NO320533B1 - Farmasoytiske eksipienssammensetninger med forbedret komprimerbarhet, en sammensetning med fast doseringsform med eksipiensen, en vandig oppslemming anvendbar ved fremstilling av en komprimerbar farmasoytisk eksipiens og en fremgangsmate for fremstilling av nevnte doseringsform. - Google Patents

Description

O ppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse angår en ny eksipiens for anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske midler og, særlig, faste doseringsformer slik som tabletter hvilke innbefatter én eller flere aktive bestanddeler. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen eksipienssammensetninger med forbedret komprimerbarhet, en sammensetning med fast doseringsform med eksipiensen, en vandig oppslemming anvendbar ved fremstilling av en komprimerbar farmasøytisk eksipiens og en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte doseringsform.

For å fremstille en fast doseringsform inneholdende én eller flere aktive bestanddeler (slik som medikamenter), er det nødvendig at materialet som skal komprimeres til den faste doseringsform fremviser visse fysiske egenskaper som tillater en slik behandling. Blant annet må materialet som skal komprimeres være lettflytende, smurt, og hvilket er viktig, fremvise tilstrekkelig kohesivitet for å sikre at den faste doseringsform forblir intakt etter komprimering.

For tabletters vedkommende dannes en tablett ved at trykk påføres materialet som skal formes til en tablett i en tablettpresse. En tablettpresse innbefatter en nedre presse som passer inn i en form fra bunnen, og en øvre presse med en korresponderende form og dimensjon hvilken passer til formens kavitet fra toppen etter at materialet som skal danne tabletten er fylt i formens kavitet. Tabletten dannes ved å påføre trykk på de øvre- og nedre presser. Evnen for materialet til å flyte fritt inn i formen er viktig for å sikre at det er en jevn ifylling i formen og en kontinuerlig bevegelse av materialet fra kilden for dette, eksempelvis en tilførselstrakt. Smøreevnen til materialet er viktig ved fremstillingen av de faste doseringsformer idet det komprimerte materiale med letthet må kunne frigjøres fra presseoverflatene.

Etter som de fleste medikamenter har ingen eller kun noen av disse egenskaper, har fremgangsmåter for tablettsammensetninger vært utviklet for å tilføre disse ønskede egenskaper til materialene som skal komprimeres til en fast doseringsform. Typisk er det at materialet som skal sammentrykkes til en fast doseringsform innbefatter én eller flere eksipienser hvilke øker de lettflytende-, smørende-, og kohesive egenskaper til medikamentene som utformes til en doseringsform.

Smøremidler tilsettes typisk for å hindre at materialene som tablettformes kleber til trykkformene. Vanlig anvendte smøremidler inkluderer magnesiumstearat og kalsiumstearat. Slike smøremidler er vanligvis tilstedeværende i det sluttelige tablett-produkt i mengder på mindre enn 1 vekt%.

I tillegg til smøremidler inneholder faste doseringsformer ofte fortynningsmidler. Fortynningsmidler tilsettes ofte for å øke bulkvekten til materialet som skal dannes til tabletter for å få tabletten til en praktisk størrelse for sammentrykning. Dette er ofte nødvendig når dosen av medikamentet er relativt lav.

En annen vanlig anvendt klasse av eksipienser i faste doseringsformer er bindemidler. Bindemidler er stoffer som øker de kohesive kvaliteter til pulvermaterialene. Vanlige anvendte bindemidler innbefatter stivelse, og sukker slik som sukrose, glukose, dekstrose og laktose.

Oppbrytende midler innbefattes ofte for å sikre at den sluttelig fremstilte komprimerte faste doseringsform har en akseptabel desintegrasjonsrate i anvendelsesmiljøet (slik som spiserøret). Typiske desintegranter innbefatter stivelsesderivativer og salter av karboksymetylcellulose.

Generelt finnes tre fremgangsmåter for fremstilling av materialene som skal innbefattes i den faste doseringsform før komprimering: (1) tørrgranulering; (2) direkte komprimering; og (3) våtgranulering.

Fremgangsmåter for tørr granulering kan anvendes der én av bestanddelene, enten medikamentet eller fortynningsmidlet, har tilstrekkelige kohesive egenskaper til å formes til tabletter. Fremgangsmåten innbefatter å blande bestanddelene, danne kuler av disse, tørrsikte, smøre og endelig komprimere.

Ved direkte kompresjon komprimeres pulvermaterialene som skal innbefattes i den faste doseringsform før komprimering: (1) tørrgranulering; (2) direkte kompresjon; og (3) våtgranulering.

Tørrgranuleringsfremgangsmåter kan anvendes når én av bestanddelene, enten medikamentet eller fortynningsmidlet, har tilstrekkelige kohesive egenskaper til å

tablettformes.

Fremgangsmåten innbefatter å blande bestanddelene, kuleforme, tørrsikte, smøre og sluttelig komprimere bestanddelene.

Ved direkte kompresjon komprimeres pulvermaterialene som skal innbefattes i den faste doseringsform direkte uten å modifisere den fysikalske natur til materialene.

Våtgranuleringsfremgangsmåten innbefatter å blande pulverne som skal innarbeides i doseringsformen, eksempelvis i en dobbeltskallblander en dobbeltkonet blander, og deretter tilsette løsninger av et bindemiddel til de blandede pulverne for å tilveiebringe en granulasjon. Deretter siktes den fuktige masse, eksempelvis i en 6 (3,36 mm)- eller 8 (2,38 mm)-mesh sikt, og tørkes, eksempelvis i en skåltørker, en fluidi-serende sjikttørker, forstøvningstørker, høyfrekvenstørker, mikrobølge-, vakuum-, eller infrarød tørker.

Anvendelsen av direkte komprimering er begrenset til de situasjoner der

medikamentet, eller den aktive bestanddel, har en egnet krystallinsk struktur og fysikalske egenskaper som er nødvendige for dannelse av en farmasøytisk akseptabel tablett. På den annen side er det vel kjent innen teknikken å innbefatte én eller flere eksipienser som gjør den direkte kompresjonsmetode anvendbar for medikamenter eller aktive bestanddeler

som ikke innehar de nødvendige fysikalske egenskaper. For faste doseringsformer hvor medikamentet i seg selv skal foreskrives i en relativt høy dose (eksempelvis omfatter medikamentet en vesentlig andel av den totale tablettvekt), er det nødvendig at medikamentene i seg selv har tilstrekkelige fysikalske egenskaper (eksempelvis kohesivitet) for at bestanddelene skal kunne komprimeres direkte.

Imidlertid er det vanlig å tilsette eksipienser til sammensetningen som bevirker god flytbarhet og gode kompresjonsegenskaper til materialet som helhet som skal komprimeres. Slike egenskaper tilføres typisk disse eksipienser via et forbe-handlingstrinn slik som våtgranulering, kuleforming, forstøvningstørking, sfæronisering, eller krystallisasjon. Anvendbare direkte komprimeringseksipienser innbefatter blant andre behandlede former av cellulose, sukker, og dikalsiumfosfatdihydrat, blant flere.

En behandlet cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, har blitt hyppig anvendt innen farmasøytisk industri som et direkte komprimeringshjelpemiddel for faste doseringsformer. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet EMCOCEL® fra Edward Mendell Co., Inc. og som Avicel® fra FMC Corp. Sammenlignet med andre direkte komprimerbare eksipienser er mikrokrystallinsk cellulose generelt ansett å fremvise fremragende egenskaper for komprimerbarhet og desintegrasjon.

En annen begrensning for direkte komprimering som en fremgangsmåte for

tablettfremstilling er tablettens størrelse. Hvis mengden av virksomme bestanddeler er høy, kan en farmasøytisk formulator velge å våtgranulere den aktive bestanddel med andre eksipienser for oppnåelse av en tablett med akseptabel størrelse med den tilsiktede kontaktstyrke. Vanligvis er mengden av fyllstoff/bindemiddel eller eksipienser som behøves ved våtgranulering mindre enn den som behøves for direkte kompresjon fordi fremgangsmåten med våtgranulering bidrar, til en viss grad, med å gi de tilsiktede fysikalske tablettegenskaper. Til tross for fordelene med direkte komprimering (slik som reduserte behandlingstider og kostnader), er det således at våtgranulering finner bred anvendelse innen industrien ved fremstilling av faste doseringsformer. Mange av dem som er kyndige innen teknikken foretrekker våtgranulering fremfor direkte kompresjon fordi metoden har en større sannsynlighet til å overvinne mulige problemer i forbindelse med de fysikalske egenskaper til de ulike bestanddeler i sammensetningen, og derved tilveiebringe et materiale som har den nødvendige lettflytelighet og kohesive egenskaper nødvendig for å tilveiebringe en akseptabel fast doseringsform.

Populariteten til våtgranuleringsfremgangsmåten fremfor direkte-kompresjonsrfemgangsmåten baserer seg på i det minste tre fordeler. For det første tilfører våtgranulering materialet som skal komprimeres bedre fukteegenskaper, spesielt i tilfellet med hydrofobe medikamentsubstanser. Tilsats av en hydrofil eksipiens gjør overflaten av et hydrofobt medikament mer hydrofilt, hvilket letter oppbrytning og oppløsning. For det andre fås en generell forbedring i fordelingsjevnheten av innholdet i de faste doseringsformer. Ved våtgranuleringsfremgangsmåten får derved alle de tilveiebragte granulater omtrentlig den samme mengde av medikament. Således unngås segregering av de forskjellige bestanddelene av materialet som skal komprimeres (på grunn av forskjellige fysikalske egenskaper slik som tetthet). Segregering er et potensielt problem med den direkte kompresjonsfremgangsmåte. Sluttelig medfører våtgranuleringsfremgangsmåten optimaliseres av partikkelstørrelse og form for partiklene som omfatter granulatet som skal komprimeres. Dette skyldes det faktum at når et tørt faststoff våtgranuleres, "limer" bindemidlet partiklene sammen, slik at de agglomererer i granulene hvilke er mer eller mindre kuleformede.

