ES2199281T3 - Excipiente farmaceutico que tiene una compresibilidad mejorada. - Google Patents
Excipiente farmaceutico que tiene una compresibilidad mejorada.Info
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Abstract
SE MUESTRA UN EXCIPIENTE BASADO EN LA CELULOSA MICROCRISTALINA CON UNA COMPRESIBILIDAD MEJORADA TANTO SI SE UTILIZA EN FORMULAS DE COMPRESION DIRECTA, DE GRANULACION SECA O DE GRANULACION HUMEDA. EL EXCIPIENTE ES UN AGLOMERADO DE PARTICULAS DE CELULOSA MICROCRISTALINA Y DE PARTICULAS DE DIOXIDO DE SILICIO DE UN 0.1 A UN 20% EN PESO DE LA CELULOSA MICROCRISTALINA, ESTANDO LA CELULOSA MICROCRISTALINA Y EL DIOXIDO DE SILICIO EN INTIMA RELACION MUTUA. EL DIOXIDO DE SILICIO UTILIZADO EN ESTE NUEVO EXCIPIENTE TIENE UN TAMAÑO PARTICULAR DE APROXIMADAMENTE 1 NANOMETRO A APROXIMADAMENTE 100 MICRONES Y PREFERIBLEMENTE SERA UN GRADO DEL DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL.
Description
Excipiente farmacéutico que tiene una
comprensibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a un nuevo
excipiente de uso en la elaboración de productos farmacéuticos, y en
concreto, a las formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos que incluyen uno o más ingredientes activos.
Con objeto de preparar una forma de dosificación
sólida que contenga uno o más ingredientes activos (tales como
fármacos), es necesario que el material que se ha de comprimir en
la forma de dosificación posea determinadas características físicas
que les permita procesarse de tal manera. Entre otras cosas, el
material que se ha de comprimir debe ser de fácil deslizamiento,
debe estar lubricado y, lo que es muy importante, debe poseer una
cohesión suficiente para asegurar que la forma de dosificación
sólida permanezca intacta tras la compresión.
En el caso de los comprimidos, el comprimido se
forma mediante la aplicación de presión al material con el que se
realizarán los comprimidos sobre una prensa de comprimidos. Una
prensa de comprimidos incluyen un punzón inferior que encaja en una
matriz desde abajo y un punzón superior que posee la forma y
dimensiones correspondientes, que entra en la cavidad de la matriz
desde arriba después de que el material para elaborar los
comprimidos llene la cavidad de la matriz. El comprimido se forma
por acción de la presión aplicada sobre los punzones inferior y
superior. Es importante la capacidad del material para fluir
libremente en la matriz, con objeto de asegurar que el llenado de
ésta es uniforme y que el material está en movimiento continuo desde
la fuente del material, por ejemplo, desde una cargadora
automática. La lubricidad del material es crucial en la preparación
de las formas de dosificación sólidas, ya que el material
comprimido debe expulsarse rápidamente de las caras de los
punzones.
Dado que la mayoría de los fármacos no poseen
ninguna o tan sólo algunas de estas propiedades, se han desarrollado
procedimientos de formulación de comprimidos con objeto de impartir
estas características deseables al material/ a los materiales que
se van a comprimir en una forma de dosificación sólida. Típicamente,
el material que se ha de comprimir en la forma de dosificación
sólida incluye uno o más excipientes que confieren las propiedades
de facilidad de deslizamiento, lubricación y cohesión al fármaco/ a
los fármacos que se formulan para obtener una forma de
dosificación.
Típicamente se añaden lubricantes para evitar que
el/los material(es) a partir de los que se van a elaborar
los comprimidos se adhieran a los punzones. Entre los lubricantes de
uso común se incluyen el estearato de magnesio y el estearato de
calcio. Normalmente, estos lubricantes se incluyen en el producto
comprimido final en cantidades inferiores a 1% en peso.
Además de los lubricantes, las formas de
dosificación sólidas frecuentemente contienen diluyentes.
Frecuentemente se añaden diluyentes con objeto de aumentar el peso
aparente del material que se ha de comprimir, para conseguir un
tamaño de comprimido práctico para la compresión. Con frecuencia es
necesario proceder así, cuando la dosis del fármaco es
relativamente pequeña.
Otro tipo de excipientes de uso común en las
formas de dosificación sólidas son los aglomerantes. Los
aglomerantes son agentes que confieren propiedades cohesivas al
material/ a los materiales en polvo. Entre los aglomerantes de uso
común se incluye el almidón, y los azúcares tales como sacarosa,
glucosa, dextrosa y lactosa.
Con frecuencia se incluyen desintegrantes con
objeto de asegurar que la forma de dosificación sólida comprimida
recientemente preparada posee una velocidad de desintegración
aceptable en un entorno de uso (por ejemplo en el tracto
gastrointestinal). Entre los desintegrantes típicos se incluyen los
derivados de almidón y las sales de carboximetilcelulosa.
Existen tres procedimientos generales de
preparación de los materiales que se van a incluir en la forma de
dosificación sólida antes de la compresión: (1) granulación en
seco; (2) compresión directa; y (3) granulación en húmedo.
Pueden usarse los procedimientos de granulación
en seco cuando uno de los constituyentes, bien el fármaco o el
diluyente, posee unas propiedades de cohesión suficientes para
formar comprimidos. El procedimiento incluye el mezclado de los
ingredientes, estancamiento de los ingredientes, cribado en seco,
lubricación, y finalmente compresión de los ingredientes.
En la compresión directa, el/los
material(es) que se van a incluir en la forma de
dosificación sólida se comprimen directamente sin modificar la
naturaleza física del propio material.
El procedimiento de granulación en húmedo incluye
mezclar los polvos que se van a incorporar en la forma de
dosificación en, por ejemplo, una mezcladora de tambores gemelos o
una mezcladora de tambor de doble cono, y a continuación añadir las
disoluciones de un agente aglomerante a los polvos mezclados para
obtener una granulación. A continuación, la masa mojada se criba,
por ejemplo, en una criba de tamaño de abertura de malla del 6 u 8,
y se seca, por ejemplo, mediante secado por estantes, mediante el
uso de una secadora de lecho fluido, secadora de pulverización,
secadora de radio-frecuencia, microondas, vacío o
secadora de infrarrojos.
El uso de compresión directa se limita a aquellas
situaciones en las que el fármaco o el ingrediente activo posee una
estructura cristalina y unas características físicas requeridas
para la formación de un comprimido farmacéuticamente aceptable. Por
otra parte, es bien conocido en la técnica incluir uno o más
excipientes que hagan que la compresión directa sea un
procedimiento aplicable a fármacos o ingredientes activos que no
posean las propiedades físicas requeridas. Para las formas de
dosificación sólidas en las que el fármaco en sí debe administrarse
en una dosis relativamente alta (es decir, cuando el fármaco
comprende una parte sustancial del peso total del comprimido), es
necesario que el/los fármaco(s) posean unas características
físicas suficientes (por ejemplo, cohesión) para que los
ingredientes se compriman directamente.
Típicamente, no obstante, se añaden excipientes a
la formulación para conferir unas buenas propiedades de flujo y
compresión a todo el material que se ha de comprimir. Dichas
propiedades se imparten típicamente a estos excipientes mediante
una etapa de pre-elaboración tal como la granulación
en húmedo, estancamiento, secado por pulverización, esferonización,
o cristalización. Entre los excipientes de compresión directa
útiles se incluyen las formas procesadas de celulosa, azúcares, y el
fosfato dicálcico dihidratado, entre otros.
En la industria farmacéutica se ha usado
ampliamente una celulosa procesada y microcristalina como vehículo
de compresión directa para las formas de dosificación sólidas. La
celulosa microcristalina se encuentra disponible comercialmente con
el nombre comercial EMCOCEL® de Edward Mendell Co., Inc. y como
Avicel® de FMC Corp. Comparada con otros excipientes directamente
comprimibles, generalmente se considera que la celulosa
microcristalina muestra una compresibilidad y unas propiedades de
desintegración superiores.
Otra limitación de la compresión directa como
procedimiento de elaboración de comprimidos es el tamaño del
comprimido. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, puede
elegirse un formulador farmacéutico para granular en húmedo el
activo con otros excipientes, para obtener un comprimido de tamaño
aceptable con la resistencia compacta deseada. Normalmente, la
cantidad de agente de relleno/aglomerante o excipientes necesitados
para la granulación en húmedo es menor que la requerida para la
compresión directa, ya que el procedimiento de granulación en húmedo
contribuye de alguna manera a la consecución de las propiedades
físicas deseadas para un comprimido. Así, a pesar de las ventajas de
la compresión directa (tales como tiempos y costes de elaboración
reducidos), la granulación en húmedo se usa ampliamente en la
industria para la preparación de formas de dosificación sólidas.
Muchos expertos en la materia prefieren la granulación en húmedo
frente a la compresión directa, ya que este procedimiento posee una
probabilidad superior de superar cualquier problema asociado con
las características físicas de los diversos ingredientes de la
formulación, por lo que se proporciona así un material que cumple
el requisito de flujo y cohesión necesario para obtener una forma
de dosificación sólida aceptable.
La popularidad del procedimiento de granulación
en húmedo comparado con el procedimiento de compresión directa se
basa al menos en tres ventajas. En primer lugar, la granulación en
húmedo confiere al material que se va a comprimir mejores
propiedades de humedad, en especial en el caso de sustancias
farmacológicas hidrófobas. La adición de un excipiente hidrófilo
hace que la superficie de un fármaco hidrófobo sea más hidrófila,
lo que facilita la desintegración y la disolución. En segundo
lugar, la uniformidad de contenido de las formas de dosificación
sólidas se mejora generalmente. Mediante el procedimiento de
granulación en húmedo, todos los gránulos así obtenidos deberían
contener aproximadamente la misma cantidad de fármaco. Así, la
segregación de los diferentes ingredientes del material que se va a
comprimir (debido a diferentes características físicas tales como
la densidad) se evita. La segregación constituye un problema
potencial en el procedimiento de compresión directa. Finalmente, el
tamaño de partícula y la forma de las partículas que comprenden el
granulado que se va a comprimir se optimizan mediante el
procedimiento de granulación en húmedo. Esto es debido al hecho de
que cuando un sólido seco se granula en húmedo, el aglomerante
"adhiere" a las partículas entre sí, de modo que se aglomeran
en gránulos que serán más o menos esféricos.
