。錠剤は下記組成に従った。 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ 175.0 ＡＰＡＰ 74.5 ＰＲＵＶ 0.5 ＭＣＣとＡＰＡＰをV-ブレンダー中であわせ、15分間混合した。その後、Ｐｒ ｕｖを加え、さらに５分間混合を続けた。顆粒を取り出し、3/8インチの杵サイ ズ、245mgを目標重量としたKorsch打錠機で、圧縮力はそれぞれ５、10、15、20 および25kNとして５回の打錠ランを行った。各圧縮力の錠剤から10錠ずつを選び 、実施例13に記載した実験に用いた。 実施例 １０ ＰＡＰと共処理ＭＣＣ-SiO2(５％(w/w))の湿式造粒 本実施例では、錠剤は実施例１の共処理ＭＣＣ（５％(w/w)SiO2）を用いて、 湿式造粒法で調製した。錠剤用顆粒は次の組成に従って調製した： 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ−SiO2 178.6 ＡＰＡＰ 76.5 脱イオン水 170.1 ＭＣＣ-SiO2をBaker-Perkinsの10リットルブレンダーに入れ、ＡＰＡＰと併せ た。ブレンダーの羽根車を200rpmに調節し、チョッパーを1000rpmにセットした 。１分後、リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。その後、さらに90秒間 混合を続けた。顆粒をブレンダーから取り出し、12メッシュのスクリーンで湿潤 状態でふるい分け、対流オーブンで60℃、２−３時間、含湿度が５％未満となる まで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で16メッシュのスクリーンでふるい分け 、実施例７の方法に従って打錠した。 実施例 １１ ＡＰＡＰとＭＣＣ-SiO2（５％(w/w)）の内部造粒及び外部造粒 圧縮錠剤用の顆粒は次の組成で製造した： 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ-SiO2 267.9 ＡＰＡＰ 114.8 脱イオン水 165.8 ＭＣＣ-SiO3（実施例１Ａのとおり調製）をBaker-Perkinsの10リットルブレン ダーに入れ、ＡＰＡＰの全量と併せた。ブレンダーの羽根車を200rpmに調節し、 チョッパーを1000rpmにセットした。１分後、リンス瓶を用いて水を90秒以上か けて加えた。その後、さらに90秒間混合を続けた。顆粒をブレンダーから取り出 し、12メッシュのスクリーンで湿潤状態でふるい分け、対流オーブンで60℃で、 ２−３時間、含湿度が５％となるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で16メ ッシュのスクリーンでふるい分けた後に、２クオートのV-ブレンダーで残りのＭ ＣＣと10分間ブレンドした。顆粒をブレンダーから取り出し、実施例７の方法に 従って打錠した。 実施例 １２ ＡＰＡＰとＭＣＣ-SiO2（５％(w/w)）の直接圧縮 本実施例では錠剤は実施例１Ａの共処理ＭＣＣ-SiO2を含有するように、錠剤 を製造する以外は、実施例９で行ったと同様にして直接打錠を行った。錠剤用顆 粒の造粒は次の組成で行った： 成分 重量（ｇ） ＭＣＣ−SiO2 175.0 ＡＰＡＰ 74.5 ＰＲＵＶ 0.5 実施例９と同様に、3/8インチの杵サイズ、245mgを目標重量とし、圧縮力をそ れぞれ５、10、15、20及び25kNとしたKorsch打錠機で５回の打錠ランを行った。 各圧縮力の錠剤から10錠ずつを選び、実施例13に記載した実験に用いた。 実施例 １３ 錠剤強度試験 実施例７−12で製造した各圧縮力のランから錠剤を10錠ずつ取り、重量、直径 を測定し、厚みと硬度とをErweka TBH 30錠剤硬度試験器で測定し、引張強度で 表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べた。分析結果を圧縮力に対する引張 強度として図２に示した。 図２に示すとおり、本発明の共処理ＭＣＣ-SiO2を用いて圧縮して製した錠剤 は、既製のＭＣＣを用いた錠剤よりも引張強度が高かった。共処理ＭＣＣ-SiO2 の利点は、直接打錠法でも湿式造粒法でも明瞭に認められるが、特に湿式造粒産 物に明瞭に認められる。 実施例 １４−１６ ケイソウ土 これらの実施例においては、約40ミクロンの粒子サイズ径のケイソウ土(SiO2 のソースとしてはJ.T.Baker，Phillipsburg,NJを用いた)を用いたこと以外は実 施例１Ａに記載の共処理法を用いた。 実施例 ケイソウ土(wt%) １４ 2.0 １５ 1.0 １６ 0.5 実施例１Ｂの方法に従って調製し顆粒を、実施例６に記載されたと同じ方法で 打錠し、引張強度を評価した。本発明例である実施例３（ＭＣＣ-SiO2 ２％(w/ w)）、及び実施例５（ＭＣＣのみ）の生成物を比較のために図３に加えた。 図３に示すとおり、共処理したケイソウ土による圧縮性の保持は、コロイド状 SiO2（表面積約200m2/g）によるものほど大きくないとはいえ、共処理された ＭＣＣ−ケイソウ土は、それにも関わらず湿式造粒法においては圧縮性の改善を 示した。 