På grunn av populariteten til mikrokrystallinsk cellulose har farmasøytiske formulatorer ansett det ønskelig å inkludere denne eksipiens i en sammensetning som våtgranuleres før tablettforming. Uheldigvis er det slik at den for tiden tilgjengelige mikrokrystallinske cellulose ikke holder mål angående det prinsipp om at mengden av fyllstoff/bindemiddel som behøves for våtgranulering er mindre enn den som behøves for direkte komprimering. Det er kjent at eksponering av den mikrokrystallinske cellulose mot fuktighet i våtgranuleringsfremgangsmåten vesentlig reduserer komprimerbarheten til denne eksipiensen. Tapet av komprimerbarhet for den mikrokrystallinske cellulose er spesielt problematisk der sammensetningen påkrever at det endelige produkt vil være relativt stort i anvendelsesmiljøet. Hvis for eksempel en farmasøytisk formulator ønsker å fremstille et fast oral doseringsform med høy medikamentdose, og anvendelse av våtgranuleringsteknikken anses nødvendig, kan tapet av komprimerbarhet til den mikrokrystallinske cellulose diktere at en større mengde av dette materiale behøves for å tilveiebringe et akseptabelt komprimert sluttprodukt. Tilleggsmengden av mikrokrystallinsk cellulose som behøves påfører fremstillingen kostnader, men viktigere, tilfører volum, og gjør produktet vanskeligere å svelge.

Tapet av komprimerbarhet for mikrokrystallinsk cellulose ved eksponering mot våtgranulering har lenge vært ansett som et problem innen teknikken uten noen tilfredsstillende løsning.

Forsøk har vært gjort for å tilveiebringe en eksipiens med høy komprimerbarhet, et lite volum (høy tetthet), og gode flyteegenskaper, og samtidig tilveiebringe tilfredsstillende oppsmuldringsjonsegenskaper for den faste doseringsform, hvilken er anvendbar for våtgranulering såvel som for tørrgranulering og direkte komprimeringsfremgangsmåter for fremstilling av faste doseringsformer.

I for eksempelvis U.S. patent nr. 4159345 (Takeo, et al.) beskrives en

eksipiens hvilken i det vesentlige består av en mikrokrystallinsk cellulose med en midlere grad av polymerisasjon fra 60 til 375, som er tilveiebragt ved sur hydrolyse eller alkalisk oksidativ nedbrytning av en cellulosesubstans valgt blant lintere, tremasse og regenererte

fibre. Den mikrokrystallinske cellulose påstås å være et hvitt cellulosepulver med en spesifikk tetthet på 1,6-3,1 cm<3>/g, en likevektsvinkel fra 35° til 42°, en 200-mesh siktrest på 2 til 80 vekt%, og et sammenpresset spesifikt volum på minst 1,4 cm<3>/g.

I U.S. patent nr. 4744987 (Mehra, et al.), beskrives en partikkelformet kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonatsammensetning hvor de respektive bestanddeler er til stede i et vektforhold på 75:25 til 35:65. Den kobehandlede sammensetning angis å være fremstilt ved å danne en veldispergert vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat og deretter tørke oppslemmingen for å utvinne et partikkelprodukt. Kombinasjonen av disse to bestanddeler angis å tilveiebringe en lavkostnadeksipiens med tablettdannelsesegenskaper tilsvarende dem for mikrokrystallinsk cellulose, og som bør tilfredsstille et behov for en økonomisk eksipiens med god

ytelse, som er etterspurt av vitaminmarkedet.

I den europeiske patentsøknad EP 0609976A1 (overdratt til Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) beskriver en eksipiens som omfatter hvitt pulveraktig mikrokrystallinsk cellulose med en midlere polymerisasjonsgrad på 100 til 375, fortrinnsvis fra 190 til 210, og en holdekapasitet for eddiksyre på 280 % eller høyere, fortrinnsvis fra 290 til 370 %. Eksipiensen angis å inneha høy komprimerbarhet og en høy desintegrasjonsrate, og angis å være tilveiebragt ved å varmebehandling en vandig dispersjon av rensede cellulosepartikler, hvilken har et faststoffinnhold på 40 % eller mindre, etter vekt, ved 100 °C eller høyere, etterfulgt av tørking, eller ved å utsette en vandig dispersjon av rensede cellulosepartikler med et faststoffinnhold på 23 % eller mindre, etter vekt, for tynnfilms-formbehandling, og å tørke den resulterende tynnfilm. Eksipiensen angis å inneha høy komprimerbarhet, god balanse for kompaktering,og god desintegrasjonsrate.

Det finnes fortsatt behov innen industrien for en farmasøytisk eksipiens hvilken innehar utmerket komprimerbarhet hvorvidt den anvendes i en direkte komprimerings- eller en våtgranuleringsfremgangsmåte.

Siktemål og oppsummering av oppfinnelsen

Det er et siktemål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens hvilken er anvendbar i en mengde ulike anvendelser, og hvilken kan anvendes i direkte komprimerings- eller våtgranuleringsfremgangsmåter.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens anvendbar i direkte komprimeringsfremgangsmåter med forbedret komprimerbarhet i forhold til mikrokrystallinsk cellulose.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens anvendbar i våtgranuleringsfremgangsmåter med forbedret komprimerbarhet i forhold til mikrokrystallinsk cellulose.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en lettflytende eksipiens med utmerkede komprimeringsegenskaper ved anvendelse i direkte komprimeirngs-eller våtgranuleringsfremgangsmåter, og hvilken videre innehar farmasøytisk akseptable desintegrasjonsegenskaper.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret mikrokrystallinsk celluloseeksipiens der den mikrokrystallinske cellulose ikke er blitt kjemisk endret, og som har forbedret komprimerbarhet i forhold til den kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinsk "hyllevare"-cellulose.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fast doseringsform hvilken innbefatter én eller flere aktive bestanddeler og den forbedrede mikrokrystallinske celluloseeksipiens ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et oral fast doseringsform for én eller flere medikamenter hvilken er økonomisk å fremstille, hvilken beholder sin integritet ved lagring, og hvilken innehar utmerkede desintegrasjons-og oppløsningsegenskaper ved eksponering mot for eksempel magevæske.

Siktemålene ifølge oppfinnelsen imøtekommes med det som fremgår av de selvstendige patentkrav, nærmere bestemt krav 1,2,3,12 og 13.

I henhold med de ovenstående siktemål og andre siktemål, hvilke er opplagt for dem som er kyndige innen teknikken, retter foreliggende oppfinnelse seg mot en eksipiens omfattende et partikkelagglomerat av kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og fra 0,1 % til 20 % silisiumdioksid, etter vekt av den mikrokrystallinske cellulose, hvor den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksid er i intim kontakt med hverandre, og silisiumdioksidandelen av agglomeratet utledes fra et silisiumdioksid med en partikkelstørrelse fra 1 nanometer (nm) til 100 mikron ( fim), basert på den midlere primære partikkelstørrelse.

De foretrukne utførelsesformer omfatter silisiumdioksidet fra 0,5 % til 10 % av eksipiensen, og mest foretrukket fra 1,25 % til 5 %, etter vekt i forhold til den mikrokrystallinske cellulose.

I ytterligere foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen har silisiumdioksidet en partikkelstørrelse fra omkring 5 nm til omkring 40 /xm, og mest foretrukket fra 5 nm til 50 pm.

I foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er silisiumdioksidet videre kjennetegnet ved et overflateareal fra omkring 10 m<2>/g til omkring 500 m<2>/g, og fortrinnsvis fra 50 m<2>/g til 500 m<2>/g, og mer foretrukket fra 175 m2/gtil 350m2/g.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en vandig oppslemming anvendbare ved fremstilling av en komprimerbar eksipiens som er anvendbar i tørr- eller våtgranuleringsfremstillingsmetoder, omfattende en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og fra omkring 0,1 % til omkring 20 % silisiumdioksid, etter vekt i forhold til den mikrokrystallinske cellulose, der silisiumdioksidet har en partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 /an. Faststoffinnholdet i den vandige oppslemming er fra omkring 0,5 % til omkring 25 %, etter vekt, fortrinnsvis fra 15 % til 20 %, etter vekt, og mest foretrukket fra 17% til 19% etter vekt.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en blanding av en aktiv bestanddel og en eksipiens omfattende et partikkelagglomerat av kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og fra 0,1 % til 20 % silisiumdioksid, etter vekt av mikrokrystallinske cellulose, der den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksid er i intim kontakt med hverandre, og silisiumdioksidet har en partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 fim. Forholdet mellom aktiv bestanddel og eksipiens er fra 1:99 til 99:1, etter vekt.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot et granulat av en aktiv bestanddel og den nye eksipiens som her er beskrevet, hvori den aktive bestanddel og eksipiensen har blitt utsatt for en våtgranuleringsfremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en komprimert fast doseringsform omfattende en aktiv bestanddel og den nye eksipiens som her er beskrevet, der den aktive bestanddel og eksipiensen har blitt direkte komprimert til den faste doseringsform, eller har blitt utsatt for en våtgranuleringsfremgangsmåte og deretter blitt komprimert til den faste doseringsform. Den komprimerte faste doseringsform tilveiebringer en passende øyeblikkelig frigjøringsprofil av den virksomme bestanddel ved eksponering mot vandige løsninger under laboratoiretesting, og tilveiebringer en frigjøring av medikament i et anvendelsesmiljø som anses biotilgjengelig. I ytterligere utførelsesformer av oppfinnelsen modifiseres oppløsningsprofilen av den faste doseringsform for å tilveiebringe en kontrollert eller vedvarende frigjøringsoppløs-ningsprofil.