Debido a la popularidad de la celulosa
microcristalina, los formuladores farmacéuticos han considerado
deseable incluir este excipiente en una formulación que se granula
en húmedo antes de la formación de comprimidos. Desafortunadamente,
la celulosa microcristalina disponible habitualmente no cumple el
principio típico de que la cantidad de agente de
relleno/aglomerante que se necesita en la granulación en húmedo sea
menor que la de la compresión directa. Se sabe que la exposición de
la celulosa microcristalina a la humedad en el procedimiento de
granulación en húmedo reduce severamente la compresibilidad de este
excipiente. La pérdida de compresibilidad de la celulosa
microcristalina resulta especialmente problemática cuando la
formulación dicta del producto final debe ser relativamente grande
en el entorno de uso. Por ejemplo, si un formulador farmacéutico
desea preparar una forma de dosificación oral sólida de un alto
contenido en fármaco, y se considera que el uso de la técnica de
granulación en húmedo es necesario, la pérdida de compresibilidad de
la celulosa microcristalina dicta que puede necesitarse una
cantidad mayor de este material para obtener un producto final
aceptablemente comprimido. La cantidad adicional de celulosa
microcristalina que se necesita añade un coste a la preparación,
pero también añade volumen, lo que es más importante, haciendo que
el producto sea más difícil de tragar.
La pérdida de compresibilidad de la celulosa
microcristalina cuando se expone a la granulación en húmedo ha sido
considerada un problema durante mucho tiempo en la técnica, para el
que no se ha encontrado una solución satisfactoria.
Se ha intentado proporcionar un excipiente que
posea una alta compresibilidad, un volumen pequeño (una densidad
aparente alta), y unas buenas propiedades de flujo, al mismo tiempo
que sea capaz de proporcionar una desintegración satisfactoria de
la forma de dosificación sólida, que es aplicable en los
procedimientos de granulación en húmedo así como en la granulación
en seco y en la compresión directa, para la preparación de formas de
dosificación sólidas.
Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº
4.159.345 (Takeo y colaboradores) describe un excipiente que
consiste esencialmente en una celulosa microcristalina que posee un
grado medio de polimerización de entre 60 y 375, y que se obtiene
mediante la hidrólisis ácida o la degradación oxidativa alcalina de
una sustancia celulósica elegida entre línteres, pastas y fibras
regeneradas. La celulosa microcristalina es un polvo celulósico
blanco que posee un volumen específico aparente de 1,
6-3,1 cc/g, un ángulo de reposo de entre 35º y 42º,
un residuo de tamiz de tamaño de poro de 200 de entre 2 y 80% en
peso y un volumen específico aparente de sangría de al menos 1,4
cc/g.
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.744.987
(Mehra, y colaboradores), se describe una composición
co-procesada y particulada de celulosa
microcristalina y de carbonato cálcico, en la que los respectivos
componentes se encuentran presentes en una proporción en peso de
75:25 a 35:65. La composición co-procesada se
prepara mediante la formación de una pasta acuosa bien dispersada
de celulosa microcristalina y carbonato cálcico, seguida del secado
de la pasta para dar lugar a un producto particulado. La combinación
de estos dos ingredientes proporciona un excipiente de coste menor
que posee características de comprimido parecidas a las de la
celulosa microcristalina y que satisfaría la necesidad del
excipiente económico y de buen funcionamiento que demanda el mercado
de vitaminas.
La Solicitud de Patente Europea
EP-0609976A1 (de Asahi Kasel Kabushiki Kaisha)
describe un excipiente que comprende celulosa microcristalina en
polvo blanco, que posee un grado medio de polimerización de entre
100 y 375, preferiblemente de entre 190 y 210, y una capacidad de
sustentar ácido acético de 280% o más, preferiblemente de 290 a
370%. El excipiente muestra una alta compactibilidad y una alta
velocidad de desintegración, y se obtiene mediante tratamiento por
calor de una dispersión acuosa de partículas de celulosa
purificada, que posee un contenido en sólidos de 40% o menos en
peso, a 100ºC o más, seguido del secado, o sometiendo una dispersión
acuosa de partículas de celulosa purificada con un contenido en
sólidos de 23% o menos en peso a un tratamiento de formación de
capas finas y secando la resultante capa fina. El excipiente posee
una alta compresibilidad y un buen equilibrio entre compactibilidad
y velocidad de desintegración.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.533.674
describe el secado por pulverización de una pasta acuosa de ácido
ascórbico y aglomerante en presencia de un absorbente.
Todavía permanece una necesidad en la industria
de un excipiente farmacéutico que posea una compresibilidad
excelente cuando se usa tanto en compresión directa como en
procedimientos de granulación en húmedo.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un excipiente útil en una variedad de aplicaciones, y
que pueda usarse en los procedimientos de compresión directa o
granulación en húmedo.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar un excipiente útil en los procedimientos de compresión
directa, que posea una compresibilidad mejoradarespecto a la
celulosa microcristalina.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar un excipiente útil en los procedimientos de granulación
en húmedo, que posea una compresibilidad mejorada respecto a la
celulosa
\hbox{microcristalina.}
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar un excipiente de fácil flujo que posea unas propiedades
de compresibilidad excelentes cuando se usa en los procedimientos
de compresión directa o de granulación en húmedo, y que además
posea unas propiedades de desintegración farmacéuticamente
aceptables.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar un excipiente mejorado de celulosa microcristalina, en
el que la celulosa microcristalina no haya sido alterada
químicamente, y que posea una compresibilidad mejorada respecto a la
celulosa microcristalina disponible comercialmente "en
existencias".
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación sólida que incluya uno o más
ingredientes activos y el excipiente mejorado de celulosa
microcristalina de la presente invención.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación sólida oral para uno o más
fármacos, que sea económico en cuanto a su fabricación, que
mantenga su integridad durante el almacenamiento, y que posea unas
propiedades de desintegración y disolución excelentes cuando se
exponga, por ejemplo, a los fluidos gastrointestinales.
De acuerdo con los objetos anteriores y otros que
resultarán obvios para los expertos en la materia, la presente
invención se dirige hacia un excipiente que comprende, en ausencia
de un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado
de celulosa microcristalina co-procesada y entre
0,1% a 20% de dióxido de silicio, en peso de la celulosa
microcristalina, estando la celulosa microcristalina y el dióxido
de silicio en asociación íntima entre sí, y la parte de dióxido de
silicio del aglomerado se derive de un dióxido de silicio de tamaño
de partícula entre 1 nanómetro (nm) y 100 micrómetros (\mum),
basado en el tamaño de partícula primario medio.
En las formas de realización preferidas, el
dióxido de silicio representa de entre 0,5% a 10% del excipiente, y
lo más preferiblemente de entre 1,25% a 5% en peso respecto a la
celulosa microcristalina.
En otras formas de realización preferidas de la
invención, el dióxido de silicio posee un tamaño de partícula entre
5nm, y 40 \mum, y preferentemente entre 5 nm y 50 \mum.
En las formas de realización preferidas de la
invención, el dióxido de silicio se caracteriza además por poseer
un área superficial entre 10 m^{2}/g y 500 m^{2}/g,
preferiblemente entre 50 m^{2}/g y 500 m^{2}/g, y
preferentemente entre 175 m^{2}/g y 350 m^{2}/g.
La presente invención se dirige además hacia una
pasta acuosa útil en la preparación de un excipiente comprimible
útil en los procedimientos de formulación de granulación en seco y
en húmedo, que comprende una mezcla de celulosa microcristalina y
entre 0,1% y 20% de dióxido de silicio, en peso respecto a la
celulosa microcristalina, teniendo el dióxido de silicio un tamaño
de partícula entre 1 nm y 100 \mum. El contenido en sólidos de la
pasta acuosa es de 0,5% a 25% en peso, preferiblemente de 15% a 20%
en peso, y preferentemente de 17% a 19% en peso.
La presente invención se dirige además hacia la
mezcla de un ingrediente(s) activo(s) y un excipiente
que comprende, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente
activo, un aglomerado particulado de celulosa microcristalina
co-procesada y entre 0,1% y 20% de dióxido de
silicio, en peso de celulosa microcristalina, estando la celulosa
microcristalina y el dióxido de silicio en asociación íntima entre
sí, y teniendo el dióxido de silicio un tamaño de partícula entre 1
nm y 100 \mum. La proporción de ingrediente activo a excipiente
es de 1:99 hasta aproximadamente 99:1, en peso.
La presente invención se dirige además hacia un
granulado de un ingrediente(s) activo(s) y el nuevo
excipiente aquí descrito, en el que el/los ingrediente(s)
activo(s) y el excipiente han sido sometidos a un
procedimiento de granulación en húmedo.
La presente invención se dirige además hacia una
forma de dosificación sólida que comprende un ingrediente(s)
activo(s) y el nuevo excipiente aquí descrito, en el que
el/los ingrediente(s) activo(s) y el excipiente han
sido comprimidos directamente en la forma de dosificación sólida, o
han sido sometidos a un procedimiento de granulación en húmedo y
posteriormente comprimidos en la forma de dosificación sólida. La
forma de dosificación sólida comprimida proporciona un perfil
adecuado de disolución y liberación inmediata del/de los
ingrediente(s) activo(s) cuando se exponen a
disoluciones acuosas durante los análisis de disolución in
vitro, y proporciona una liberación del fármaco en un entorno
de uso que se considera biodisponible. En formas de realización de
la invención adicionales, el perfil de disolución de la forma de
dosificación sólida se modifica para dar lugar a un perfil de
disolución y liberación controlado o sostenido.
La presente invención se dirige además hacia un
procedimiento de mantenimiento y/o potenciación de la
compresibilidad de la celulosa microcristalina. El procedimiento
incluye la formación de una pasta acuosa que contiene una mezcla de
celulosa microcristalina y dióxido de silicio que posee un tamaño de
partícula de 1 nm a 100 \mum, y el secado de la pasta para
obtener partículas de excipiente basadas en celulosa
microcristalina en las que las partículas de dióxido de silicio se
han integrado con las partículas de celulosa microcristalina. En
este aspecto de la invención, la pasta contiene entre 0,5% y 25% en
peso de celulosa microcristalina, siendo preferidas las cantidades
entre 15% y 20%. Además, la pasta contiene entre 0,25% y 5% de
dióxido de silicio en peso de celulosa microcristalina.