実施例 １７−１９ シリカゲル これらの実施例においては、200ミクロンの粒子サイズを有するシリカゲル(S iO2のソースとして、VWR Corp.,Piscataway,NJ)を用いて、実施例１Ａに記載の 共処理法を行った。 実施例 シリカゲル(wt%) １７ １ １８ ２ １９ ５ 実施例１Ｂの方法に従って調製された顆粒は、実施例６に記載されたと同じ方 法で打錠し、引張強度を評価した。本発明の生成物である実施例３（ＭＣＣ-SiO2 ２％(w/w)）、及び実施例５（ＭＣＣのみ）の生成物を、比較のために図４に加 えた。 図４に示すとおり、シリカゲルと共処理した場合の圧縮性の保持は、コロイド 状SiO2（表面積約200m2/g）によるものよりずっと低かった。事実、シリカゲル と共処理したＭＣＣは、湿式造粒法においては既製のＭＣＣと同様な圧縮性しか 示さなかった。 実施例２０−２２ HS-5グレード二酸化ケイ素 これらの実施例では、HS-5グレードの二酸化ケイ素で表面積が325m2/gのもの( Cabot Corp.,Tuscola，IL)を用いて実施例１に記載の共処理法を行った。 実施例 シリカゲル(wt%) ２０ ２ ２１ １ ２２ ０.５ 実施例１Ｂの方法に従って調製された顆粒を、実施例６に記載されたと同じ方 法で打錠して引張強度を評価した。本発明の生成物である実施例３（ＭＣＣ-SiO2 ２％(w/w)）、及び実施例５（既製のＭＣＣ）の生成物を、比較のために図５に 加えた。 図５に示すとおり、HS-5と共処理した場合の圧縮性の保持は、SiO2（表面積約 200m2/g）によるものに比肩しうるものであった。 本発明の好ましい実施態様として現在のところ信じられるものについて述べて きたが、当業者は、本発明の精神から乖離することなくそれらに対して変更や改 変を加えうるということが分かるであろう。それらの変更や改変は全て、本発明 の真の範囲内にあることを、請求の範囲は意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ハンター，エドワード エイ. アメリカ合衆国 12527 ニューヨーク州 グレンハム，ルート 52

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．共処理した微結晶性セルロースと重量比で約0.1％から約20％の二酸化ケ イ素との微粒子アグロメレートからなり、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素と はお互いに均質に会合しており、該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分が約１ nmから約100μmの平均一次粒子径を有する二酸化ケイ素に由来する賦形剤組成物 。 ２．該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分が、平均一次粒子径約５nmから約 40μmの二酸化ケイ素に由来する請求項１に記載の組成物。 ３．該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分が、コロイド状二酸化ケイ素に由 来する請求項１に記載の組成物。 ４．該二酸化ケイ素を、微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0.1%か ら約20％含有する請求項１に記載の組成物。 ５．該二酸化ケイ素が、該微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0.5 ％から約10％である請求項１に記載の組成物。 ６．該二酸化ケイ素を、該微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約1.25 ％から約５％含有する請求項１に記載の組成物。 ７．該賦形剤粒子の平均粒子径が約10μmから約1,000μmである請求項１に記 載の組成物。 ８．該賦形剤粒子の平均粒子径が約10μmから約500μmである請求項１に記載 の組成物。 ９．該賦形剤粒子の平均粒子径が約30μmから約250μmである請求項１に記載 の組成物。 １０．該賦形剤粒子の含湿度が約0.5％から約15％である請求項１に記載の組 成物。 １１．該賦形剤粒子がさらに非シリコン金属酸化物類、デンプン類、デンプン 誘導体類、界面活性剤類、ポリアルキレンオキシド類、セルロース類、セルロー スエーテル類、セルロースエステル類及びそれらの混合物からなる群から選ばれ る１種を含む請求項１に記載の組成物。 １２．該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分が、表面積約10m2/gから約500 m2/gの二酸化ケイ素に由来する請求項１に記載の組成物。 １３．該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分が、表面積約175m2/gから約350 m2/gの二酸化ケイ素に由来する請求項１に記載の組成物。 １４．該賦形剤が約0.2g/mLから約0.6g/mLの嵩密度を有する請求項１に記載の 組成物。 １５．該賦形剤が約0.35g/mLから約0.55g/mLの嵩密度を有する請求項３に記載 の組成物。 １６．微結晶性セルロースと微結晶性セルロースを基にした重量で約0.1％か ら約20％の二酸化ケイ素との混合物からなり、該二酸化ケイ素は平均一次粒子径 が約１nmから約100μmであり、該水性スラリーの固形物量が重量で約0.5％から 約25％である、圧縮可能な医薬品用添加物の調製に有用な水性のスラリー。 １７．該二酸化ケイ素が、該微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0. 5％から約10％存在する請求項１６に記載のスラリー。 １８．該二酸化ケイ素が微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約1.25％ から約５％存在する請求項１６に記載のスラリー。 １９．固形物含量が約15％から約20％である請求項１７に記載のスラリー。 ２０．固形物含量が約17％から約19％である請求項１８に記載のスラリー。 ２１．水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及びそれらの混合物からなる群 から選ばれる１種を用いてpHを調整した請求項１６に記載のスラリー。 ２２．非シリコン金属酸化物類、デンプン類、デンプン誘導体類、界面活性剤 類、ポリアルキレンオキシド類、セルロース類、セルロースエーテル類、セルロ ースエステル類及びそれらの混合物からなる群のから選ばれる１種をさらに含む 請求項１６に記載のスラリー。 ２３．共処理した微結晶性セルロースと重量比約0.1％から約20％の二酸化ケ イ素の微粒子アグロメレートからなり、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素とは お互いに均質に会合しており、該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分は約１nm から約100μmの平均一次粒子径を有する二酸化ケイ素に由来する賦形剤約１％か ら約99％と、有効成分約99％から約１％とを含む賦形剤組成物。 ２４．該アグロメレートの二酸化ケイ素部分が約５nmから約40μmの平均一 次粒子径の二酸化ケイ素に由来する請求項２３に記載の組成物。 ２５．該アグロメレートの二酸化ケイ素部分がコロイド状二酸化ケイ素に由来 する請求項２３に記載の組成物。 ２６．湿式造粒された請求項２３に記載の組成物。 ２７．湿式造粒された請求項２５に記載の組成物。 ２８．固体剤形型に取り込まれた請求項２３に記載の組成物。 ２９．共処理した微結晶性セルロースと重量比約0.1％から約20％の二酸化ケ イ素との微粒子アグロメレートからなり、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素と はお互いに均質に会合しており、該アグロメレートの該二酸化ケイ素部分は約１ nmから約100μmの平均一次粒子径を有する二酸化ケイ素に由来する賦形剤約１％ から約99％と、治療上有効な成分約99％から約１％とを圧縮混合してなる固体剤 形。 ３０．該アグロメレートの二酸化ケイ素部分が平均一次粒子径約５nmから約50 μmの二酸化ケイ素からなる請求項２９に記載の組成物。 ３１．該アグロメレートの二酸化ケイ素部分がコロイド状二酸化ケイ素からな る請求項２９記載の組成物。 ３２．圧縮前に湿式造粒された請求項３１に記載の組成物。 ３３．経口投与剤型に取り込まれている請求項２９に記載の組成物。 ３４．(a)微結晶性セルロースと、平均一次粒子径が約１nmから約100μmの二 酸化ケイ素との混合物で、その二酸化ケイ素の量が微結晶性セルロースとの重量 比で約0.1％から約20％である混合物を含有するスラリーを作る工程と、 (b)該スラリーを乾燥させて、該二酸化ケイ素と均質に会合している該 微結晶性セルロースの微粒子アグロメレートが大多数を占める賦形剤を得る工程 を含む湿式造粒生成物中の微結晶性セルロースの圧縮性を向上させる方法。 ３５．該スラリーが重量で約0.5％から約25％の微結晶性セルロースからなる 請求項３４に記載の方法。 ３６．該スラリーが約15％から約20％の微結晶性セルロースを含有する請求項 ３４に記載の方法。 ３７．該スラリーが約17％から約19％の微結晶性セルロースを含有する請求項 ３４に記載の方法。 ３８．該二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である請求項３４に記載の方 法。 ３９．微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との該スラリーをフラッシュ乾燥法 、円筒乾燥法、スプレー乾燥法及びミクロン乾燥法からなる群から選ばれる一つ の方法によって乾燥する工程をさらに含む請求項３４に記載の方法。 ４０．微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との該スラリーがスプレー乾燥法に よって乾燥される工程をさらに含む請求項３４に記載の方法。 ４１．