Den foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en fremgangsmåte for å opprettholde og/eller øke komprimerbarheten til mikrokrystallinsk cellulose. Fremgangsmåten innbefatter å danne en vandig oppslemming inneholdende en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid med en partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 pm, og å tørke oppslemmingen for å tilveiebringe mikrokrystallinske cellulose-baserte eksipienspartikler der silisiumdioksidpartiklene har blitt integrert med de mikrokrystallinske cellulosepartikler. Innenfor denne utførelsesform av oppfinnelsen inneholder oppslemmingen fra 0,5 % til 25 %, etter vekt av den mikrokrystallinske cellulose, med foretrukne mengder fra 15 % til 20 %. Videre inneholder oppslemmingen fra 0,25 % til 5 %, etter vekt, silisiumdioksid.

Den nye eksipiens som her beskrives er lettflytende, innehar utmerkede desintegrasjonsegenskaper, og hvilket er viktig, i visse utførelsesformer innehar den forbedret komprimerbarhet i forhold til den normale kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske "hyllevare"-cellulose ved direkte komprimering. Fordelene til den nye eksipiens som her beskrives er spesielt fremtredende i farmasøytiske sammensetninger som fremstilles ved våtgranuleringsteknikker. Ved anvendelse i våtgranuleringsteknikker tilveiebringer den nye eksipiens overraskende en komprimerbarhet hvilken er vesentlig forbedret i foretrukne utførelsesformer i forhold til komprimerbarheten til den normale kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske "hyllevare"-cellulose som anvendes i våtgranuleringer, og ér til og med sammenlignbar med "hyllevare" mikrokrystallinsk cellulose som anvendes i direkte komprimeringsteknikker. I andre utførelsesformer tilveiebringer den nye eksipiens overraskende en komprimerbarhet hvilken er vesentlig forbedret i forhold til komprimerbarheten til den normale kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske "hyllevare"-cellulose som anvendes i direkte komprimeringsteknikker.

Med begrepet "omgivelsesvæske" menes, innenfor oppfinnelsens siktemål og område, for eksempel en vandig løsning, eller magevæske.

Med "forlenget frigjøring" menes, innenfor oppfinnelsens siktemål, at det terapeutisk virksomme medikament frigjøres fra sammensetningen i en kontrollert rate, slik at de terapeutisk fordelaktige blodinnholdsnivåer (men under de giftige nivåer) av medikamentet opprettholdes i en forlenget tidsperiode, slik at det eksempelvis tilveiebringes en 12 timers eller en 24 timers doseringsform.

Med "biotilgjengelig" menes, innenfor oppfinnelsens siktemål, at det terapeutisk virksomme medikament absorberes fra den vedvarende frigjøringssammen-setning, og blir tilgjengelig i kroppen i det påtenkte område for medikamentvirkning.

Med "primær partikkelstørrelse" mens, innenfor oppfinnelsens siktemål, at partiklene ikke er agglomerert. Agglomerasjon er vanlig med hensyn til silisiumdioksidpartikler, og resulterer i en relativt høy midlere agglomerert partikkelstørrelse.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

De følgende tegninger er illustrerende for utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, og er ikke påtenkt å begrense oppfinnelsens område slik det er omfattet av kravene. Figur 1 viser en grafisk sammenligning mellom strekkstyrken for tabletter fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og tabletter i henhold til den tidligere kjente teknikk. Figur 2 viser en grafisk sammenligning mellom strekkstyrken til APAP-inneholdende tabletter fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og APAP-inneholdende

tabletter i henhold til den tidligere kjente teknikk.

Figur 3 viser en grafisk sammenligning mellom strekkstyrken til tabletter fremstilt i henhold til oppfinnelsen slik at de inneholder MCC kobehandlet med kiselgur, tabletter inneholdende MCC kobehandlet med 2 vekt% Si02) og tabletter i henhold til den tidligere kjente teknikk som kun inneholder umodifisert MCC. Figur 4 illustrerer grafisk en sammenligning mellom strekkstyrken til tabletter fremstilt ved anvendelse av MCC kobehandlet med silikagel, tabletter fremstilt med den nye kobehandlede MCC, og tabletter fremstilt med kun MCC. Figur 5 illustrerer grafisk en sammenligning mellom strekkstyrken til tabletter fremstilt ved anvendelse av MCC kobehandlet med HS5 grad Si02, tabletter fremstilt ved anvendelse av kobehandlet MCC-SiC>2, og tabletter i henhold til den tidligere kjente teknikk som kim inneholder umodifisert MCC.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Mikrokrystallinsk cellulose er et velkjent tabletttfortynningsmiddel og oppsmuldringsmiddel. Dens vesentlige fordel fremfor andre eksipienser er at den

komprimeres direkte til selv-bindende tabletter hvilke desintegrerer hurtig ved plassering i vann. Denne vanlig anvendte bestanddel fremstilles ved å delvis depolymerisere cellulose tilveiebragt som en tremasse fra fiberholdig plantemateriale med fortynnede mineralsyre-løsninger. Etter hydrolyse renses den derved tilveiebragte hydrocellulose ved filtrering, og den vandige oppslemming forstøvningstørkes for å danne tørt-, hvitt og luktløst-, og smakfritt krystallinsk pulver av porøse partikler med en vid størrelsesfordeling. En annen fremgangsmåte for å fremstille mikrokrystallinsk cellulose angis i U.S. nr.3141875. Denne referanse angir å utsette cellulose for den hydrolytiske virkning av saltsyre ved koketemperaturer, slik at det amorfe cellulosemateriale kan fjernes, og aggregater av krystallinsk cellulose dannes. Aggregatene samles ved filtrering, vaskes i vann og vandig ammoniakk og desintegreres til små fragmenter, ofte kaldt cellulosekrystallitter, ved kraf-tige mekaniske metoder slik som en blander. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig i flere grader som spenner over partikkelstørrelse fra 20 til 20 pm.

Mikrokrystallinsk cellulose er uløselig i vann, men materialet har evnen til å dra væske inn i en tablett ved kapillærvirkning. Tablettene sveller derved ved kontakt, og den mikrokrystallinske cellulose virker derved som et desintegrerende middel. Materialet har tilstrekkelige selvsnørende kvaliteter til å tillate et lavere innhold av smøremidler i forhold til andre eksipienser.

Mikrokrystallinsk cellulose har en typisk tetthet på omkring 0,28 g/cm3 og en komprimert tetthet på omkring 0,43 g/cm<3>. Handbook of Pharmaceutical Excipients, sidene 53-55.

Ved farmasøytiske anvendelser anvendes mikrokrystallinsk cellulose typisk som et tablettbinde-/fortynningsmiddel i våtgranulerings- og direkte komprimeringssammensetninger i mengder på 5-30 % av sammensetningen, eller høyere. Imidlertid er det kjent å anvende mer eller mindre mikrokrystallinsk cellulose i farmasøytiske produkter, avhengig av behovene til sammensetningen.

Silisiumdioksid tilveiebringes ved å uløseliggjøre oppløst silika i natriumsilikatløsning. Ved tilveiebringelse ved tilsats av natriumsilikat til en mineralsyre betegnes produktet silikagel. Ved tilveiebringelse ved destabilisering av en løsning av natriumsilikat på et slikt vis at veldig fine partikler utvinnes betegnes produktet presipitert silika. Silisiumdioksid er uløselig i vann. Før den foreliggende oppfinnelse ble silisiumdioksid, og særlig kolloidalt silisiumdioksid, i det vesentlige anvendt som et glidemiddel og antiklebemiddel ved fremgangsmåter for tablettfremstilling og innkapsling, og frembragte flyteegenskaper til granulasjonen. Mengden av silisiumdioksid som ble innbefattet i slike tabletter for slike anvendelser er meget begrenset, 0,1-0,5 %, etter vekt. Handbook og Pharmaceutical Excipients, 1986 American Pharmaceutical Association, side 255. Dette skyldes delvis det faktum at å øke mengden silisiumdioksid i blandingen som skal tablettdannes medfører at blandingen flyter for godt, og forårsaker et problem, kjent for dem som er kyndige innen teknikken, kjent som "flomming". Hvis blandinger flyter for godt kan det resultere i varierende tablettvekt og ujevnt tablettinnhold.

Fagmennesker innen teknikken vil verdsette at navnet og/eller metoden for fremstilling av silisiumdioksidet som anvendes i den foreliggende oppfinnelse ikke er bestemmende for anvendbarheten til produktet. Isteden er det overraskende blitt oppdaget, slik som tidligere nevnt, at det er de fysikalske egenskaper til silisiumdioksidet som er kritiske. Særlig har det blitt oppdaget at silisiumdioksid med en relativt stor partikkel-størrelse (og korresponderende lite overflateareal), slik som silikagel, ikke er virksom ved fremstilling av de forbedrede mikrokrystallinske celluloseprodukter ifølge oppfinnelsen. De tilhørende krav anses å omfatte alle former for silisiumdioksid med en midlere primær partikkelstørrelse fra omkring 1 nm til omkring 100 pm, og/eller et overflateareal fra omkring 10m<2>/g til omkring 500 m<2>/g.

Silisiumdioksidet som anvendes ifølge oppfinnelsen er av typen med veldig fin partikkelstørrelse. I de mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen anvendes silisiumdioksid i form av kolloidalt silisiumdioksid. Kolloidalt silisiumdioksid er et submikron avdampet silika fremstilt ved dampfasehydrolyse (eksempelvis ved 1110 °C) av en silisiumforbindelse, slik som silisiumtetraklorid. Selve produktet er et submikron, dunaktig, lett, løst, blåhvitt, lukt- og smakfritt amorft pulver hvilket er kommersielt tilgjengelig fra et antall kilder, innbefattende Cabot Corporation (under handelsnavnet Cab-O-Sil); Degussa, Inc. (under handelsnavnet Aerosol); E.I. DuPont & Co.; og W.R. Grace & Co. Kolloidalt silisiumdioksid er også kjent som kolloidalt silika, avdampet silika, lett vannfri kiselsyre, kiselanhydrid, og avdampet silisiumdioksid, blant annet. Et antall kommersielle kvaliteter kolloidalt silisiumdioksid fremstilles ved å variere fremstillingsrfemgangsmåten. Disse modifikasjoner påvirker ikke silikainnholdet, spesifikk tetthet, brytningsindeks, farge eller amorf tilstand. Imidlertid er disse modifikasjoner kjent for å endre partikkelstørrelse, overflatearealer og bulktettheter til de kolloidale silisiumdioksidprodukter.