El nuevo excipiente descrito en la presente
invención es de fácil deslizamiento, posee unas propiedades de
desintegración excelentes, y lo que es importante, en determinadas
formas de realización posee una compresibilidad mejorada respecto a
la celulosa microcristalina disponible comercialmente "en
existencias" cuando se comprime directamente. Las ventajas del
nuevo excipiente descrito en la presente invención se realizan
especialmente en las formulaciones farmacéuticas preparadas usando
técnicas de granulación en húmedo. Cuando se usa en técnicas de
granulación en húmedo, el nuevo excipiente proporciona,
sorprendentemente, una compresibilidad que se mejora
sustancialmente en las formas de realización preferidas, en
comparación con la compresibilidad de la celulosa microcristalina
normal disponible comercialmente "en existencias" que se usa
en la granulación en húmedo, y es incluso comparable a la celulosa
microcristalina "en existencias" que se usa en las técnicas de
compresión directa. En otras formas de realización, el nuevo
excipiente proporciona sorprendentemente una compresibilidad que es
sustancialmente superior a la compresibilidad de la celulosa
microcristalina normal disponible comercialmente "en
existencias" que se usa en las técnicas de compresión
directa.
El término "fluido ambiental" se refiere,
para los propósitos de la invención, a abarcar, por ejemplo, una
disolución acuosa, o un fluido gastrointestinal.
Por "liberación sostenida" se entiende, para
los propósitos de la invención, que el medicamento activo
terapéuticamente se libera de la formulación a una velocidad
controlada tal que los niveles sanguíneos beneficiosos
terapéuticamente (pero por debajo de los niveles tóxicos) del
medicamento se mantienen a lo largo de un periodo de tiempo
extenso, por ejemplo, dando lugar a una forma de dosificación de 12
horas o de 24 horas.
Por "biodisponible" se entiende, para los
propósitos de la invención, que el medicamento activo
terapéuticamente se absorbe a partir de la formulación de
liberación sostenida y se hace presente en el cuerpo en el lugar de
acción del fármaco que se pretendía.
Por "tamaño de partícula primario" se
entiende, para los propósitos de la invención, que las partículas no
están aglomeradas. La aglomeración es habitual respecto a las
partículas de dióxido de silicio, lo que resulta en un tamaño de
partícula aglomerado comparativamente grande.
Los siguientes dibujos son ilustrativos de las
formas de realización de la invención, y no pretenden limitar el
alcance de la invención según se contemplan en las
reivindicaciones.
La Figura 1 muestra gráficamente una comparación
de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados de
acuerdo con la invención y los comprimidos de la técnica
anterior.
La Figura 2 muestra gráficamente una comparación
de la resistencia a la tracción de los comprimidos que contienen
APAP preparados de acuerdo con la invención y los comprimidos de la
técnica anterior que contienen APAP.
La Figura 3 muestra gráficamente una comparación
de la resistencia a la tracción de los comprimidos que contienen
CMC co-procesada con tierras diatomeas preparados
de acuerdo con la invención, los comprimidos que contienen CMC
co-procesada con 2% peso/peso de SiO_{2} y los
comprimidos de la técnica anterior preparados para contener sólo
CMC no modificada.
La Figura 4 muestra gráficamente una comparación
de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados
usando CMC co-procesada con gel de sílice, los
comprimidos preparados con la nueva CMC co-procesada
y los comprimidos preparados solamente con CMC.
La Figura 5 muestra gráficamente una comparación
de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados
usando CMC co-procesada con SiO_{2} de calidad HS
5, los comprimidos preparados usando CMC-SiO_{2}
co-procesados y los comprimidos de la técnica
anterior preparados para contener sólo CMC no modificada.
La celulosa microcristalina es un diluyente y
desintegrante de comprimidos bien conocido. Su principal ventaja
sobre otros excipientes es que puede comprimirse directamente en
comprimidos auto-aglomerantes que se desintegran
rápidamente cuando entran en contacto con el agua. Este ingrediente
ampliamente usado se prepara mediante despolimerización parcial de
la celulosa obtenida como una pulpa a partir de material de plantas
fibrosas, con disoluciones de ácidos minerales diluidos. Después de
la hidrólisis, la hidrocelulosa así obtenida se purifica mediante
filtración, y la pasta acuosa se seca por pulverización para formar
un polvo cristalino seco, blanco inodoro, e insípido, de partículas
porosas de distribución de tamaño amplia. Otro procedimiento de
preparación de celulosa microcristalina se describe en la Patente de
Estados Unidos Nº 3.141.875. Esta referencia describe cómo se
somete a la celulosa a la acción hidrolítica del ácido clorhídrico a
temperaturas de ebullición, de modo que el material celulósico
amorfo puede eliminarse, y se forman agregados de celulosa
cristalina. Los agregados se recogen por filtración, se lavan con
agua y amoniaco acuoso y se desintegran en fragmentos pequeños, con
frecuencia denominados micelas de celulosa, por medios mecánicos
enérgicos tales como las mezcladoras. La celulosa microcristalina se
encuentra disponible comercialmente en diversas calidades, que
oscilan en cuanto al tamaño de partícula desde 20 hasta 200
micrómetros.
La celulosa microcristalina es insoluble en agua,
pero el material posee la capacidad de dirigir el fluido hacia un
comprimido por acción capilar. Los comprimidos se hinchan entonces
al entrar en contacto con éste, y así la celulosa microcristalina
actúa como agente desintegrante. El material posee cualidades de
auto-lubricación suficientes para permitir un nivel
de lubricante menor cuando se compara con otros excipientes.
Típicamente, la celulosa microcristalina posee
una densidad aparente de 0,28 g/cm^{3} y una densidad de sangría
de aproximadamente 0,43 g/cm^{3}. Handbook of Pharmaceutical
Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos), páginas
53-55.
Cuando se usa en aplicaciones farmacéuticas, la
celulosa microcristalina se usa típicamente como un
aglomerante/diluyente de comprimidos en formulaciones de granulación
en húmedo y compresión directa, en cantidades de
5-30% de la formulación, o más. No obstante, se
conoce el uso de más o menos celulosa microcristalina en productos
farmacéuticos, en función de los requerimientos de la
formulación.
El dióxido de silicio se obtiene insolubilizando
sílice disuelta en una disolución de silicato de sodio. Cuando se
obtiene por adición de silicato de sodio a un ácido mineral, el
producto se denomina gel de sílice . Cuando se obtiene mediante la
desestabilización de una disolución de silicato de sodio de tal
manera que se de lugar a partículas muy finas, el producto se
denomina sílice precipitada. El dióxido de silicio es insoluble en
agua. Antes de la presente invención, el dióxido de silicio, y en
concreto el dióxido de silicio coloidal, se usaba principalmente
como un deslizante y antiadherente en la elaboración y
encapsulación de los comprimidos, promoviendo la plasticidad de la
granulación. La cantidad de dióxido de silicio incluida en tales
comprimidos para estas aplicaciones es muy limitada,
0,1-0,5% en peso. Handbook of Pharmaceutical
Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos), 1986, American
Pharmaceutical Association, página 255. Esto se debe en parte al
hecho de que aumentar la cantidad de dióxido de silicio en la
mezcla con la que se van a formar los comprimidos provoca que la
mezcla fluya demasiado bien, provocando un fenómeno conocido por los
expertos en la formación de comprimidos como "inundación". Si
la mezcla fluye demasiado bien, puede resultar un comprimido de
peso variable con una uniformidad irregular en el contenido.
Los expertos en la materia apreciarán que el
nombre y/o procedimiento de preparación del dióxido de silicio usado
en la presente invención no determina la utilidad del producto. Más
bien, tal y como se ha mencionado anteriormente, se ha descubierto,
sorprendentemente, que son las características físicas del dióxido
de silicio las que resultan críticas. En particular, se ha
descubierto que el dióxido de silicio que posee un tamaño de
partícula relativamente grande (y por lo tanto un área de
superficie pequeña), tal como el gel de sílice, no es útil en la
preparación de productos de celulosa microcristalina mejorada de la
invención. se considera que las reivindicaciones anexas abarcan
todas las formas de dióxido de silicio que poseen un tamaño de
partícula primario medio de entre 1 nm y 100 \mum, y/o un área de
superficie de 10 m^{2}/g a
500 m^{2}/g.
500 m^{2}/g.
El dióxido de silicio usado en la invención es de
la variedad de tamaño de partícula muy pequeño. En las formas de
realización más preferidas de la invención, el dióxido de silicio
usado es un dióxido de silicio coloidal. El dióxido de silicio
coloidal es una sílice pirógena de tamaño de partícula inferior a
la micra, preparado mediante hidrólisis en fase vapor (por ejemplo,
a 1110ºC) de un compuesto de silicio, por ejemplo tetracloruro de
silicio. El producto mismo es un polvo de tamaño de partícula
inferior a la micra, mullido, ligero, suelto, blanco azulado,
inodoro, insípido y amorfo, que se encuentra disponible
comercialmente en muchas fuentes, entre las que se incluyen Cabot
Corporation (con el nombre comercial
cab-o-sil); Degussa, Inc. (con el
nombre comercial Aerosil); E.I. DuPont & Co.; y el dióxido de
silicio de W.R. Grace & Co. Colloidal también se conoce como
sílice coloidal, sílice pirógena, ácido silícico anhidro ligero,
anhídrido silícico, y dióxido de silicio pirógeno, entre otros.
Variando los procedimientos de fabricación pueden producirse una
variedad de productos comerciales basados en dióxido de silicio
coloidal. Estas modificaciones no afectan al contenido en sílice,
gravedad específica, índice de refracción, color o forma amorfa. No
obstante, se sabe que estas modificaciones cambian el tamaño de
partícula, áreas de superficie, y densidad aparente de los productos
de dióxido de silicio coloidal.
El área superficial del tipo preferido de dióxido
de silicio usado en la invención oscila entre 50 m^{2}/g y 500
m^{2}/g. El diámetro de partícula primario medio del tipo
preferido de dióxido de silicio usado en la invención oscila entre 5
nm y 50 nm. No obstante, en los productos comerciales de dióxido de
silicio coloidal, estas partículas se aglomeran o se agregan hasta
límites variables. La densidad aparente de la clase preferida de
dióxidos de silicio usados en la invención oscila entre 20 g/l y
100 g/l.
