ES2199281T3

ES2199281T3 - Excipiente farmaceutico que tiene una compresibilidad mejorada.

Info

Publication number: ES2199281T3
Application number: ES96903539T
Authority: ES
Inventors: Bob E. Sherwood; John N. Staniforth; Edward A. Hunter
Original assignee: Mendell Edward Co Inc
Current assignee: Mendell Edward Co Inc
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-05
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2016-01-05
Also published as: NO320533B1; US5725883A; TW372874B; MX9603746A; US20020142032A1; NO963732D0; BR9605329B1; EP1287823B1; WO1996021429A1; PT752848E; US6858231B2; FI118754B; ATE239450T1; HUP9602360A2; HU9602360D0; DE69627934T2; IL116675A0; JP3300364B2; CA2183881C; HUP9602360A3

Abstract

SE MUESTRA UN EXCIPIENTE BASADO EN LA CELULOSA MICROCRISTALINA CON UNA COMPRESIBILIDAD MEJORADA TANTO SI SE UTILIZA EN FORMULAS DE COMPRESION DIRECTA, DE GRANULACION SECA O DE GRANULACION HUMEDA. EL EXCIPIENTE ES UN AGLOMERADO DE PARTICULAS DE CELULOSA MICROCRISTALINA Y DE PARTICULAS DE DIOXIDO DE SILICIO DE UN 0.1 A UN 20% EN PESO DE LA CELULOSA MICROCRISTALINA, ESTANDO LA CELULOSA MICROCRISTALINA Y EL DIOXIDO DE SILICIO EN INTIMA RELACION MUTUA. EL DIOXIDO DE SILICIO UTILIZADO EN ESTE NUEVO EXCIPIENTE TIENE UN TAMAÑO PARTICULAR DE APROXIMADAMENTE 1 NANOMETRO A APROXIMADAMENTE 100 MICRONES Y PREFERIBLEMENTE SERA UN GRADO DEL DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL.

Description

Excipiente farmacéutico que tiene una comprensibilidad mejorada.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo excipiente de uso en la elaboración de productos farmacéuticos, y en concreto, a las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos que incluyen uno o más ingredientes activos.

Con objeto de preparar una forma de dosificación sólida que contenga uno o más ingredientes activos (tales como fármacos), es necesario que el material que se ha de comprimir en la forma de dosificación posea determinadas características físicas que les permita procesarse de tal manera. Entre otras cosas, el material que se ha de comprimir debe ser de fácil deslizamiento, debe estar lubricado y, lo que es muy importante, debe poseer una cohesión suficiente para asegurar que la forma de dosificación sólida permanezca intacta tras la compresión.

En el caso de los comprimidos, el comprimido se forma mediante la aplicación de presión al material con el que se realizarán los comprimidos sobre una prensa de comprimidos. Una prensa de comprimidos incluyen un punzón inferior que encaja en una matriz desde abajo y un punzón superior que posee la forma y dimensiones correspondientes, que entra en la cavidad de la matriz desde arriba después de que el material para elaborar los comprimidos llene la cavidad de la matriz. El comprimido se forma por acción de la presión aplicada sobre los punzones inferior y superior. Es importante la capacidad del material para fluir libremente en la matriz, con objeto de asegurar que el llenado de ésta es uniforme y que el material está en movimiento continuo desde la fuente del material, por ejemplo, desde una cargadora automática. La lubricidad del material es crucial en la preparación de las formas de dosificación sólidas, ya que el material comprimido debe expulsarse rápidamente de las caras de los punzones.

Dado que la mayoría de los fármacos no poseen ninguna o tan sólo algunas de estas propiedades, se han desarrollado procedimientos de formulación de comprimidos con objeto de impartir estas características deseables al material/ a los materiales que se van a comprimir en una forma de dosificación sólida. Típicamente, el material que se ha de comprimir en la forma de dosificación sólida incluye uno o más excipientes que confieren las propiedades de facilidad de deslizamiento, lubricación y cohesión al fármaco/ a los fármacos que se formulan para obtener una forma de dosificación.

Típicamente se añaden lubricantes para evitar que el/los material(es) a partir de los que se van a elaborar los comprimidos se adhieran a los punzones. Entre los lubricantes de uso común se incluyen el estearato de magnesio y el estearato de calcio. Normalmente, estos lubricantes se incluyen en el producto comprimido final en cantidades inferiores a 1% en peso.

Además de los lubricantes, las formas de dosificación sólidas frecuentemente contienen diluyentes. Frecuentemente se añaden diluyentes con objeto de aumentar el peso aparente del material que se ha de comprimir, para conseguir un tamaño de comprimido práctico para la compresión. Con frecuencia es necesario proceder así, cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña.

Otro tipo de excipientes de uso común en las formas de dosificación sólidas son los aglomerantes. Los aglomerantes son agentes que confieren propiedades cohesivas al material/ a los materiales en polvo. Entre los aglomerantes de uso común se incluye el almidón, y los azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa.