Overflatearealet til den foretrukne klasse av silisiumdioksider som anvendes i oppfinnelsen varierer fra omkring 50 m<2>/g til omkring 500 m<2>/g. Den midlere primære partikkeldiameter til den foretrukne klasse av silisiumdioksider anvendt i oppfinnelsen varierer fra omkring 5 nm til omkring 50 nm. Imidlertid er disse partikler, i kommersielle kolloidale silisiumdioksidprodukter, agglomerert eller aggregert i varierende grad. Bulktettheten til den foretrukne klasse av silisiumdioksider anvendt i oppfinnelsen varierer fra omkring g/l til omkring 100 g/l.

Kommersielt tilgjengelig kolloidale silisiumdioksidprodukter har, for eksempel, et BET overflateareal varierende fra omkring 50 ± 15 m<2>/gm (Aerosil OX50) til omkring 400 ± 20 (Cab-O-Sil S-17) eller 390 ± 40 m<2>/gm (Cab-O-Sil EH-5). Kommersielt tilgjengelige partikkelstørrelser varierer fra en nominell partikkeldiameter på 7 nm (eksempelvis Cab-O-Sil S-17 eller Cab-O-Sil EH-5) til en midlere partikkel-størrelse på 40 nm (Aerosil OX-50). Tettheten til disse produkter varierer fra 72,0 ± 8 g/l (Cab-O-Sil S-17) til 36,8 g/l (eksempelvis Cab-O-Sil M-5). pH-verdien til disse produkter i en 4 %ig vandig oppløsning varierer fra pH 3,5-4,5. Disse kommersielt tilgjengelige produkter beskrives utelukkende som eksempler på akseptable egenskaper for den foretrukne klasse av silisiumdioksider, og kun derfor, og denne beskrivelse er ikke påtenkt å begrense området for oppfinnelsen på noe som helst vis.

Når den nye eksipiens ifølge oppfinnelsen anvender et kolloidalt silisiumdioksid har det blitt funnet at resulterende eksipiensprodukt overraskende tilveiebringer en komprimerbarhet hvilken er vesentlig forbedret i foretrukne utførelsesformer, selv sammenlignet med komprimerbarheten til normal kommersielt tilgjengelig mikrokrystallinsk ,,hyllevare"-cellulose som anvendes i direkte komprimeringsteknikker.

I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse har det blitt oppdaget at komprimerbarheten til mikrokrystallinsk cellulose som er våtgranulert er vesentlig forbedret innenfor et bredere område av silisiumdioksidprodukter. Således er det oppdaget at i utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse der en forbedring i total komprimerbarhet for den mikrokrystallinske cellulose (hvorvidt anvendt i våtgranulering eller tørrgranulering,) ikke er viktig, og det mikrokrystallinske celluloseprodukt skal utsettes for våtgranulering, kan overflatearealet til silisiumdioksidet være så lavt som omkring 50 m<2>/g, og den midlere primære partikkeldiameter kan være så stor som omkring 100 fim. Slike silisiumdioksidprodukter anses også å være omfattet av oppfinnelsens område.

Både mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid er i det vesentlige uløselige i vann. Derfor er partikkelstørrelsen til disse bestanddeler tilstedeværende i den veldispergerte vandige oppslemming som direkte relatert til partikkelstørrelsen for disse to bestanddeler slik de ble innført i den vandige løsning. Det er ingen merkbar oppløsning av noen av bestanddelene i den vandige oppslemming.

Etter at en jevn blanding av bestanddelene er oppnådd i suspensjonen, tørkes suspensjonen for å tilveiebringe et mangfold av mikrokrystallinske cellulosebaserte eksipienspartikler med forøket komprimerbarhet.

I fremgangsmåten med forstøvningstørking bringes den vandige dispersjon av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid sammen med et tilstrekkelig volum varmluft for å forårsake fordampning og tørking av væskedråpene. Den høydispergerte oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid er pumpbar og egnet til forstøvning. Den sprøytes inn i en strøm av varm filtrert luft, hvilken tilfører for-dampningsvarmen og transporterer det tørkede produkt til en oppsamlingsanordning. Luften blir deretter ført bort sammen med den fjernede fuktighet. De resulterende forstøvningstørkede pulverpartikler er omtrentlig kuleformede og har relativt jevn størrelse, og innehar derved utmerkede flyteegenskaper. De kobehandlede produkt består av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid i intim kontakt med hverandre. Forstørrelser av de resulterende partikler indikerer at silisiumdioksidet er integrert med, eller delvis belegger, overflatene til de mikrokrystallinske cellulosepartikler. Når mengden av silisiumdioksid som er innbefattet i eksipiensen er høyere enn omkring 20 vekt% i forhold til den mikrokrystallinske cellulose, ser silisiumdioksidet ut til i det vesentlige å dekke overflatene til de mikrokrystallinske cellulosepartikler. De eksakte sammenhenger for de to eksipiensbestanddeler etter kobehandling er hittil ikke forstått; imidlertid beskrives de her for beskrivelsens skyld som kobehandlede partikler som innbefatter et agglomerat av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid i intim kontakt med hverandre. Med "intim kontakt" menes her at silisiumdioksidet på et vis har blitt integrert med de mikrokrystallinske cellulosepartikler, eksempelvis ved en delvis belegging på de mikrokrystallinske partikler, i motsetning til en kjemisk reaksjon mellom de to bestanddeler. Begrepet "intim kontakt" anses derfor, for den nærværende beskrivelses skyld, å være synonymt med "integrert" eller "forenet". De kobehandlede partikler er ikke nødvendigvis uniforme eller homogene. Under forstørring, eksempelvis ved sveipeelektronmikroskop ved 500x, fremtrer heller at silisiumdioksidet ved de foretrukne prosentmessige innbefatninger ser ut som en "kant-belegging".

Det er høyst ønskelig i den foreliggende oppfinnelse at den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksid er kobehandlet, hvilket resulterer i en intim kontakt mellom disse bestanddeler, fremfor å være kombinert, eksempelvis som en tørr blanding. I foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse innføres den vandige oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid i forstøvningstørkeren som et enkelt vandig medium. Imidlertid er det mulig å innføre hver bestanddel separat i separate vandige media som deretter kombineres. Andre fremgangsmåter for å kombinere den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksid kjent for dem som er kyndige innen teknikken anses for å være ekvivalent med forstøvningstørketeknikken beskrevet ovenfor, og anses videre for å være omfattet av de vedføyede krav.

I visse foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gjennomføres kobehandlingen av den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksidet ved å danne en veldispergert vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid, og deretter tørke oppslemmingen og danne et mangfold av mikrokrystallinske cellulose-baserte eksipienspartikler. Mikrokrystallinsk cellulose tilsettes typisk først til en vandig løsning slik at en oppslemming eller suspensjon inneholdende fra 0,5 % til 25 % mikrokrystallinsk cellulose i form av faste stoffer oppnås. Oppslemmingen eller suspensjonen inneholder fortrinnsvis fra 15 % til 20 % mikrokrystallinsk cellulose, og mest fordelaktig fra 17 % til 19 % mikrokrystallinsk cellulose. Ved dette stadium er det ofte fordelaktig å justere pH-verdien til oppslemmingen til omtrentlig nøytral med ammoniumhydroksid, natriumhydroksid, blandinger derav eller lignende.

Suspensjonen holdes under konstant omrøring i en tilstrekkelig tid til å sikre en jevn fordeling av de faste stoffer før kombinering med silisiumdioksidet.

Ved dette punkt tilsettes silisiumdioksidet til suspensjonen eller oppslemmingen i mengder varierende fra 0,1 % til 20 %, etter vekt, basert på mengden av mikrokrystallinsk cellulose, der mengder fra 0,5 % til 10 % foretrekkes mens mengder fra 1,25 % til 5 %, etter vekt, er spesielt foretrukket. Silisiumdioksidet er fortrinnsvis i kolloidal form før tilsats til MCC-oppslemmingen. Mikrokrystallinsk cellulose og kolloidalt silisiumdioksid dispergeres vel i oppslemmingen eller suspensjonen før tørking og dannelse av de nye partikler.

Det foretrekkes at suspensjonen tørkes ved anvendelse av forstøvningstør-keteknikker, slik de er kjent innen teknikken. Imidlertid kan også andre tørketeknikker anvendes, slik som flashtørking, ringtørking, mikrontørking, skåltørking, vakuumtørking, høyfrekvenstørking og muligens mikrobølgetørking. Det eksakte vis hvorved suspensjonen tørkes anses ikke å være kritisk for at de mikrokrystallinske cellulose/silisiumdioksidpartikler skal fremvise øket komprimerbarhet etter våtgranulering.

Avhengig av mengden og typen av tørking og konsentrasjonen av den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksid i suspensjonen, vil de nye komprimerbare partikler ha forskjellige partikkelstørrelser, tettheter, pH, fuktighetsinnhold, etc.

Det kobehandlede partikkelprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse besitter ønskede ytelser som ikke er til stede når kombinasjonen av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid finner sted som en tørr blanding. Det antas at det fordelaktige resultat som blir oppnådd ved kombinasjon av disse to materialer skyldes det faktum at de to materialer er i intim kontakt med hverandre.