Los productos disponibles comercialmente de
dióxido de silicio coloidal poseen, por ejemplo, un área superficial
BET que oscila entre 50 \pm 15 m^{2}/g (Aerosil 0X50) y 400
\pm 20 m^{2}/g (Cab-O-Sil
S-17) o 390 \pm 40 m^{2}/g
(Cab-O-Sil EH-5).
Los tamaños de partícula comercialmente disponibles oscilan entre un
diámetro de partícula nominal de 7 nm (por ejemplo,
Cab-O-Sil S-17 o
Cab-O-Sil EH-5)
hasta un tamaño de partícula primario medio de 40 nm (Aerosil
OX50). La densidad de estos productos oscila entre 72,0 \pm 8 g/l
(Cab-O-Sil S-17) y
36,8 g/l (por ejemplo, Cab-O-Sil
M-5). El pH de estos productos a 4% de dispersión
acuosa oscila entre pH 3,5-4,5. Estos productos
comercialmente disponibles se describen únicamente con el propósito
de ejemplificar las propiedades aceptables de la clase preferida de
dióxidos de silicio, y esta descripción no pretende limitar el
alcance de la invención de ninguna manera en absoluto.
Se ha encontrado que, cuando el nuevo excipiente
de la invención usa un dióxido de silicio coloidal, el excipiente
resultante proporciona, sorprendentemente, una compresibilidad
sustancialmente mejorada en las formas de realización preferidas,
incluso cuando se compara con la compresibilidad de la celulosa
microcristalina normal disponible comercialmente "en
existencias" que se usa en las técnicas de compresión
directa.
En otras formas de realización de la presente
invención, se ha descubierto que la compresibilidad de la celulosa
microcristalina que se granula en húmedo se mejora
significativamente mediante un mayor margen de productos de dióxido
de silicio. Así, en las formas de realización de la presente
invención en las que no es importante conseguir una mejora en la
compresibilidad global de la celulosa microcristalina (tanto usada
en la granulación en húmedo como en la granulación en seco), y el
producto de celulosa microcristalina se somete a una granulación en
húmedo, se ha descubierto que el área superficial del dióxido de
silicio puede ser tan baja como 50 m^{2}/g, y el diámetro de
partícula primario medio puede ser tan grande como 100 \mum. Se
considera también que tales productos de dióxido de silicio están
comprendidos dentro del alcance de la invención.
Tanto la celulosa microcristalina como el dióxido
de silicio son sustancialmente insolubles en agua. Por lo tanto, el
tamaño de partícula de estos ingredientes presentes en la pasta
acuosa bien dispersada está directamente relacionado con el tamaño
de partícula de estos dos ingredientes cuando se introducen en la
disolución acuosa. No existe una disolución apreciable de ninguno
de los ingredientes en la pasta acuosa.
Después de obtener una mezcla uniforme de los
ingredientes en la suspensión, la suspensión se seca para
proporcionar una pluralidad de partículas de excipiente basadas en
celulosa microcristalina que poseen una compresibilidad
potenciada.
En el procedimiento de secado por pulverización,
la dispersión acuosa de la celulosa microcristalina y el dióxido de
silicio se trata junto a un volumen suficiente de aire caliente
para producir la evaporación y secado de las gotas de líquido. La
pasta altamente dispersada de celulosa microcristalina y dióxido de
silicio es bombeable y capaz de ser atomizada. Se pulveriza en una
corriente de aire caliente filtrado, que suministra el calor para
la evaporación y conduce el producto seco hacia un dispositivo de
colección. A continuación, se descarga el aire con la mezcla
eliminada. Las partículas de polvo secadas por pulverización
resultantes, son aproximadamente esféricas en cuanto a su forma, y
relativamente uniformes en tamaño, por lo que poseen una plasticidad
excelente. El producto co-procesado está formado por
celulosa microcristalina y dióxido de silicio en asociación íntima
entre sí. El agrandamiento de las partículas resultantes indican
que el dióxido de silicio se ha integrado con la superficie de las
partículas de celulosa microcristalina, o que las ha recubierto
parcialmente. Cuando la cantidad de dióxido de silicio, incluyendo
al excipiente, es superior a aproximadamente 20% en peso respecto a
la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio parece que
recubre sustancialmente las superficies de las partículas de
celulosa microcristalina. La relación exacta entre los dos
ingredientes de los excipientes tras el
co-procesado no se ha llegado a comprender todavía;
no obstante, con el propósito de describirlas, en la presente
invención se describe que las partículas
co-procesadas incluyen un aglomerado de celulosa
microcristalina y dióxido de silicio en asociación íntima entre sí.
Por "asociación íntima" se entiende que el dióxido de silicio
se ha integrado de alguna manera con las partículas de celulosa
microcristalina, por ejemplo, mediante un revestimiento parcial de
las partículas microcristalinas, en oposición a la interacción
química de los dos ingredientes. El término "asociación
íntima" se considera por lo tanto como un sinónimo de
"integrado" o "unido", para los propósitos de la presente
descripción. Las partículas co-procesadas no son
necesariamente uniformes u homogéneas. Más bien, al agrandarse, por
ejemplo mediante un microscopio electrónico a 500x, el dióxido de
silicio en el porcentaje de inclusión preferido parece ser un
"revestimiento de borde".
En la presente invención se prefiere más que la
celulosa microcristalina y el dióxido de silicio se
co-procesen, resultando en una asociación íntima de
estos ingredientes, más que en una combinación, por ejemplo, como
una mezcla seca. En las formas de realización preferidas de la
presente invención, la pasta acuosa de celulosa microcristalina y
dióxido de silicio se introduce en la secadora de pulverización
como un medio acuoso único. No obstante, es posible introducir
separadamente cada ingrediente, en ausencia de un ingrediente
terapéuticamente activo, en medios acuosos separados, que se
combinan a continuación.
En determinadas formas de realización preferidas
de la presente invención, el co-procesado de la
celulosa microcristalina y el dióxido de silicio se lleva a cabo
mediante la formación de una pasta acuosa bien dispersada de
celulosa microcristalina y dióxido de silicio, y secando a
continuación la pasta y formando una pluralidad de partículas de
excipiente basadas en celulosa microcristalina. Típicamente, la
celulosa microcristalina se añade en premier lugar a una disolución
acuosa, de modo que se obtenga una pasta o suspensión que contiene
de 0,5% a 25% de celulosa microcristalina en forma de sólidos.
Preferiblemente, la pasta o suspensión contiene de 15% a 20% de
celulosa microcristalina, y más preferiblemente de 17% a 19% de
celulosa microcristalina. En este punto, con frecuencia resulta
deseable ajustar el pH de la pasta hasta un pH aproximadamente
neutro con hidróxido amónico, hidróxido sódico y mezclas de éstos o
similares. La suspensión se mantiene en agitación constante durante
un tiempo suficiente para asegurar una distribución uniforme de los
sólidos antes de combinarlos con el dióxido de silicio.
En este punto, se añade el dióxido de silicio a
la suspensión o pasta en cantidades que oscilan entre 0,1% y 20% en
peso, respecto a la cantidad de celulosa microcristalina; se
prefieren cantidades entre 0,5% y 10%, aunque las cantidades
especialmente preferidas se encuentran entre 1,25% y 5% en peso.
Preferiblemente, el dióxido de silicio se encuentra en forma
coloidal antes de la adición a la pasta de CMC. La celulosa
microcristalina y el dióxido de silicio coloidal se dispersan bien
en la pasta o suspensión antes del secado y formación de las nuevas
partículas.
Se prefiere que la suspensión se seque mediante
técnicas de secado por pulverización, ya que son conocidas en la
técnica. No obstante, también pueden usarse otras técnicas de
secado, tales como el secado en copos, secado en anillo, secado de
micra, secado por estantes, secado a vacío, secado de
radio-frecuencia, y posiblemente secado por
microondas. El modo exacto en el que se seca la suspensión no se
cree que sea crítico para que las partículas de celulosa
microcristalina/dióxido de silicio demuestren una compresibilidad
potenciada después de la granulación en húmedo.
En función de la cantidad y tipo de secado, y de
la concentración de celulosa microcristalina y dióxido de silicio en
suspensión, las nuevas partículas comprimibles poseerán diferentes
tamaños de partícula, densidades, pH, contenido de humedad,
etc.
El producto co-procesado
particulado de la presente invención posee atributos de actuación
deseables que no están presentes cuando la combinación de celulosa
microcristalina y dióxido de silicio se combina como una mezcla
seca. Se cree que el resultado beneficioso obtenido mediante la
combinación de estos dos materiales se debe al hecho de que ambos
materiales están asociados íntimamente entre sí.
El tamaño medio de partícula del excipiente
integrado de la presente invención oscila entre 10 micrómetros y
1000 micrómetros. Se prefieren tamaños de partícula de
10-500 micrómetros, los tamaños de partícula de
30-250 micrómetros son más preferidos, y los tamaños
de partícula más preferidos son los de 40-200
micrómetros. Los expertos en la técnica apreciarán que el secado de
la suspensión de celulosa microcristalina y dióxido de silicio
resulta en una distribución aleatoria de tamaños de las partículas
del nuevo excipiente producido. Por ejemplo, si se usan técnicas de
secado por pulverización, el tamaño final de las partículas se verá
afectado por el tamaño de las gotas, temperaturas, agitación,
dispersión, flujo de aire, velocidad de la rueda de atomización,
etc. Por otra parte, se encuentra dentro del alcance de la
invención clasificar o alterar mecánicamente las partículas secas de
acuerdo con intervalos de tamaño de partícula en función de sus
usos finales. El tamaño de partícula del excipiente integrado no es
estrechamente crítico, siendo el parámetro importante que el tamaño
medio de la partícula deba permitir la formación de un excipiente
directamente comprimible, que forme comprimidos farmacéuticamente
aceptables.
El nuevo excipiente posee una densidad aparente
(dispersa) que oscila entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml, y preferentemente
entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml. El nuevo excipiente posee una densidad
de sangría que oscila entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml, y más
preferiblemente entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml. El pH de las partículas
es, lo más preferiblemente, aproximadamente neutro, aunque es
posible obtener gránulos que poseen un pH de entre 3,0 y 8,5. El
contenido en humedad de las partículas de excipiente oscilará
ampliamente entre 0,5% y 15%, preferiblemente entre 2,5% y 6%, y
más preferiblemente entre 3,0% y 5% en peso.