Con frecuencia se incluyen desintegrantes con objeto de asegurar que la forma de dosificación sólida comprimida recientemente preparada posee una velocidad de desintegración aceptable en un entorno de uso (por ejemplo en el tracto gastrointestinal). Entre los desintegrantes típicos se incluyen los derivados de almidón y las sales de carboximetilcelulosa.

Existen tres procedimientos generales de preparación de los materiales que se van a incluir en la forma de dosificación sólida antes de la compresión: (1) granulación en seco; (2) compresión directa; y (3) granulación en húmedo.

Pueden usarse los procedimientos de granulación en seco cuando uno de los constituyentes, bien el fármaco o el diluyente, posee unas propiedades de cohesión suficientes para formar comprimidos. El procedimiento incluye el mezclado de los ingredientes, estancamiento de los ingredientes, cribado en seco, lubricación, y finalmente compresión de los ingredientes.

En la compresión directa, el/los material(es) que se van a incluir en la forma de dosificación sólida se comprimen directamente sin modificar la naturaleza física del propio material.

El procedimiento de granulación en húmedo incluye mezclar los polvos que se van a incorporar en la forma de dosificación en, por ejemplo, una mezcladora de tambores gemelos o una mezcladora de tambor de doble cono, y a continuación añadir las disoluciones de un agente aglomerante a los polvos mezclados para obtener una granulación. A continuación, la masa mojada se criba, por ejemplo, en una criba de tamaño de abertura de malla del 6 u 8, y se seca, por ejemplo, mediante secado por estantes, mediante el uso de una secadora de lecho fluido, secadora de pulverización, secadora de radio-frecuencia, microondas, vacío o secadora de infrarrojos.

El uso de compresión directa se limita a aquellas situaciones en las que el fármaco o el ingrediente activo posee una estructura cristalina y unas características físicas requeridas para la formación de un comprimido farmacéuticamente aceptable. Por otra parte, es bien conocido en la técnica incluir uno o más excipientes que hagan que la compresión directa sea un procedimiento aplicable a fármacos o ingredientes activos que no posean las propiedades físicas requeridas. Para las formas de dosificación sólidas en las que el fármaco en sí debe administrarse en una dosis relativamente alta (es decir, cuando el fármaco comprende una parte sustancial del peso total del comprimido), es necesario que el/los fármaco(s) posean unas características físicas suficientes (por ejemplo, cohesión) para que los ingredientes se compriman directamente.

Típicamente, no obstante, se añaden excipientes a la formulación para conferir unas buenas propiedades de flujo y compresión a todo el material que se ha de comprimir. Dichas propiedades se imparten típicamente a estos excipientes mediante una etapa de pre-elaboración tal como la granulación en húmedo, estancamiento, secado por pulverización, esferonización, o cristalización. Entre los excipientes de compresión directa útiles se incluyen las formas procesadas de celulosa, azúcares, y el fosfato dicálcico dihidratado, entre otros.

En la industria farmacéutica se ha usado ampliamente una celulosa procesada y microcristalina como vehículo de compresión directa para las formas de dosificación sólidas. La celulosa microcristalina se encuentra disponible comercialmente con el nombre comercial EMCOCEL® de Edward Mendell Co., Inc. y como Avicel® de FMC Corp. Comparada con otros excipientes directamente comprimibles, generalmente se considera que la celulosa microcristalina muestra una compresibilidad y unas propiedades de desintegración superiores.

Otra limitación de la compresión directa como procedimiento de elaboración de comprimidos es el tamaño del comprimido. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, puede elegirse un formulador farmacéutico para granular en húmedo el activo con otros excipientes, para obtener un comprimido de tamaño aceptable con la resistencia compacta deseada. Normalmente, la cantidad de agente de relleno/aglomerante o excipientes necesitados para la granulación en húmedo es menor que la requerida para la compresión directa, ya que el procedimiento de granulación en húmedo contribuye de alguna manera a la consecución de las propiedades físicas deseadas para un comprimido. Así, a pesar de las ventajas de la compresión directa (tales como tiempos y costes de elaboración reducidos), la granulación en húmedo se usa ampliamente en la industria para la preparación de formas de dosificación sólidas. Muchos expertos en la materia prefieren la granulación en húmedo frente a la compresión directa, ya que este procedimiento posee una probabilidad superior de superar cualquier problema asociado con las características físicas de los diversos ingredientes de la formulación, por lo que se proporciona así un material que cumple el requisito de flujo y cohesión necesario para obtener una forma de dosificación sólida aceptable.