Den midlere partikkelstørrelse til den integrerte eksipiens ifølge nåværende oppfinnelse spenner fra omkring 10 fim til omkring 1000 fim. Partikkelstørrelser på 10-500 fim foretrekkes, partikkelstørrelser på 30-250 fim er mer foretrukket og partikkel-størrelser på 40-200 fim er mest foretrukket. Det vil verdsettes av dem med ordinær kyndighet innen teknikken at tørkingen av den mikrokrystallinske cellulose-silisium-dioksidsuspensjon resulterer i en tilfeldig størrelsesfordeling til de nye eksipienspartikler som fremstilles. Hvis for eksempel forstøvningstørketeknikker anvendes, vil dråpestør-relse, temperaturer, agitasjon, dispersjon, luftstrøm, forstøvningshjulhastighet, etc. påvirke den endelige partikkelstørrelse. Videre er det innenfor området til oppfinnelsen å sortere eller mekanisk påvirke de tørkede partikler i henhold til områder av partikkel-størrelser avhengig av sluttanvendelsene. Partikkelstørrelsen til den integrerte eksipiens er ikke snevert kritisk, den viktige parameter er at den midlere størrelse til partiklene må tillate dannelse av en direkte komprimerbar eksipiens hvilken danner farmasøytisk akseptable tabletter.

Den nye eksipiens har en bulk (løs) tetthet varierende fra 0,2 g/ml til 0,6 g/ml, og mest foretrukket fra 0,35 g/ml til 0,55 g/ml. Den nye eksipiens har en komprimert tetthet varierende fra 0,2 g/ml til 0,6 g/ml, og mest foretrukket fra 0,35 g/ml til 0,55 g/ml. pH-verdien til partiklene er mest foretrukket omtrentlig nøytral, selv om granuler med en pH fra omkring 3,0 til omkring 8,5 er mulige. Fuktighetsinnholdet til eksipienspartiklene vil variere vidt fra omkring 0,5 % til omkring 15 %, fortrinnsvis fra 2,5 % til 6 %, og mest foretrukket fra 3,0 % til 5 %, etter vekt.

Likevektsvinkelen er et mål anvendt for å bestemme flyteegenskapene til et pulver. Likevektsvinkelen er avhengig av eksperiment og eksperimentør, men i en sammenlignende test er det nye eksipiens overlegen.

Den nye eksipiens ifølge oppfinnelsen er lettflytende og direkte komprimerbar. Derved kan eksipiensen blandes i de ønskede forhold med en virksom

bestanddel, og valgfritt smøremiddel (tørrgranulering), og deretter komprimeres direkte til faste doseringsformer. I foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, der silisiumdioksidet er kolloidalt silisiumdioksid, representerer den nye eksipiens omfattende den kobehandlede mikrokrystallinske cellulose og kolloidalt silisiumdioksid integrert sammen en forsterket mikrokrystallinsk cellulose med forbedret komprimerbarhet i forhold til standard kommersielt tilgjengelige kvaliteter av mikrokrystallinsk cellulose.

Alternativt kan hele eller deler av eksipiensen utsettes for en våtgranulering med den virksomme bestanddel. En representativ våtgranulering innbefatter å anbringe de nye eksipienspartikler i en egnet granulater, slik som dem tilgjengelig fra Baker-Perkins, og granulere partiklene sammen med den virksomme bestanddel, fortrinnsvis ved anvendelse av en vandig granuleringsvæske. Granuleringsvæsken tilsettes blandingen under omrøring inntil pulvermassen har konsistens som fuktig snø, og deretter våtsiktes blandingen gjennom en sikt med tilsiktet maskevidde, for eksempel med en maskevidde fra omkring til omkring 16. Det siktede granulat tørkes deretter, ved anvendelse av standard tørkeapparatur, slik som en konveksjonsovn, før den sluttelige sikting finner sted. Ytterligere tørrsikting av dette materiale er mulig, slik som anvendelse av sikter med maskevidder fra omkring 40 til omkring 200. De materialer som strømmer gjennom 40 og 60 mesh sikter kan behandles videre før sluttelig tablettsammenstilling. Det således oppnådde våtgranulat inneholdende ny eksipiens kan nå tablettdannes eller på annet vis plasseres i en form for doseringsenhet.

I visse foretrukne utførelsesformer våtgranuleres en andel av totalmengden av den nye eksipiens med den virksomme bestanddel, og deretter tilsettes den resterende andel av den nye eksipiens til granulatet. I ytterligere utførelsesformer kan restandelen av den nye eksipiens som tilsettes eksipiens/aktiv bestanddelgranulatet erstattes med konvensjonell mikrokrystallinsk cellulose, eller andre eksipienser vanlig anvendt av dem som er kyndige innen teknikken, selvsagt avhengig av behovene til den spesielle sammensetning.

På grunn av fordelene med den nye eksipiens ifølge den foreliggende oppfinnelse kan mengden av ny eksipiens, sammenlignet med mengden av mikrokrystallinsk cellulose hvilken må anvendes i en våtgranuleirngsteknikk for å oppnå en akseptabel fast doseringsform, reduseres vesentlig.

I andre utførelsesformer av oppfinnelsen tilsettes ytterligere materiale til oppslemmingen av mikrokrystallinsk cellulose og silisiumdioksid. Slike ytterligere materialer innbefatter ikke-silisiummetalloksider, stivelser, stivelsesderivater, overflatemidler, polyalkylenoksider, celluloseetere, celluloseestere og blandinger derav. Disse tilsatser kan innbefattes i ønskede mengder, hvilket vil være nærliggende for dem fagmennesker innen teknikken.

I tillegg til én eller flere aktive bestanddeler kan ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser (i tilfellet farmasøytiske midler) eller andre tilsatser kjent for fagmennesker innen teknikken (for ikke-farmasøytiske anvendelser) tilsettes til den nye eksipiens før fremstilling av det sluttelige produkt. Hvis ønskelig kan for eksempel hvilket som helst generelt akseptert løselig eller uløselig inert farmasøytisk fyll-(fortynnings-)materiale innbefattes i det sluttelige produkt (eksempelvis en fast doseringsform). Det inerte farmasøytiske fyllmateriale omfatter fortrinnsvis et monosakkarid, et disakkarid, en flerverdig alkohol, uorganiske fosfater, sulfater eller karbonater, og/eller blandinger derav. Eksempler på egnede inerte farmasøytiske fyllmateriale innbefatter sukrose, dekstrose, laktose, xylitol, fruktose, sorbitol, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat, "hyllevare" mikrokrystallinsk cellulose, blandinger derav og tilsvarende.

En virksom mengde av et hvilket som helst generelt akseptert farmasøytisk smøremiddel, innbefattet kalsium eller magnesiumsåpene, kan valgfritt tilsettes til den nye eksipiens ved tidspunktet når medikament tilsettes, eller i alle tilfeller, før komprimering til en fast doseringsform. Smøremidlet kan omfatte, for eksempel, magnesiumstearat i en hvilken som helst mengde på omkring 0,5-3 %, etter vekt av den faste doseringsform.

Den komplette blanding, i en mengde tilstrekkelig til å lage en jevn ladning av tabletter, kan deretter tablettdannes i en konvensjonell produksjonsskalatablett-dannelsesmaskin ved normale kompresjonstrykk for den maskin, eksempelvis omkring 1500-10000 psi. Blandingen bør ikke komprimeres til en slik grad at det senere blir vanskelig å hydrere den ved eksponering mot magevæske.

Den midlere tablettstørrelse for runde tabletter er fortrinnsvis omkring 50 mg til 500 mg og for kapselformede tabletter omkring 200 mg til 2000 mg. Imidlertid kan andre sammensetninger fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Disse kan gis egnet form for andre anvendelser eller -steder, slik som andre kroppskaviteter, eksempelvis periodontale lommer, kirurgiske sår eller vaginalt. Det anses at for visse anvendelser, eksempelvis syrenøytraliserende tabletter, vaginale tabletter og muligens implantater, vil tablettene være større.

I visse utførelsesformer av oppfinnelsen belegges en tablett med en tilstrekkelig mengde av en hydrofob polymer for å tilveiebringe en sammensetning.i stand til å tilbakeholde medikamentfirgjøringen, slik at en 12 eller 24 timers sammensetning oppnås. Den hydrofobe polymer som innbefattes i tablettbelegget kan være det samme eller et annet materiale i forhold til det hydrofobe polymere materiale som valgfritt granuleres med eksipiensen for vedvarende frigjøring. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan tablettbelegget omfatte et enterisk beleggingsmateriale i tillegg til eller istedenfor det hydrofobe polymere belegg. Eksempler på egnede enteriske polymerer innbefatter celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, metakrylisk syrekopolymer, skjellakk, hydroksypropylmetylcel-lulosesukksinat, celluloseacetattrimellitat, og blandinger av hvilke som helst av de foregående. Et eksempel på et egnet kommersielt tilgjengelig enterisk materiale er tilgjengelig under handelsnavnet Eudragit™ L 100-555.

I videre utførelsesformer kan doseringsformen belegges med et hydrofilt belegg til tillegg til eller istedenfor de ovenfor nevnte belegg. Et eksempel på et egnet materiale som kan anvendes til et slikt hydrofilt belegg er hydroksypropylmetylcellulose (eksempelvis Opadry®, kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, West Point, Pennsylvania).

Beleggene kan påføres på hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt vis kjent for dem som er kyndige innen teknikken. I én utførelsesform blir for eksempel belegget påført via et fluidisert sjikt eller i en beleggingspanne. De belagte tabletter kan for eksempel tørkes i en beleggingspanne ved 60-70 °C i 3-4 timer. Løsemidlet for den hydrofobe polymer eller det enteriske belegg kan være organisk, vandig, eller en blanding av et organisk og et vandig løsemiddel. De organiske løsemidler kan f.eks. være isopropylalkohol, etanol og lignende, med eller uten vann.