El ángulo de reposo es una medida que se usa para
determinar las características de flujo de un polvo. El ángulo de
reposo depende del experimento y del experimentador, pero en un
análisis comparativo, el excipiente nuevo es superior.
El nuevo excipiente de la invención es de fácil
deslizamiento y directamente comprimible. Así pues, el excipiente
puede mezclarse en la proporción deseada con un agente activo y un
lubricante opcional (granulación en seco), y a continuación
comprimirse directamente en las formas de dosificación sólidas. En
las formas de realización preferidas de la presente invención, en
las que el dióxido de silicio es un dióxido de silicio coloidal, el
nuevo excipiente, que comprende la celulosa microcristalina y el
dióxido de silicio coloidal integrados juntos representa una
celulosa microcristalina aumentada, que posee una compresibilidad
mejorada cuando se compara con la calidad de las celulosas
microcristalinas convencionales disponibles comercialmente.
Alternativamente, todo el excipiente, o una
parte, puede someterse a una granulación en húmedo con el
ingrediente activo. Una granulación en húmedo representativa incluye
cargar las partículas del nuevo excipiente en un granulador
adecuado, tal como los disponibles de Baker-Perkins,
y granular las partículas junto con el ingrediente activo,
preferiblemente usando un líquido granulador acuoso. El líquido
granulador se añade a la mezcla con agitación, hasta que la masa de
polvo adquiera la consistencia de nieve húmeda, y entonces se criba
en húmedo a través de un tamiz del tamaño de malla que se desee,
por ejemplo con un tamaño de abertura de malla de 12 a 16. El
granulado cribado se seca entonces, utilizando un aparato de secado
convencional, como un horno de convección, antes de realizar un
cribado final. Es posible realizar un cribado adicional en seco,
usando tamices de tamaño de malla de 40 a 200. Estos materiales que
fluyen a través de tamices de tamaño de malla de 40 a 60 pueden
molerse aún más antes de formular el comprimido final. El granulado
húmedo así obtenido, que contiene el nuevo excipiente, puede ser
sometido a la formación de comprimidos, o colocarse de otro modo en
una forma de dosificación unitaria.
En determinadas formas de realización preferidas,
una parte de la cantidad total del nuevo excipiente se granula en
húmedo con el ingrediente activo, y a continuación, la parte
adicional del nuevo excipiente se añade al granulado. Todavía en
otras formas de realización, la parte adicional del nuevo
excipiente que se va a añadir al granulado de
excipiente/ingrediente activo puede sustituirse por celulosa
microcristalina convencional, u otros excipientes comúnmente usados
por los expertos en la técnica, dependiendo por supuesto de los
requerimientos de la formulación en particular.
En virtud del nuevo excipiente de la presente
invención, la cantidad de excipiente nuevo comparada con la cantidad
de celulosa microcristalina que debe usarse en una técnica de
granulación en húmedo para obtener una forma de dosificación sólida
aceptable se reduce sustancialmente.
En otras formas de realización de la invención,
se añade un material adicional a la pasta de celulosa
microcristalina y dióxido de silicio. Estos materiales adicionales
incluyen óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de
almidones, tensioactivos, óxidos de polialquilenos, éteres de
celulosa, ésteres de celulosa y mezclas de éstos. Estos aditivos
pueden incluirse en las cantidades deseadas, que serán evidentes
para los expertos en la técnica.
Además de uno o más ingredientes activos, puede
añadirse al excipiente nuevo, antes de la preparación del producto
final, otros excipientes farmacéuticamente aceptables (en el caso de
los productos farmacéuticos) u otros aditivos conocidos por los
expertos en la técnica (en el caso de aplicaciones no
farmacéuticas). Por ejemplo, si se desea, puede incluirse en el
producto final cualquier agente de relleno (diluyente) farmacéutico
inerte, soluble o insoluble, generalmente aceptado (por ejemplo,
una forma de dosificación sólida). Preferiblemente, el agente de
relleno farmacéutico inerte comprende un monosacárido, un
disacárido, un alcohol polihídrico, fosfatos inorgánicos, sulfatos o
carbonatos, y/o mezclas de éstos. Entre los ejemplos de agentes de
relleno farmacéuticos inertes adecuados se incluyen la sacarosa,
dextrosa, lactosa, xilitol, fructosa, sorbitol, fosfato cálcico,
sulfato cálcico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina "en
existencias", mezclas de éstos y similares.
Opcionalmente, puede añadirse al nuevo excipiente
una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico
generalmente aceptado, incluyendo jabones de calcio o magnesio, en
el momento en el que se añade el medicamento, o en cualquier
momento antes de la compresión en una forma de dosificación sólida.
El lubricante puede comprender, por ejemplo, estearato de magnesio
en cualquier cantidad entre 0, 5-3% en peso de la
forma de dosificación sólida.
La mezcla completa, en una cantidad suficiente
para elaborar una serie uniforme de comprimidos, puede someterse
entonces a la formación de comprimidos en una máquina de elaboración
de comprimidos a una escala de producción convencional, a presiones
de compresión normales para esa máquina, por ejemplo, 10,342
Mpa-68,948 Mpa (1500-10.000 libras/
pulgada cuadrada). La mezcla no debería comprimirse hasta un grado
tal que surjan dificultades subsiguientes en su hidratación cuando
se expone a los fluidos gástricos.
El tamaño medio de comprimido para los
comprimidos redondos se encuentra preferiblemente entre 50 mg y 500
mg, y para los comprimidos en forma de cápsula, de 200 mg a 2000
mg. No obstante, puede darse la forma adecuada a otras
formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención, para
otros usos o posiciones, tales como las cavidades corporales, por
ejemplo, en la bolsa del periodonto, vendajes quirúrgicos,
vaginalmente. Se contempla que para determinados usos, por ejemplo,
comprimidos antiácido, comprimidos vaginales y posiblemente
implantes, el comprimido sea más grande.
En determinadas formas de realización de la
invención, el comprimido se reviste con una cantidad suficiente de
un polímero hidrófobo, para hacer que la formulación sea capaz de
proporcionar una liberación del medicamento tal que se obtenga una
formulación de 12 ó 24 horas. El polímero hidrófobo incluido en el
revestimiento del comprimido puede ser el mismo o un material
diferente, cuando se compara con el material polimérico hidrófobo
que se granula opcionalmente con el excipiente de liberación
controlada. En otras formas de realización de la presente invención,
el revestimiento del comprimido puede comprender un material de
revestimiento entérico además o en lugar del revestimiento
polimérico hidrófobo. Entre los ejemplos de polímeros entéricos
adecuados se incluyen el ftalato acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímero
ácido metacrílico, goma laca, succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, y
mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de material
entérico adecuado y disponible comercialmente se encuentra bajo el
nombre registrado Eudragil^{TM} L 100-555.
En formas de realización adicionales, la forma de
dosificación puede revestirse con un revestimiento hidrófilo además
o en lugar de los revestimientos anteriormente mencionados. Un
ejemplo de material adecuado que puede usarse para estos
revestimientos hidrófilos es la hidroxipropilmetilcelulosa (por
ejemplo, Opadry® disponible comercialmente en Colorcon, West Point,
Pennsylvania).
Los revestimientos pueden aplicarse de cualquier
forma aceptable farmacéuticamente conocida por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, en una realización el revestimiento se aplica
a través de un lecho fluidizo o en una cuba de alimentación. Por
ejemplo, los comprimidos revestidos pueden secarse a
60-70ºC durante 3-4 horas en una
cuba de alimentación. El disolvente para el polímero hidrófobo o
revestimiento entérico puede ser orgánico, acuoso, o una mezcla de
un disolvente orgánico y uno acuoso. Los disolventes orgánicos
pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol, y similares,
con o sin agua.
Los revestimientos que pueden aplicarse
opcionalmente a la forma de dosificación sólida comprimida de la
invención pueden comprender de 0,5% a 30% en peso de la forma de
dosificación sólida final.
En formas de realización adicionales de la
presente invención, se aplica una plataforma de apoyo a los
comprimidos elaborados de acuerdo con la presente invención. Las
plataformas de apoyo adecuadas son bien conocidas por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº
4.839.177 se establece un ejemplo de plataforma de apoyo adecuada.
En esa patente, la plataforma de apoyo recubre parcialmente el
comprimido, y consiste en un material polimérico insoluble en
líquidos acuosos. La plataforma de apoyo puede, por ejemplo,
diseñarse para que mantenga sus características de impermeabilidad
durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La
plataforma de apoyo puede aplicarse a los comprimidos, por ejemplo,
mediante un revestimiento de compresión sobre una parte de la
superficie del comprimido, mediante revestimiento por pulverización
de los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de apoyo
sobre toda o parte de la superficie del comprimido, o mediante
inmersión de los comprimidos en una disolución de los materiales
poliméricos.
La plataforma de apoyo puede poseer un espesor
de, por ejemplo, 2 \mum, si se aplica mediante compresión, y 10
\mum si se aplica mediante revestimiento por pulverización o
revestimiento por inmersión. Generalmente, en las formas de
realización de la invención en las que se aplica un polímero
hidrófobo o un revestimiento entérico a los comprimidos, éstos se
revisten hasta una ganancia en peso de entre 1% y 20%,y en
determinadas formas de realización, preferiblemente entre 5% y
10%.
Los materiales útiles en los revestimientos
hidrófobos y en las plataformas de apoyo de la presente invención
incluyen derivados de ácido acrílico (tales como ésteres de ácido
acrílico, ácido metacrílico, y copolímeros de éstos), celulosas y
derivados de éstas (tales como la etilcelulosa), alcoholes
polivinílicos y similares.
En determinadas formas de realización de la
presente invención, el corazón del comprimido incluye una dosis
adicional del medicamento incluido bien en el revestimiento
hidrófobo o entérico, o en un revestimiento adicional sobre la
superficie exterior del corazón del comprimido (sin el revestimiento
hidrófobo o entérico) o como una segunda capa de revestimiento
sobre la superficie del revestimiento de base que comprende el
material de revestimiento hidrófobo o entérico. Esto puede resultar
deseable cuando, por ejemplo, se necesita una dosis de carga de un
agente activo terapéuticamente para dar lugar a niveles sanguíneos
terapéuticamente efectivos del agente activo, cuando la formulación
se expone en primer lugar a los fluidos gástricos. La dosis de
carga del medicamento incluida en la capa de revestimiento puede
ser, por ejemplo, de entre 10% y 40% de la cantidad total del
medicamento incluida en la formulación.