該スラリーを、生成される賦形剤粒子が10μmから約1,000μmまでの平 均粒子径を持つように乾燥する工程をさらに含む請求項３４に記載の方法。 ４２．該スラリーを、生成される賦形剤粒子が10μmから約500μmまでの平均 粒子径を持つように乾燥する工程をさらに含む請求項３４に記載の方法。 ４３．該スラリーを、生成される賦形剤粒子が30μmから約250μmまでの平均 粒子径を持つように乾燥する工程さらに含む請求項４０に記載の方法。 ４４．該スラリーを、生成される粒子の含湿度が約0.5から約15%となるように 乾燥することからなる請求項３４に記載の方法。 ４５．該スラリーがさらに、非シリコン金属酸化物類、デンプン類、デンプン 誘導体類、界面活性剤類、ポリアルキレンオキシド類、セルロース類、セルロー スエーテル類、セルロースエステル類及びそれらの混合物からなる群から選ばれ る一つをさらに含む請求項３４に記載の方法。 ４６．請求項３４に記載の方法によって製造される微結晶性セルロースベース の賦形剤粒子。 ４７．請求項４３に記載の方法によって製造される微結晶性セルロースベース の賦形剤粒子。 ４８．(a)微結晶性セルロースと粒子径が約１nmから約100μmの二酸化ケイ素 との混合物を含有し、その二酸化ケイ素の量が微結晶性セルロースの量を基にし た重量比で約0.1％から約20％である水性スラリーを形成する工程と、 (b)該スラリーを乾燥して該微結晶性セルロースが該二酸化ケイ素とが 均質に会合しているアグロメレート粒子が大多数を占めるものから成る賦形剤を 得る工程と、 (c)有効成分と該賦形剤とを約1:99から約99:1までの比率で混合する工 程と、 (d)工程(c)で得られた該混合物を固形ユニット投与剤型の大部分を占め るように取り込む工程とを含む固体剤形の製造方法。 ４９．該二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素であり、さらに工程(c)で得 られた該混合物を固形ユニット投与剤型に取り込む前に湿式造粒を行う工程をさ らに含む請求項４８に記載の方法。 ５０．工程(a)で製造された該水性スラリーが、重量で約0.5％から約25％の微 結晶性セルロースをさらに含む請求項４８に記載の方法。 ５１．工程(b)の該乾燥工程が、生成される賦形剤粒子の平均粒子径が約10μm から約1,000μmとなるようにスプレー乾燥により行われる請求項４８に記載の方 法。 ５２．工程(b)の該乾燥工程が、生成される賦形剤粒子の平均粒子径が約30μm から約250μmとなるようにスプレー乾燥により行われる請求項４９に記載の方法 。 ５３．生成される賦形剤粒子の嵩密度が、約0.2g/mLから約0.6g/mLである請求 項４８に記載の方法。 ５４．生成される賦形剤粒子の嵩密度が約0.35g/mLから約0.55g/mLである請求 項４９に記載の方法。 ５５．工程(c)の混合物を湿式造粒する工程と、さらに工程(b)で得られた賦形 剤をさらに該顆粒に加える工程と、その後、その混合物を固体剤形に取り込む工 程とをさらに含む請求項４９に記載の方法。 ５６．該賦形剤を工程(c)の該有効成分と混合する前に、工程(b)の混合物を湿 式造粒する工程をさらに含む請求項４９に記載の方法。 ５７．工程(b)で得られた賦形剤をさらに該顆粒と該有効成分の混合物に加え る工程と、その後、その混合物を圧縮して固体剤形とする工程とをさらに含む請 求項５６に記載の方法。 ５８．工程(c)の混合物を湿式造粒する工程と、医薬用として許容しうる賦形 剤をさらに該顆粒に加える工程と、その後、その混合物を圧縮して固体剤形とす る工程とをさらに含む請求項４９に記載の方法。 ５９．該顆粒と該有効成分の混合物に医薬用として許容しうる賦形剤をさらに 加える工程と、その後、その混合物を圧縮して固体剤形とする工程とをさらに含 む請求項５６に記載の方法。 ６０．微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0.1％から約20％の二酸 化ケイ素を会合させた共処理微結晶性セルロースの微粒子賦形剤を含み、該賦形 剤の該二酸化ケイ素部分が表面積約10m2/gから約500m2/gの二酸化ケイ素から成 る賦形剤組成物。 ６１．該賦形剤の該二酸化ケイ素部分が、表面積約175m2/gから約350m2/gから 成る二酸化ケイ素に由来する請求項６０に記載の組成物。 ６２．該賦形剤の該二酸化ケイ素部分が、コロイド状二酸化ケイ素に由来する 請求項６０に記載の組成物。 ６３．微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0.1％から約20％のコロ イド状二酸化ケイ素を会合させた共処理微結晶性セルロースを含み、有効成分と 併せて圧縮して固体剤形を製造するために適した医薬用賦形剤。 ６４．該微結晶性セルロースの重量を基にした重量で約0.1％から約20％のコ ロイド状二酸化ケイ素を、該微結晶性セルロース粒子の表面の一部分の上に会合 させた微結晶性セルロース粒子を含み、湿式造粒法を用いて治療上有効な成分と 共に圧縮して固体剤形とするために適した向上された微結晶性セルロース賦形剤 。
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