Beleggene, hvilke valgfritt kan påføres den komprimerte faste doseringsform ifølge oppfinnelsen, kan omfatte fra omkring 0,5 % til omkring 30 %, etter vekt, av den sluttelige faste doseringsform.

I ytterligere utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse påføres en støtteplattform til tablettene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Egnede støtteplattformer er velkjente for dem som er kyndige innen teknikken. Et eksempel på egnede støtteplattformer fremsettes for eksempel i U.S. patent nr. 4839177, som herved innbefattes som referanse. I det patent dekker støtteplattformen tabletten delvis, og består av et polymert materiale uløselig i vandige væsker. Støtteplattformen kan for eksempel designes for å opprettholde sine ugjennomtrengelige egenskaper under overførsel av det terapeutisk virksomme medikament. Støtteplattformen kan påføres til tablettene for eksempel ved kompresjonsbelegging på deler av tablettoverflaten, ved å sprøytebelegge det polymere materiale omfattende støtteplattformen på hele eller deler av

tablettoverflaten, eller ved å nedsenke tablettene i en løsning av de polymere materialer.

Støtteplattformen kan for eksempel ha en tykkelse på omkring 2 nm hvis den påføres ved komprimering, og omkring 10 fim hvis påføringen er via påsprøyting eller nedsenkningsbelegging. I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, der en hydrofob polymer eller et enterisk belegg påføres tablettene, gjelder generelt at tablettene belegges slik at det oppstår en vektøkning fra omkring 1 % til omkring 20 %, og i visse utførelsesformer fortrinnsvis fra 5 % til 10 %.

Materialer anvendbare i de hydrofobe belegg og støtteplattformer ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter derivater av akrylsyre (slik som estere av akrylsyre, metakrylsyre og kopolymerer derav) celluloser og derivater derav (slik som etylcellulose), polyvinylalkoholer og lignende.

I visse utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse innbefatter

tablettkjernen en tilleggsdose av medikamentet innarbeidet i enten det hydrofobe eller enteriske belegg, eller i en ytterbelegging påført den ytre overflate av tablettkjernen (uten det hydrofobe eller enteriske belegg), eller som et andre belegg påført på overflaten av grunnbelegget omfattende det hydrofobe eller enteriske beleggingsmateriale. Dette kan være ønskelig for eksempel når en tilførselsdose av et terapeutisk virksomt medikament behøves for å tilveiebringe terapeutisk virksomme blodnivåer av det virksomme middel når sammensetningen først eksponeres mot magevæske. Den tilførte medikamentdose innbefattet i belegget kan for eksempel være fra omkring 10 % til omkring 40 % av den totale medikamentmengde innbefattet i sammensetningen.

De virksomme midler, hvilke kan innarbeides i den nye eksipiens beskrevet her til faste doseringsformer ifølge oppfinnelsen, innbefatter systemisk virksomme terapeutiske midler, lokalt virksomme terapeutiske midler, desinfeksjonsmidler, kjemiske impregneringsmidler, rensemidler, deodoranter, duftmidler, fargemidler, dyrebekjem-pende midler, insektdrepende midler, gjødningsmidler, pesticider, herbicider, fungicider og plantevekststimulanter og lignende.

Et bredt spekter av terapeutisk virksomme midler kan anvendes sammen med den foreliggende oppfinnelse. De terapeutisk virksomme midler (eksempelvis farmasøytiske midler) hvilke kan anvendes i sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter både vannløselige og vannuløselige medikamenter. Eksempler på slike terapeutisk virksomme midler innbefatter antihistaminer (eksempelvis dimen-hydrinat, difenhydramin, klorfeniramin og dexklorfeniraminmaleat), smertestillende midler (f.eks. aspirin, kodein, morfin, dihydromorfon, oksykodon, etc), ikke-steroidale anti-inflamatoriske midler (f.eks. naprosyn, diclofenac, indometacin, ibuprofen, sulindac), anti-emetiske midler (f.eks. metoklopramid), anti-epileptiske midler (f.eks. fenytoin, meprobamat og nitrezepam), vasodilatoriske midler (f.eks. nifedipin, papaverin, diltiazem og nicardirin), hoste- og slimpåvirkende midler (f.eks. kodeinfosfat), antiastmatiske midler (f.eks. teofyllin) syrenøytraliserende midler, anti-spasmodiske midler (f.eks. atropin, skopolamin), antidiabetiske midler (f.eks. insulin), diuretika (f.eks. etakrynisk syre, bendrofluazid), anti-hypotensive midler (f.eks. propranolol, klonidin), antihyperten-sive midler (f.eks. klonidin, metyldopa), bronkodilatoriske midler (f.eks. albuterol), steroider (f.eks. hydrokortison, triamcinolon, prednison), antibiotikum (f.eks. tetrasyklin), antihemoridale midler, hypnotiske midler, psykotrope midler, antidiarémidler, mukolytiske midler, sedativer, dekongestanter, laxativer, vitaminer, stimulanter (innbefattende apetitthemmere slik som fenylpropanolamin). Listen ovenfor er ikke ment å være ekskluderende.

Et bredt spekter av lokalt virksomme midler kan anvendes sammen med den nye eksipiens som her beskrives, innbefattende både vannløselige og vannuløselige midler. De lokalt virksomme midler hvilke kan innarbeides i den kontrollerte frigjøringssammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse er påtenkt å benytte sin virkning i anvendelsesmiljøet, eksempelvis i munnhulen, selv om det virksomme middel i noen tilfeller også kan ha systemisk virkning via absorpsjon i blodet via de omgivende slimhinner.

De lokalt virksomme midler innbefatter antifungale midler (eksempelvis amfotericin B, clotrimazol, nystatin, ketoconazol, miconazol, etc.), antibiotiske midler (penicilliner, cefalosporiner, erytromycin, tetrasyklin, aminoglykosider, etc), antivirale midler (f.eks. acyclovir, idoxuridin, etc.) åndeforfriskere (f.eks. klorofyll), hostedempende midler (f.eks. dextrometorfanhydroklorid), antikariogeniske midler (f.eks. metalliske fluoridsalter, natriummonofluorfosfat, tinnfluorid, aminfluorider), smertestillende midler (f.eks. metylsalisylat, salisylsyre, etc), lokale anestesimidler (f.eks. benzokain), orale antiseptiske midler (f.eks. klorheksidin og salter derav, heksylresorcinol, dekvaliniumklorid, cetylpyridiniumklorid), anti-inflamatoriske midler (f.eks. dexametason, betametason, prednison, prednisolon, triamcinolon, hydrokortison, etc.) hormonmidler (østriol), antiplakkmidler (f.eks. klorheksidin og salter derav, oktenidin, og blandinger av tymol, mentol, metysalicylat, eukalyptol), syrereduserende midler (eksempelvis buffermidler slik som kaliumfosfatdibase, kalsiumkarbonat, natriumbi-karbonat, natrium og kaliumhydroksid, etc.) og tann-antiising-midler (f.eks. kaliumnitrat). Denne liste er ikke ment å være begrensende. De faste sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte andre lokalt virksomme midler, slik som smaks- og søtstoffer. Generelt kan hvilken som helst smaks- eller næringsmiddeltilsats, slik som dem beskrevet i Chemicals Used in Food Processing, pbu 1274 ved the National Academy of Sciences, sidene 63-258 anvendes. Generelt kan det sluttelige produkt innbefatte fra omkring 0,2 % til omkring 5 %, etter vekt, smaksstoffer.

Tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde virksomme mengder av fargestoffer, f.eks. titandioksid, F.D. & C. og D. & C. fargemidler; se Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 5, sidene 857-884, som herved innføres som referanse), stabilisatorer, bindemidler, midler som kontrollerer lukt og kontrollerings-midler.

Den nye eksipiens kan alternativt benyttes i andre anvendelser der den ikke er komprimert. Granulatet kan for eksempel blandes med en virksom bestanddel og blandingen kan deretter fylles i kapsler. Granulatet kan videre støpes til former andre enn dem som typisk assosieres med tabletter. Granulatene kan for eksempel sammen med virksomme bestanddeler støpes til å passe inn i spesielle områder i et anvendelsesmiljø

(f.eks. en implantat). Alle slike anvendelser vil vurderes at dem som er kyndige innen teknikken og anses som omfattet av området til de vedføyde krav.

DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

De følgende eksempler illustrerer ulike utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse. De skal ikke vurderes til å begrense kravene på noe som helst vis.

Eksemplene angir fremstillingen av ulike mikrokrystallinske cellulose/silisiumdioksidsammensetninger. Tablettene ble fremstilt ved anvendelse av hver av sammensetningene og hver av tablettfremstillingene ble strekkprøvet.

EKSEMPLER 1- 3

FREMSTILLING AV KOBEHANDLET MCC- SiOrSAMMENSETNINGER OG GRANULERINGER DERAV

EKSEMPEL 1

MCC- SiQ2 Produkt- 5 vekt% SiO,

A. EKSIPIENSPARTIKLER

I dette eksempel ble omkring 6,2 kg mikrokrystallinsk cellulose (MCC), (Mendell Co., Inc. Patterson, NY) i form av en våt kake kombinert med 5,2 kg vann i en blandetank for å danne en oppslemming inneholdende omkring 15 % faste stoffer. pH-verdien ble juster til omtrentlig nøytral med ca. 3 ml ammoniurnhydroksid. Oppslemmingen ble blandet i omkring 15 minutter før kombinering med 5 vekt% silisiumdioksid (Si02), 200 m<2>/g (CaboSil, PTG kvalitet tilgjengelig fra Cabot Corporation, Tuscola, IL.) Etter at bestanddelene hadde kommet i intim kontakt ble oppslemmingen forstøvningstørket ved anvendelse av en Niro Production Minor (Niro, Columbia, MD),

innløpstemperatur 215 °C, utløpstemperatur 125 °C, forstøvningshjulhastighet 22300 r/min, for å tilveiebringe MCC-Si02 med en midlere partikkelstørrelse på 40-60 fim.