El/los agente(s) activo(s) que
pueden incorporarse con el nuevo excipiente aquí descrito en las
formas de dosificación sólidas de la invención incluyen agentes
terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente
activos, agentes desinfectantes, impregnantes químicos, agentes
limpiadores, desodorantes, fragancias, tintes, repelentes de
animales, repelentes de insectos, agentes fertilizantes,
pesticidas, herbicidas, funguicidas, y estimulantes del crecimiento
de las plantas, y similares.
Puede usarse una amplia variedad de agentes
terapéuticamente activos en conjunción con la presente invención.
Entre los agentes terapéuticamente activos (por ejemplo, agentes
farmacéuticos) que pueden usarse en las composiciones de la
presente invención se incluyen los fármacos solubles e insolubles en
agua. Entre los ejemplos de dichos agentes terapéuticamente activos
se incluyen los antihistamínicos (por ejemplo, dimenhidrina,
difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina),
analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeína, morfina,
dihidromorfona, oxicodona, etc.), agentes antiinflamatorios no
esteroideos (por ejemplo, naproxina, diclofenaco, indometacina,
ibuprofeno, sulindaco), antieméticos (por ejemplo, metoclopramida),
antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrezepam),
vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y
nicardirina), agentes y expectorantes anti-tusivos
(por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo,
teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por ejemplo, atropina,
escopolamina), antidiabéticos (por ejemplo, insulina), diuréticos
(por ejemplo, ácido etacrínico, bendrofluazida), antihipotensivos
(por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensivos (por
ejemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por ejemplo,
albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona,
prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina),
antihemorroidales, hipnóticos psicotrópicos, antidiarreicos,
mucolíticos, sedantes, descongestionantes, laxantes, vitaminas,
estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como la
fenilpropanolamina). La lista anterior no pretende ser
exclusiva.
Puede usarse una amplia variedad de agentes
localmente activos, en conjunción con el nuevo excipiente aquí
descrito, e incluir agentes solubles e insolubles en agua. El/los
agente(s) activo(s) localmente que pueden incluirse en
la formulación de liberación controlada de la presente invención se
entiende que ejercen su efecto en el entorno de uso, por ejemplo,
la cavidad oral, aunque en algunos casos el agente activo puede
poseer actividad sistémica mediante absorción en las vías sanguíneas
a través de la mucosa circundante.
El/los agente(s) activo(s)
localmente incluyen agentes antifúngicos (por ejemplo, amfotericina
B, clotrimazol, mistatina, ketoconazol, miconazol, etc.), agentes
antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,
tetraciclina, aminogricósidos, etc.), agentes antivíricos (por
ejemplo, aciclovir, idoxuridina, etc.), elixires (por ejemplo,
clorofila), agentes antitusivos (por ejemplo, hidrocloruro de
dextrometorfano), compuestos anticariogénicos (por ejemplo, sales
metálicas de fluoruros, monofluorofosfato sódico, fluoruro de
estaño, fluoruros de amina), agentes analgésicos (por ejemplo,
salicilato de metilo, ácido salicílico, etc.), anestésicos locales
(por ejemplo, benzocaína), antisépticos orales (por ejemplo,
clorhexidina y sales de ésta, hexilresorcinol, cloruro de
dequalinio, cloruro de cetilpiridinio), agentes antiinflamatorios
(por ejemplo, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona,
trimicinolona, hidrocortisona, etc.), agentes hormonales (oestriol),
agentes antiplaca (por ejemplo, clorhexidina y sus sales,
octenidina, y mezclas de timol, mentol, salicilato de metilo,
eucaliptol), agentes reductores de la acidez (por ejemplo, agentes
tampón como el fosfato de potasio dibásico, carbonato cálcico,
bicarbonato sódico, hidróxido sódico y potásico, etc.), y
desensibilizadores dentales (por ejemplo, nitrato potásico). Esta
lista no pretende ser exclusiva. Las formulaciones sólidas de la
invención pueden incluir también otros agentes localmente activos,
como los saborizantes y edulcorantes. Generalmente, puede usarse
cualquiera de los saborizantes y aditivos alimenticios que se
describen en Chemicals Used In Food Processing (Productos
Químicos Usados en la Elaboración de Alimentos), pub 1274, de
la National Academy of Sciences, páginas 63-258.
Generalmente, el producto final puede incluir de 0,1% a 5% en peso
de saborizante.
Los comprimidos de la presente invención pueden
contener también cantidades efectivas de agentes colorante, (por
ejemplo, dióxido de titanio, tintes F.D. & C. y D. & C.;
véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical
Technology (Enciclopedia Kirk-Othmer de Tecnología
Química), Vol. 5, págs. 857-884, incorporada en la
presente invención como antecedente), estabilizantes, aglomerantes,
agentes reguladores del olor, y conservantes.
Alternativamente, el nuevo excipiente puede
usarse en otras aplicaciones en las que no está comprimido. Por
ejemplo, el granulado puede mezclarse con un ingrediente activo y
la mezcla puede entonces rellenar cápsulas. El granulado puede
además moldearse en formas diferentes a las que típicamente se
asocian con los comprimidos. Por ejemplo, el granulado, junto con
el ingrediente activo, puede moldearse para "encajar" en un
área específica en un entorno de uso (por ejemplo, en un
implante).
Los siguientes ejemplos ilustran diversos
aspectos de la presente invención.
Los ejemplos establecen la preparación de
diversas composiciones de celulosa microcristalina/dióxido de
silicio. Los comprimidos se prepararon usando cada una de las
composiciones, y se analizó la resistencia a la tracción de cada una
de las preparaciones de comprimidos.
Ejemplos
1-3
En este ejemplo, se combinaron 6,2 kilogramos de
celulosa microcristalina (CMC), (Mende3ll Co., Inc., Patterson,
Nueva York) en forma de pastel húmedo, con 5,2 kilogramos de agua
en un tanque de mezcla, para formar una pasta que contiene
aproximadamente 15% de sólidos. El pH se ajustó hasta
aproximadamente neutro, con aproximadamente 3 ml de hidróxido
amónico. La pasta se dejó mezclar durante 15 minutos antes de
combinarla con 5% en peso/peso de dióxido de silicio (SiO_{2}),
200 m^{2}/g (CaboSil, PTG grade, disponible en Cabot Corp.,
Tuscola, Illinois). Después de dejar a los materiales que se
combinasen íntimamente, se secó la pasta por pulverización usando un
Niro Production Minor (Niro, Columbia, MD), con una temperatura de
entrada de 215ºC, temperatura de salida de 125ºC, velocidad de giro
del atomizador 22.300 rpm, para dar lugar a
CMC-SiO_{2} con un tamaño medio de partícula de
40-60 micrómetros.
Las partículas de CMC-SiO_{2}
obtenidas como resultado de la etapa 1A se granularon en un
granulador de alto cizallamiento Baker-Perkins de 10
litros durante 3 minutos, usando agua como fluido de granulación.
El producto resultante se cribó en húmedo a través de un tamiz de
abertura de malla de 12, se secó por estantes en un horno de
convección durante 2-3 horas hasta obtener un
contenido de humedad menor de 5%, se cribó en seco y se tamizó para
obtener un tamaño de partícula medio de entre 55 y 70
micrómetros.
Se repitieron los procedimientos de los Ejemplos
1A y B, excepto que se usó 20% en peso/peso de dióxido de silicio
para formar el producto.
En este ejemplo, se repitieron los procedimientos
de los Ejemplos 1A y B, excepto que se usó 2% en peso/peso de
dióxido de silicio para formar el producto.
Como control se mezclaron en seco celulosa
microcristalina EMCOCEL® de calidad 50M (Mendell Co., Inc.) y 5% en
peso/peso de dióxido de silicio, 200 m^{2}/g (CaboSil, calidad
PTG). No se llevó a cabo el secado por pulverización, ni ningún
otro tratamiento de la mezcla. No obstante, se repitió el
procedimiento del Ejemplo 1B.
Como segundo control, se repitió el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1B, excepto que no se
añadió SiO_{2}.
añadió SiO_{2}.
En este ejemplo, se prepararon series de
comprimidos sometidos a compresión usando cada uno de los productos
obtenidos como resultado de los Ejemplos 1-5. Los
comprimidos se prepararon usando una prensa de comprimidos Korsch
con un tamaño de punzón de 0,95 cm (3/8'') y un peso objetivo de 245
mg. Las granulaciones se incluyeron en cinco series diferentes de
formación de comprimidos, usando fuerzas de compresión de 6, 12,
18, 24 y 30 kN respectivamente. Se pesaron diez comprimidos para
cada serie, se midió su diámetro y se analizó su grosor y dureza en
el analizador de dureza de comprimidos Erweka TBH 30, para
determinar la compresibilidad de la celulosa microcristalina, medida
como resistencia a la tracción. Los resultados de los análisis se
ilustran gráficamente en la Figura 1, como una comparación entre la
resistencia a la tracción y la fuerza de compresión.
Tal y como puede apreciarse a partir de la
gráfica, se obtienen beneficios sustanciales al
co-procesar CMC con SiO_{2}. Los comprimidos
preparados usando los productos de los ejemplos comparativos 4 y 5
demostraron una resistencia a la tracción pobre. El nuevo
excipiente es superior y demuestra aproximadamente la misma mejoría
relativa a lo largo del intervalo completo de fuerzas de compresión.
Además, la gráfica ilustra también que los comprimidos preparados
con una simple mezcla en seco de CMC y SiO_{2} (formulación del
ejemplo 4) no consiguió demostrar unas resistencias a la tracción
aceptables. Así, la CMC-SiO_{2} coprocesada
descrita en la presente invención da lugar a una retención
significativa de la compresibilidad de la CMC.
Ejemplos
7-12
En estos ejemplos, se prepararon productos de
comprimidos sometidos a compresión, que contenían 70% en peso de CMC
y 30% de acetaminofén (APAP en la presente invención). Los productos
de los ejemplos 7-9 son controles y se prepararon
sin la CMC-SiO_{2} co-procesada de
la presente invención. Los productos de los ejemplos
10-12, por otra parte, incluían 70% en peso de la
nueva CMC-SiO_{2} co-procesada y
30% de APAP. Los detalles concernientes a la preparación de cada
producto de granulación se establecerán posteriormente. En la
Figura 2 se proporciona una comparación gráfica de la resistencia a
la tracción frente a la fuerza de compresión para cada producto
comprimido.