B. GRANULERING AV EKSIPIENSPARTIKLER

MCC-Si02-partiklene oppnådd som et resultat av trinn 1 A ble våtgranulert i en Baker-Perkins 10 liters høygiret granulater i 3 minutter ved anvendelse av vann som granuleringsfluid. Det resulterende produkt ble våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt, skåltørket i en konveksjonsovn i ca. 2-3 timer inntil et fuktighetsnivå på under 5 % ble oppnådd, tørrsiktet og finsiktet for å tilveiebringe en midlere partikkelstørrelse på fra 55 til 70 fim.

EKSEMPEL 2

MCC- SiO2Produkt- 20 vekt% SiQ2

Fremgangsmåtene ifølge Eksempel 1A og B ble gjentatt bortsett fra at 20 vekt% silisiumdioksid ble anvendt for å danne produktet.

EKSEMPEL 3

MCC- SiQ2 Produkt- 2 vekt% SiQ2

I dette eksempel ble fremgangsmåtene ifølge Eksempel 1A og B gjentatt bortsett fra at 2 vekt% silisiumdioksid ble anvendt for å danne produktet.

EKSEMPEL 4

Tørrblanding av MCC og SiQ? ( 5 vekt%) - Sammenlignende

Som et kontrollforsøk ble EMCOCEL® grad 50 M mikrokrystallinsk cellulose (Mendell Co., Inc.) og 5 vekt% silisiumdioksid, 200 m<2>/g (CaboSil, PTG grad) tørrblandet. Ingen forstøvningstørking eller annen behandling av blandingen ble foretatt. Imidlertid ble fremgangsmåten ifølge Eksempel IB gjentatt.

EKSEMPEL 5

Behandlet MCC uten SiQ2

Som et andre kontrollforsøk ble fremgangsmåten beskrevet i Eksempel IB gjentatt bortsett fra at ingen Si02 ble tilført.

EKSEMPEL 6

I dette eksempel ble ladninger av komprimerte tabletter fremstilt ved anvendelse av hver av produktene oppnådd som et resultat av Eksemplene 1-5. Tablettene ble fremstilt ved anvendelse av en Korsch tablettpresse med en pressestørrelse på 9,53

mm og en tilsiktet vekt på omkring 245 mg. Granuleringene ble innbefattet i fem separate

tablettformingssykler ved anvendelse av komprimeringskrefter på 6,12,18,24 og 30 kN, respektivt. Ti tabletter fra hver produksjonssykel ble veid, diameteren ble målt, og de ble testet for tykkelse og hardhet på en Erweka TBH 30 tablett hardhetsprøve for å bestemme komprimerbarheten til den mikrokrystallinske cellulose slik den er målt ved strekkforsøk. Resultatene fira analysene er grafisk illustrert i Figur 1, som en sammenligning av strekkstyrke mot komprimeirngskraft.

Slik det kan ses fra grafen oppnås vesentlige fordeler ved å kobehandle MCC med Si02. Tablettene fremstilt ved anvendelse av produktene ifølge sammenlignende eksempler 4 og 5 fremviser dårlig strekkstyrke. Den ny eksipiens er overlegen og fremviser omtrentlig den samme relative forbedring over hele området for komprimeringskrefter. Videre illustrerer grafen også at tabletter fremstilt med utelukkende tørr blanding av MCC og Si02 (Eksempel 4 sammensetningen) ikke lykkes å fremvise akseptable strekkstyrker. Således er det at kobehandlet MCC-Si02 som beskrevet her tilveiebringer vesentlig bibeholdelse av MCC komprimerbarhet.

EKSEMPLER 7- 12

I disse eksempler ble komprimerte tablettprodukter inneholdende 70 vekt% MCC og 30 vekt% acetaminofen (APAP her) fremstilt. Produktene ifølge Eksemplene 7-9 var kontrollprøver, og ble fremstilt uten den kobehandlede MCC-Si02 ifølge den foreliggende oppfinnelse. Produktene ifølge Eksemplene 10-12, på den annen side, innbefattet 70 vekt% av den ny kobehandlede MCC-Si02 og 30 vekt% AP AP. Detaljer angående fremstillingen av hvert granuleringsprodukt fremsettes nedenfor. En grafisk sammenligning av strekkstyrke mot komprimeirngskraft for hvert tablettformet produkt er tilveiebragt i Figur 2.

EKSEMPEL 7

Intragranulering og ekstragranulering av AP AP med MCC

I dette eksempel ble tabletter fremstilt ved anvendelse av hyllevare MCC (EMCOCEL® 50 M) i henhold til den følgende sammensetning:

Halve mengden MCC ble tilsatt til en Baker-Perkins 10 liters blander og kombinert med hele mengden AP AP. Blanderomrøreren ble justert til 200 r/min og kutteren ble innstilt på 1000 r/min. Etter 1 minutt ble vannet tilsatt i løpet av 90 sekunder ved anvendelse av en skylleflaske. Deretter ble blandingen fortsatt i ytterligere 90 sekunder. Granuleringen ble fjernet fra blanderen, våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt og tørket i en konveksjonsovn i 2-3 timer ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på mindre enn 5 % ble oppnådd. Granuleringen ble deretter tørrsiktet gjennom en 16 mesh sikt før blanding i 10 minutter med den resterende andel av MCC i en 2 kvart V-blander. Granuleringen ble fjernet fra blanderen og tablettformet i henhold til fremgangsmåten beskrevet nedenfor.

PRØVING AV TABLETTSTYRKE

For å fremstille tabletter for sammensetningene for Eksemplene 7, 8,10 og 11, ble følgende fremgangsmåte anvendt: våtgranuleringsproduktene ble veid og blandet i en 10 liters V-blander i 5 minutter med 0,2 % Pruv™ (natriumstearylfumarat, tilgjengelig fra Mendell Co., Inc.).

Fem separate tablettproduksjonssykler ble utført med komprimeringskrefter på 5, 10,15, 20 og 25 kN respektivt, ved anvendelse av en Korsch tablettpresse med pressestørrelse på 9,53 mm og en tilsiktet vekt på omkring 245 mg. Ti tabletter for hver komprimeringskraft ble valgt og anvendt i forsøkene fremsatt i Eksempel 13.

EKSEMPEL 8

Våtgranulering av AP AP med MCC

I dette eksempel ble kun våtgranulerings-, eller intragranuleirngstrinnet, som beskrevet ovenfor, utført. Sammensetningen ble fremstilt i henhold til den følgende sammensetning ved anvendelse av hyllevare EMCOCEL® 50 M MCC:

MCC ble tilsatt en Baker-Pedrins 10 liter blander og kombinert med AP AP. Blanderomrøreren ble innstilt på 200 r/min og kutteren ble innstilt på 1000 r/min. Etter ett minutt ble vannet tilsatt i løpet av 90 sekunder ved anvendelse av en skylleflaske. Deretter fortsatte blandingen i ytterligere 90 sekunder. Granuleringen ble fjernet fra blanderen, våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt og deretter tørket i en konveksjonsovn ved 60 °C i 2-3 timer, inntil et fuktighetsinnhold på under 5 % ble oppnådd. Granuleringen ble deretter tørrsiktet gjennom en 16 mesh sikt og tablettformet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7.

EKSEMPEL 9

Direkte komprimeringssammensetning av AP AP med MCC

En direkte komprimeringssammensetning for tabletter ble fremstilt slik at den inneholdt 70 vekt% hyllevare EMCOCEL® 50 M MCC og 30 vekt% APAP.

Tablettene ble fremstilt i henhold til den følgende sammensetning:

MCC og APAP ble kombinert i en V-blander og blandet i 15 minutter. Deretter ble Pruv tilsatt, og blandingen fortsatte i ytterligere 5 minutter. Granuleringen ble fjernet og fem separate tablettdannelsessykler ble utført ved anvendelse av komprimeringskrefter på 5,10,15,20 og 25 kN, respektivt, på en Korsch tablettpresse. Tablettpressen hadde en pressestørrelse på 9,53 mm og en tilsiktet vekt på omkring 245 mg. Ti tabletter fra hver komprimeringskraftsykel ble anvendt i eksperimentet fremsatt i Eksempel 13.

EKSEMPEL 10

Våt<g>ranulering av APAP med kobehandlet MCC- SiQ2 f 5 vekt%)

I dette eksempel ble tabletter fremstilt ved våtgranulering med kobehandlet MCC (5 vekt% SiC>2) ifølge Eksempel IA. Tablettgranuleringen ble fremstilt i henhold til den følgende sammensetning: MCC-SiC>2 ble tilsatt en Baker-Perkins 10 liter blander og kombinert med APAP. Blanderomrøreren ble innstilt på 200 r/min og kutteren ble innstilt på 1000 r/min. Etter ett minutt ble vannet tilsatt i løpet av en 90 sekunders periode ved anvendelse av en skylleflaske. Deretter fortsatte blandingen i ytterligere 90 sekunder. Granuleringen ble fjernet fra blanderen, våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt og deretter tørket i en konveksjonsovn i 2-3 timer ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på under 5 % ble oppnådd. Granuleringen ble deretter tørrsiktet gjennom en 16 mesh sikt og tablettformet i henhold til fremgangsmåten fremsatt i Eksempel 7.

EKSEMPEL 11

Intra- og ekstragarnulering av APAP med MCC- SiO? ( 5 vekt%)

En granulering for komprimerte tabletter ble fremstilt i henhold til den følgende sammensetning:

Halvdelen av det kobehandlede MCC-S102 (fremstilt som i Eksempel IA) ble tilsatt en Baker-Perkins 10 liter blander og kombinert med hele mengden av APAP. Blanderomrøreren ble innstilt på 200 r/min og kutteren ble innstilt på 1000 r/min. Etter ett minutt ble vannet tilsatt i løpet av en 90 sekunders periode ved anvendelse av en skylleflaske. Deretter fortsatte blandingen i ytterligere 90 sekunder. Granuleringen ble fjernet fra blanderen, våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt og deretter tørket i en konveksjonsovn i 2-3 timer ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på under 5 % ble oppnådd. Granuleringen ble deretter tørrsiktet gjennom en 16 mesh sikt før blanding i 10 minutter med den resterende andel av den kobehandlede MCC-Si02 i en 2 kvart V-blander, fjernet fra blanderen, og tablettformet i henhold til fremgangsmåten ifølge Eksempel 7.