Ejemplos
7-12
En este ejemplo, se prepararon comprimidos usando
CMC en existencias (EMCOCEL® 50 M) de acuerdo con la siguiente
fórmula:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC | 267,9 |
APAP | 114,8 |
Agua desionizada | 165,8 |
La mitad de la CMC se añadió a una mezcladora
Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con todo el
APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora
a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90 segundos
usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó el
mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la granulación
de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un tamiz de malla
del 12 y se secó en un horno de convección durante
2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en
humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a
través de un tamiz de malla del 16, antes de ser mezclada durante
10 minutos con la porción restante de CMC en una
mezcladora-V de 2 cuartillos. Se retiró la
granulación de la mezcladora y se comprimió de acuerdo con el
procedimiento que se describirá a continuación.
Con objeto de preparar comprimidos para las
formulaciones de los ejemplos 7, 8, 10 y 11, se siguió el siguiente
procedimiento:
Se pesaron los productos de granulación en húmedo
y se mezclaron en una mezcladora-V de 2 cuartillos
durante 5 minutos con 0,2% de Pruv^{TM} (fumarato de sodio
estearilo, disponible en Mendell Co., Inc.).
Se llevaron a cabo cinco series de formación de
comprimidos, con fuerzas de compresión de 5, 10, 15, 20 y 25 kN
respectivamente, usando una prensa de comprimidos Korsch con un
tamaño de punzón de 0,95 cm (3/8'') y un peso objetivo de 245 mg. Se
eligieron diez comprimidos para cada fuerza de compresión y se
usaron en el experimento que se
establece en el Ejemplo 13.
establece en el Ejemplo 13.
En este ejemplo, sólo se llevó a cabo la
granulación en húmedo o la etapa de
intra-granulación como la descrita anteriormente. Se
preparó la formulación de acuerdo con la siguiente fórmula, usando
CMC en existencias EMCOCEL® 50 M:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC | 178,6 |
APAP | 76,5 |
Agua desionizada | 170,1 |
La CMC se añadió a una mezcladora
Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con el
APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora
a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90
segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó
el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la
granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un
tamiz de malla del 12 y se secó en un horno de convección durante
2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en
humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a
través de un tamiz de abertura de malla de 16, y se formaron los
comprimidos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
7.
Se preparó una formulación de compresión directa
para que los comprimidos contuviesen 70% de CMC en existencias
EMCOCEL® 50 M y 30% de APAP en peso. Los comprimidos se prepararon
de acuerdo con la siguiente fórmula:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC | 175,0 |
APAP | 74,5 |
PRUV | 0,5 |
Se combinaron la CMC y el APAP en una
mezcladora-V y se mezclaron durante 15 minutos. A
continuación, se añadió Pruv y se continuó la mezcla durante otros 5
minutos. La granulación se retiró, y se llevaron a cabo cinco series
separadas de formación de comprimidos, con fuerzas de compresión de
5, 10, 15, 20 y 25 kN respectivamente, usando una prensa de
comprimidos Korsch. El tamaño de punzón de la prensa de comprimidos
era de 0,95 cm (3/8'') y el peso objetivo de 245 mg. Se usaron diez
comprimidos para cada fuerza de compresión en el experimento que se
establece en el Ejemplo 13.
En este ejemplo, se prepararon comprimidos
mediante granulación con la CMC coprocesada (5% peso/peso SiO_{2})
de del Ejemplo 1A. La granulación de comprimidos se prepararó de
acuerdo con la siguiente fórmula:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC-SiO_{2} | 178,6 |
APAP | 76,5 |
Agua desionizada | 170,1 |
La CMC-SiO_{2} se añadió a una
mezcladora Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó
con el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la
cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante
90 segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se
continuó el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la
granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un
tamiz de malla del 12 y se secó entonces en un horno de convección
durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido
en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a
través de un tamiz de malla del 16, y se formaron los comprimidos de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
Se preparó una granulación de comprimidos
sometidos a compresión de acuerdo con la siguiente fórmula:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC-SiO_{2} | 267,9 |
APAP | 114,8 |
Agua desionizada | 165,8 |
La mitad de la CMC-SiO_{2}
co-procesada (preparada como en el Ejemplo 1A) se
añadió a una mezcladora Baker-Perkins de 10 litros,
y se combinó con el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a
200 rpm y la cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió
agua durante 90 segundos usando una botella enjuagadora. A
continuación, se continuó el mezclado durante 90 segundos
adicionales. Se retiró la granulación de la mezcladora, se cribó en
húmedo a través de un tamiz de malla del 12 y se secó en un horno de
convección durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener
un contenido en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la
granulación a través de un tamiz de malla del 16, antes de ser
mezclada durante 10 minutos con la porción restante de la
CMC-SiO_{2} co-procesada en una
mezcladora-V de 2 cuartillos, se retiró de la
mezcladora y se formaron los comprimidos de acuerdo con el
procedimiento
descrito en el Ejemplo 7.
descrito en el Ejemplo 7.
Se llevó a cabo una formulación por compresión
directa parecida a la establecida en el ejemplo 9, excepto que se
prepararon los comprimidos para que contuviesen la
CMC-SiO2 co-procesada del Ejemplo
1A. La granulación de comprimidos se preparó de acuerdo con la
siguiente fórmula:
Ingredientes | Peso (gramos) |
CMC-SiO_{2} | 175,0 |
APAP | 74,5 |
PRUV | 0,5 |
Al igual que en el ejemplo 9, se llevaron a cabo
cinco series separadas de formación de comprimidos, con fuerzas de
compresión de 5, 10, 15, 20 y 25 kN respectivamente, usando una
prensa de comprimidos Korsch (tamaño de punzón: 0,95 cm (3/8'') y
peso objetivo: 245 mg). Se usaron diez comprimidos para cada fuerza
de compresión para llevar a cabo el experimento que se establece en
el Ejemplo 13.
Se pesaron diez comprimidos de cada serie de
fuerza de compresión para cada formulación preparada en los Ejemplos
7-12, se midió su diámetro y se analizó el espesor
y la dureza en el analizador de dureza de comprimidos Erweka TBH 30
para determinar la compresibilidad de la celulosa microcristalina.
Los resultados se ilustran gráficamente en la Figura 2A, como una
comparación entre la resistencia a la tracción y la fuerza de
compresión.
Respecto a la Figura 2, puede apreciarse que los
comprimidos sometidos a compresión elaborados con
CMC-SiO_{2} co-procesado de la
invención poseen unas resistencias a la tracción relativamente altas
cuando se comparan con las de la CMC en existencias. Las ventajas de
CMC-SiO_{2} co-procesado se
aprecian claramente tanto en las formulaciones de compresión directa
como en las de granulación en húmedo, y especialmente en los
productos de granulación en húmedo.
Ejemplos
14-16
En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de
co-procesado descrito en el Ejemplo 1A, excepto que
se usó una tierra diatomea de 40 micrómetros de tamaño de partícula
como fuente de SiO_{2} (J.T. Baker, Phillipsburg, Nueva
Jersey).
Ejemplo | Tierra diatomea (% peso) |
14 | 2,0 |
15 | 1,0 |
16 | 0,5 |
Los granulados resultantes preparados de acuerdo
con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su
resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 3 inventivo
(CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5
inventivo (CMC solo) se incluyeron en la Figura 3 con fines
comparativos.
Haciendo referencia ahora a la Figura 3, puede
apreciarse que aunque la retención de la compresibilidad lograda al
co-procesar la tierra diatomea no es tan buena como
la proporcionada por el SiO_{2} coloidal, que posee áreas
superficiales de 200 m^{2}/g, la CMC-tierra
diatomea co-procesada, no obstante, demostró una
compresibilidad mejorada en formulaciones de granulación en
húmedo.
Ejemplos
17-19
En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de
co-procesado descrito en el Ejemplo 1A, usando gel
de sílice de 200 micrómetros de tamaño de partícula (VWR Corp.,
Piscataway, Nueva Jersey) como fuente de SiO_{2}.
Ejemplo | Gel de sílice (% peso) |
17 | 1 |
18 | 2 |
19 | 5 |
Los granulados resultantes preparados de acuerdo
con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su
resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo inventivo 3
(CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5
inventivo (CMC solo) se incluyeron en la Figura 4 con fines
comparativos.
Respecto a la Figura 4, puede apreciarse que
aunque la retención de la compresibilidad lograda al coprocesar con
gel de sílice es muy inferior a la proporcionada por el SiO_{2}
coloidal, que posee áreas superficiales de 200 m^{2}/g. De hecho,
CMC coprocesada con gel de sílice mostró unas propiedades de
compresibilidad aproximadamente iguales a las de CMC en existencias
en formulaciones de granulación en húmedo.
Ejemplos
20-22
En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de
co-procesado descrito en el Ejemplo 1, usando
SiO_{2} de calidad HS-5 con un área superficial de
325 m^{2}/g (Cabot Corp., Tuscola, Illinois).
Ejemplo | Gel de sílice (% peso) |
20 | 2 |
21 | 1 |
22 | 0,5 |
Los granulados resultantes preparados de acuerdo
con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su
resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 3 inventivo
(CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5
inventivo (CMC en existencias) se incluyeron en la Figura 5 con
fines comparativos.
Haciendo referencia ahora a la Figura 5, la
retención de la compresibilidad lograda al
co-procesar con HS-5 es comparable a
la obtenida usando SiO_{2}, que posee áreas superficiales de 200
m^{2}/g.
Claims (61)
1. Un excipiente, que comprende, en ausencia de
un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de
celulosa microcristalina co-procesada con entre 0,1%
y 20% de dióxido de silicio en peso de la celulosa microcristalina,
encontrándose la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio en
asociación íntima entre sí, de modo que dicho dióxido de silicio se
integra con o reviste parcialmente dicha celulosa microcristalina,
derivándose dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado
de un dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula primario
medio de entre 1 nm y 100 \mum.
2. Un excipiente, que comprende, en ausencia de
un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de
celulosa microcristalina integrada con entre 0,1% y 20% de dióxido
de silicio en peso de dicha celulosa microcristalina, en el que
dicho dióxido de silicio está co-procesado con dicha
celulosa microcristalina y la reviste parcialmente, y dicha porción
de dióxido de silicio de dicho excipiente se deriva de un dióxido de
silicio que posee un área superficial de entre 10 m^{2}/g y 500
m^{2}/g.
3. Una composición de forma de dosificación
sólida de una mezcla comprimida de entre 1% y 99% en peso de un
excipiente de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
y de entre 99% y 1% de un ingrediente terapéuticamente activo.
4. La forma de dosificación sólida de la
reivindicación 3, que se ha granulado en húmedo antes de la
compresión.
5. La forma de dosificación sólida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en la que la porción de
dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de
silicio que posee un tamaño de partícula primario medio de entre 5
nm y 50 \mum.
6. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se
deriva de un dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula
primario medio de entre 5 nm y 40 \mum.
7. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se
deriva de un dióxido de silicio coloidal.
8. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dicho dióxido de silicio constituye entre 0,5% y 10% en
peso, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina.
9. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el
que dicho dióxido de silicio se incluye en una cantidad de entre
1,25% y 5%, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina.
10. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de
partícula medio de entre 10 \mum y 1.000 \mum.
11. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el
que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de partícula
medio de entre 10 \mum y
500 \mum.
500 \mum.
12. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el
que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de partícula
medio de entre 30 \mum y
250 \mum.
250 \mum.
13. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dichas partículas de excipiente poseen un contenido de
humedad de entre 0,5% y 15%.
14. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dichas partículas de excipiente comprenden además un
miembro del grupo formado por óxidos metálicos no silíceos,
almidones, derivados de almidones, tensioactivos, óxidos
polialquilénicos, celulosas, éteres de celulosa, ésteres de
celulosa, y mezclas de éstos.
15. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se
deriva de un dióxido de silicio que posee un área superficial de
entre 10 m^{2}/g y 500 m^{2}/g.
16. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el
que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se
deriva de un dióxido de silicio que posee un área superficial de
entre 175 m^{2}/g y
350 m^{2}/g.
350 m^{2}/g.
17. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en el que dicho excipiente posee una densidad aparente de entre 0,2
g/ml y 0,6 g/ml.
18. El excipiente o forma de dosificación sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el
que dicho excipiente posee una densidad aparente de entre 0,35 g/ml
y 0,55 g/ml.
19. El excipiente de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que ha sido granulado en
húmedo.
20. El excipiente de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que se ha incorporado en una
forma sólida.
21. El excipiente de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que ha sido granulado en húmedo
con un agente activo.
22. Una pasta acuosa útil en la preparación de un
excipiente farmacéutico comprimible, que comprende una mezcla de
celulosa microcristalina en forma de un pastel húmedo, y entre 0,1%
y 20% en peso de dióxido de silicio, respecto al peso de dicha
celulosa microcristalina, teniendo dicho dióxido de silicio un
tamaño de partícula primario medio de entre 1 nm y 100 \mum,
siendo el contenido de sólidos de dicha pasta acuosa entre 0,5% y
25% en peso, y estando dicho dióxido de silicio presente en una
cantidad entre 0,5% y 10% en peso, respecto al peso de dicha
celulosa microcristalina.
23. La forma de dosificación sólida de la
reivindicación 3, preparada mediante un procedimiento que comprende
las etapas de:
a) formación de una pasta acuosa, que contiene
una mezcla de celulosa microcristalina en forma de un pastel húmedo
y dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula de entre
aproximadamente 1 nm y aproximadamente 100 \mum, siendo la
cantidad de dióxido de silicio entre aproximadamente 0,1% y
aproximadamente 20% respecto a la cantidad de celulosa
microcristalina, en peso;
b) secado de dicha pasta para obtener un
excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de
dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho
dióxido de silicio;
c) mezclado del ingrediente activo con dicho
excipiente, en una proporción entre aproximadamente 1:99 y 99:1;
d) incorporación de dicha mezcla obtenida en la
etapa c) en una pluralidad de formas de dosificación sólidas.
24. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un
perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona
un perfil de liberación de disolución controlado.
25. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un
perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona
un perfil de liberación de disolución sostenido.
26. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un
perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona
un perfil de liberación de disolución inmediato.
27. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, que comprende
además un revestimiento de un polímero hidrófobo.
28. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con la reivindicación 27, en la que la forma de dosificación sólida
incluye una cantidad suficiente de revestimiento de polímero
hidrófobo para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente
terapéuticamente activo a lo largo de un periodo de tiempo
predeterminado.
29. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 28, en la que el
revestimiento incluye además un material de revestimiento
entérico.
30. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 29, en la que el
material de revestimiento entérico se elige de un grupo formado por
ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato de polivinilacetato, copolímero ácido metacrílico, goma
laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato
de celulosa, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
31. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 30, en la que el
revestimiento incluye además un material hidrófilo.
32. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 25 ó 28, en la que la
forma de dosificación sólida incluye una cantidad suficiente de
revestimiento para proporcionar una liberación sostenida del
ingrediente terapéuticamente activo a lo largo de un periodo
predeterminado.
33. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con la reivindicación 32, en la que el periodo predeterminado es de
12 horas.
34. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con la reivindicación 32, en la que el periodo predeterminado es de
24 horas.
35. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con la reivindicación 31, en la que el material hidrófilo es la
hidroxipropilmetilcelulosa.
36. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 35, en la que
dicho excipiente comprende además un miembro del grupo formado por
óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de almidones,
tensioactivos, óxidos polialquilénicos, celulosas, éteres de
celulosa, ésteres de celulosa, y mezclas de éstos.
37. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 36, que además
comprende un revestimiento de una cantidad adicional del agente
terapéuticamente activo.
38. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 37, que además
comprende al menos un revestimiento parcial de una plataforma de
apoyo.
39. Un procedimiento para mejorar la
compresibilidad de la celulosa microcristalina en los productos de
granulación en húmedo, que comprende:
(i) formación de una pasta acuosa que contiene
una mezcla de celulosa microcristalina y dióxido de silicio que
posee un tamaño primario medio de partícula de 1 nm a 100 \mum,
siendo la cantidad de dióxido de silicio entre 0,1% y 20% respecto a
la cantidad de celulosa microcristalina, en peso, en la que dicha
pasta comprende entre 0,5% y 25% en peso de celulosa
microcristalina; y
(ii) secado de dicha pasta para obtener un
excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de
dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho
dióxido de silicio.
40. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que dicha pasta contiene entre 15% y 20% de
celulosa microcristalina.
41. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que dicha pasta contiene entre 17% y 19% de
celulosa microcristalina.
42. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en el que dicho dióxido
de silicio es un dióxido de silicio coloidal.
43. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que además comprende el
secado de dicha pasta de celulosa microcristalina y dióxido de
silicio mediante un procedimiento elegido entre el grupo formado por
el secado en copos, secado de anillos, secado por pulverización y
secado por micrómetro.
44. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que comprende además el
secado de dicha pasta de celulosa microcristalina y dióxido de
silicio mediante secado por pulverización.
45. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 44, que comprende además el
secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente
resultantes posean un tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y
1.000 \mum.
46. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, que comprende además el
secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente
resultantes posean un tamaño de partícula de entre 10 \mum y 500
\mum.
47. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, que comprende además el
secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente
resultantes posean un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 250
\mum.
48. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 47, que comprende además el
secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente
resultantes posean un contenido de humedad de entre 0,5% y 15%.
49. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 39 a 48, en el que dicha pasta
comprende además un miembro del grupo formado por óxidos metálicos
no silíceos, almidones, derivados de almidones, tensioactivos,
óxidos polialquilénicos, celulosas, éteres de celulosa, ésteres de
celulosa, y mezclas de éstos.
50. Un procedimiento de preparación de una forma
de dosificación sólida que comprende:
(i) formación de una pasta acuosa que contiene
una mezcla de celulosa microcristalina y dióxido de silicio que
posee un tamaño de partícula de 1 nm a 100 \mum, en la que la
cantidad de dióxido de silicio se encuentra entre 0,1% y 20%
respecto a la cantidad de celulosa microcristalina, en peso;
(ii) secado de dicha pasta para obtener un
excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de
dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho
dióxido de silicio;
(iii) mezclado del ingrediente activo con dicho
excipiente, en una proporción entre aproximadamente 1:99 y 99:1;
(iv) incorporación de dicha mezcla obtenida en la
etapa (iii) en una pluralidad de formas de dosificación sólidas.
51. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 50, en el que dicho dióxido de silicio es un dióxido
de silicio coloidal, que comprende además la granulación en húmedo
de dicha mezcla obtenida en la etapa (iii) anterior a la
incorporación de dicha mezcla en las dosis unitarias sólidas.
52. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 51, en el que dicha pasta
acuosa preparada en la etapa (i) comprende entre 0,5% y 25% en peso
de celulosa microcristalina.
53. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en el que dicho secado
de la etapa (ii) se lleva a cabo mediante secado por pulverización,
de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un
tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y 1.000 \mum.
54. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en el que dicho secado
de la etapa (ii) se lleva a cabo mediante secado por pulverización,
de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un
tamaño de partícula medio de entre 30 \mum y 250 \mum.
55. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en el que dichas
partículas resultantes de excipiente poseen una densidad aparente de
entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml.
56. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en el que dichas
partículas resultantes de excipiente poseen una densidad aparente de
entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml.
57. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 56, que comprende además la
granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (iii), la adición de
una cantidad adicional del excipiente obtenido en la etapa (ii) a
dicha granulación, y a continuación la incorporación de la mezcla en
una forma de dosificación sólida.
58. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 57, que además comprende la
granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (ii) antes de mezclar
dicho excipiente con dicho ingrediente activo en la etapa (iii).
59. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 58, que además comprende la
adición de una cantidad adicional del excipiente obtenido en la
etapa (ii) a la mezcla de dicha granulación y dicho ingrediente
activo, y a continuación la compresión de la mezcla en la forma de
dosificación sólida.
60. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 59, que comprende además la
granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (iii), la adición de
una cantidad adicional de un excipiente farmacéuticamente aceptable
a dicha granulación, y a continuación la incorporación de la mezcla
en una forma de dosificación sólida.
61. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 50 a 60, que comprende además la
adición de una cantidad adicional de un excipiente farmacéuticamente
aceptable a la mezcla de dicha granulación y dicho ingrediente
activo, y a continuación la compresión de la mezcla en una forma de
dosificación sólida.
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