EKSEMPEL 12

Direkte komprimeringssammensetning av APAP med MCC-Si02

( 5 vekt%)

En direkte komprimeringssammensetning tilsvarende den som ble fremsatt i Eksempel 9 ble utført bortsett fra at tablettene ble fremstilt slik at de inneholdt det kobehandlede MCC-Si02 ifølge Eksempel IA. Tablettgranuleringen ble fremstilt i henhold til den følgende sammensetning:

Slik som tilfellet var i Eksempel 9, ble fem separate tablettfremstillingssykler utført ved anvendelse av komprimeringskrefter på 5,10,15,20 og 25 kN, respektivt, på en Korsch tablettpresse, (pressestørrelse: 9,53 mm og tilsiktet vekt omtrent 245 mg). Ti

tabletter fra hver komprimeringskraft-produksjonssyklus ble anvendt for å utføre eksperimentene fremsatt i Eksempel 13.

EKSEMPEL 13

PRØVING AV TABLETTSTYRKE

Ti tabletter fra hver kompresjonskraftsyklus for hver sammensetning fremstilt i Eksemplene 7-12 ble veid, diameter ble målt og tykkelse og hardhet ble målt på en Erweka TBH 30 tablett hardhetsprøver for å bestemme komprimerbarheten til den mikrokrystallinske cellulose. Resultatene er illustrert grafisk på Figur 2 som er en sammenligning mellom strekkstyrke og kompresjonskraft.

Med referanse til Figur 2 kan det ses at komprimerte tabletter fremstilt av den kobehandlede MCC-Si02, ifølge oppfinnelsen, har relativt høye strekkstyrker i forhold til dem tabletter som er fremstilt av hyllevare MCC. Fordelene med den kobehandlede MCC-Si02 ses klart både ved direkte komprimering og våtgranuleringssammensetninger, og særlig i våtgranuleringsprodukter.

EKSEMPLER 14- 16

KISELGUR

I disse eksempler ble kobehandlingsfremgangsmåten beskrevet i Eksempel IA gjentatt bortsett fra at kiselgur med partikkelstørrelse på omkring 40 fim (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) ble anvendt som kilden for Si02.

De resulterende granulater fremstilt i henhold til Eksempel IB ble

tablettformet i henhold til den samme fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 6, og strekkprøvet. Produktene ifølge det oppfinneriske Eksempel 3 (MCC-Si02 2 vekt%) og Eksempel 5 (kun MCC) ble innbefattet i Figur 3 for sammenligning.

Med referanse til Figur 3 kan det nås ses at selv om bibeholdelsen av komprimerbarheten som oppnås ved å kobehandle kiselgur ikke er like høy som den som tilveiebringes av kolloidalt Si02 med overflatearealer på omtrent 200 m /g, fremviser den kobehandlede MCC-kiselgur likevel forbedret komprimerbarhet i

våtgranuleringssammensetninger.

EKSEMPLER 17- 19

SILIKAGEL

I disse eksempler ble kobehandlingsfremgangsmåten beskrevet i Eksempel IA repetert, bortsett fra at silikagel med 200 ( im partikkelstørrelse (VWR Corp., Piscataway, NJ) ble anvendt som kilde for SiC>2.

De resulterende granulater fremstilt i henhold til Eksempel IB ble

tablettformet i henhold til den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 6 og strekkprøvet. Produktene ifølge det oppfinneriske Eksempel 3 (MCC-SiC>2 2 vekt%) og Eksempel 5 (kun MCC) ble innbefattet i Figur 4 for sammenligning.

Med referanse til Figur 4 kan det nå ses at bibeholdelsen av komprimerbarhet oppnådd ved å kobehandle med silikagel er godt under den som tilveiebringes ved kolloidalt Si02 med overflatearealer på omkring 200 m<2>/g. Faktum er at MCC kobehandlet med silikagel fremviser komprimerbarhetsegenskaper på omtrent samme nivå som hyllevare MCC i våtgranuleringssammensetninger.

EKSEMPLER 20- 22

HS- 5 grad silisiumdioksid

I disse eksempler ble kobehandlingsfremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 repetert, bortsett fra anvendelse av HS-5 kvalitet Si02 med overflateareal på 325 m<2>/g (Cabot Corp., Tuscola, IL).

De resulterende granulater fremstilt i henhold til Eksempel IB ble

tablettformet i henhold til den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 6 og strekkprøvet. Produktene ifølge det oppfinneriske Eksempel 3 (MCC-Si02 2 vekt%) og Eksempel 5 (hyllevare MCC) ble innbefattet i Figur 5 for sammenligning.

Med referanse til Figur 5 ses nå at bibeholdelsen av komprimerbarhet som oppnås ved å kobehandle med HS-5 er sammenlignbar med den som oppnås ved å anvende SiC<2 med overflatearealer på omkring 200 m<2>/g.

Idet det her er blitt beskrevet hva som for tiden anses å være de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen, vil dem som en kyndige innen teknikken innse at endringer og modifikasjoner kan gjøres hertil uten å fravike fra oppfinnelsens ånd. Det er påtenkt å kreve alle slike endringer og modifikasjoner som faller innenfor det virkelige område til oppfinnelsen.

Claims (14)

1. Eksipienssammensetning, karakterisert ved at den omfatter et partikulært agglomerat av mikrokrystallinsk cellulose kobehandlet med fra 0,1 til 20 % etter vekt av silisiumdioksid, hvor den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksidet er i nær kontakt med hverandre og hvor silisiumdioksidet er integrert med eller delvis belegger den mikrokrystallinske cellulose, og hvor silisiumdioksidandelen av agglomeratet er avledet fra et silisiumdioksid med en gjennomsnittlig primær partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 pm.

2. Eksipienssammensetning, karakterisert ved at den omfatter en partikulær eksipiens av mikrokrystallinsk cellulose integrert med fra 0,1 til 20 % silisiumdioksid etter vekt av mikrokrystallinske cellulose, hvor silisiumdioksidet er kobehandlet med og delvis belegger den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksidandelen av eksipiensen er avledet fra silisiumdioksid med et overflateareal fra 10 til 500 m<2>/g.

3. Sammensetning med fast doseringsform av en komprimert blanding av fra 1 til 99 % av en eksipiens, karakterisert ved at den omfatter et partikulært agglomerat av kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og fra 0,1 til 20 % etter vekt av silisiumdioksid, hvor den mikrokrystallinske cellulose og silisiumdioksidet er i nær kontakt med hverandre og hvor silisiumdioksidandelen av agglomeratet er avledet fra et silisiumdioksid med en gjennomsnittlig primær partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 pm, og fra 99 til 1 % av en terapeutisk virksom bestanddel.

4. Sammensetning ifølge krav 1-3, karakterisert ved at silisiumdioksidandelen av agglomeratet er avledet fra kolloidalt silisiumdioksid.

5. Sammensetning ifølge krav 1-3, karakterisert ved at silisiumdioksidet utgjør fra 0,5 til 10 % etter vekt, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose.

6. Sammensetning ifølge krav 1-3, karakterisert ved at eksipienspartiklene videre omfatter en bestanddel fra gruppen metalloksider uten silisium, stivelser, stivelsesderivater, overflatemidler, polyalkylenoksider, celluloser, celluloseetere, celluloseestere og blandinger derav.

7. Sammensetning ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er blitt våtgranulert med et aktivt middel.

8. Fast doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at oppløsningsprofilen for den faste doseringsform er slik at det tilveiebringes en oppløsning med vedvarende frigjøring.

9. Fast doseringsform ifølge krav 8, karakterisert ved at den videre omfatter et belegg av en hydrofob polymer.

10. Fast doseringsform ifølge krav 8, karakterisert ved at den faste doseringsform innbefatter en tilstrekkelig mengde av det hydrofobe polymerbelegg til å tilveiebringe en vedvarende frigjøring av den terapeutisk virksomme bestanddel i en forutbestemt tidsperiode.

11. Fast doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at den videre omfatter et belegg av et enterisk beleggingsmateriale.

12. Vandig oppslemming anvendbar ved fremstilling av en komprimerbar farmasøytisk eksipiens, karakterisert ved at den omfatter en blanding av mikrokrystallinsk cellulose i form av en våt kake og fra 0,1 til 20 % etter vekt av silisiumdioksid basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose, hvor silisiumdioksidet har en gjennomsnittlig primær partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 fim, og hvor innholdet av faste stoffer i den vandige oppslemming er fra 0,5 til 25 % etter vekt.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av den faste doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at den omfatter trinnene (a) å danne en vandig oppslemming inneholdende en blanding av mikrokrystallinsk cellulose i form av en våt kake og silisiumdioksid med en partikkelstørrelse fra 1 nm til 100 ( im, hvor mengden av silisiumdioksid utgjør fra 0,1 til 20 % i forhold til mengden av mikrokrystallinsk cellulose, etter vekt; (b) å tørke oppslemmingen for å oppnå en eksipiens som omfatter et mangfold av agglomererte partikler av den mikrokrystallinske cellulose i nær kontakt med silisiumdioksidet; (c) å blande en aktiv bestanddel med eksipiensen i et forhold fra 1:99 til 99:1; (d) å innbefatte blandingen oppnådd i trinn (c) i et mangfold av faste doseringsformer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det aktive middel og eksipiensen våtgranuleres og deretter komprimeres til tabletter.