La popularidad del procedimiento de granulación en húmedo comparado con el procedimiento de compresión directa se basa al menos en tres ventajas. En primer lugar, la granulación en húmedo confiere al material que se va a comprimir mejores propiedades de humedad, en especial en el caso de sustancias farmacológicas hidrófobas. La adición de un excipiente hidrófilo hace que la superficie de un fármaco hidrófobo sea más hidrófila, lo que facilita la desintegración y la disolución. En segundo lugar, la uniformidad de contenido de las formas de dosificación sólidas se mejora generalmente. Mediante el procedimiento de granulación en húmedo, todos los gránulos así obtenidos deberían contener aproximadamente la misma cantidad de fármaco. Así, la segregación de los diferentes ingredientes del material que se va a comprimir (debido a diferentes características físicas tales como la densidad) se evita. La segregación constituye un problema potencial en el procedimiento de compresión directa. Finalmente, el tamaño de partícula y la forma de las partículas que comprenden el granulado que se va a comprimir se optimizan mediante el procedimiento de granulación en húmedo. Esto es debido al hecho de que cuando un sólido seco se granula en húmedo, el aglomerante "adhiere" a las partículas entre sí, de modo que se aglomeran en gránulos que serán más o menos esféricos.

Debido a la popularidad de la celulosa microcristalina, los formuladores farmacéuticos han considerado deseable incluir este excipiente en una formulación que se granula en húmedo antes de la formación de comprimidos. Desafortunadamente, la celulosa microcristalina disponible habitualmente no cumple el principio típico de que la cantidad de agente de relleno/aglomerante que se necesita en la granulación en húmedo sea menor que la de la compresión directa. Se sabe que la exposición de la celulosa microcristalina a la humedad en el procedimiento de granulación en húmedo reduce severamente la compresibilidad de este excipiente. La pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina resulta especialmente problemática cuando la formulación dicta del producto final debe ser relativamente grande en el entorno de uso. Por ejemplo, si un formulador farmacéutico desea preparar una forma de dosificación oral sólida de un alto contenido en fármaco, y se considera que el uso de la técnica de granulación en húmedo es necesario, la pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina dicta que puede necesitarse una cantidad mayor de este material para obtener un producto final aceptablemente comprimido. La cantidad adicional de celulosa microcristalina que se necesita añade un coste a la preparación, pero también añade volumen, lo que es más importante, haciendo que el producto sea más difícil de tragar.

La pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina cuando se expone a la granulación en húmedo ha sido considerada un problema durante mucho tiempo en la técnica, para el que no se ha encontrado una solución satisfactoria.

Se ha intentado proporcionar un excipiente que posea una alta compresibilidad, un volumen pequeño (una densidad aparente alta), y unas buenas propiedades de flujo, al mismo tiempo que sea capaz de proporcionar una desintegración satisfactoria de la forma de dosificación sólida, que es aplicable en los procedimientos de granulación en húmedo así como en la granulación en seco y en la compresión directa, para la preparación de formas de dosificación sólidas.

Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.159.345 (Takeo y colaboradores) describe un excipiente que consiste esencialmente en una celulosa microcristalina que posee un grado medio de polimerización de entre 60 y 375, y que se obtiene mediante la hidrólisis ácida o la degradación oxidativa alcalina de una sustancia celulósica elegida entre línteres, pastas y fibras regeneradas. La celulosa microcristalina es un polvo celulósico blanco que posee un volumen específico aparente de 1, 6-3,1 cc/g, un ángulo de reposo de entre 35º y 42º, un residuo de tamiz de tamaño de poro de 200 de entre 2 y 80% en peso y un volumen específico aparente de sangría de al menos 1,4 cc/g.

En la Patente de Estados Unidos Nº 4.744.987 (Mehra, y colaboradores), se describe una composición co-procesada y particulada de celulosa microcristalina y de carbonato cálcico, en la que los respectivos componentes se encuentran presentes en una proporción en peso de 75:25 a 35:65. La composición co-procesada se prepara mediante la formación de una pasta acuosa bien dispersada de celulosa microcristalina y carbonato cálcico, seguida del secado de la pasta para dar lugar a un producto particulado. La combinación de estos dos ingredientes proporciona un excipiente de coste menor que posee características de comprimido parecidas a las de la celulosa microcristalina y que satisfaría la necesidad del excipiente económico y de buen funcionamiento que demanda el mercado de vitaminas.

La Solicitud de Patente Europea EP-0609976A1 (de Asahi Kasel Kabushiki Kaisha) describe un excipiente que comprende celulosa microcristalina en polvo blanco, que posee un grado medio de polimerización de entre 100 y 375, preferiblemente de entre 190 y 210, y una capacidad de sustentar ácido acético de 280% o más, preferiblemente de 290 a 370%. El excipiente muestra una alta compactibilidad y una alta velocidad de desintegración, y se obtiene mediante tratamiento por calor de una dispersión acuosa de partículas de celulosa purificada, que posee un contenido en sólidos de 40% o menos en peso, a 100ºC o más, seguido del secado, o sometiendo una dispersión acuosa de partículas de celulosa purificada con un contenido en sólidos de 23% o menos en peso a un tratamiento de formación de capas finas y secando la resultante capa fina. El excipiente posee una alta compresibilidad y un buen equilibrio entre compactibilidad y velocidad de desintegración.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.533.674 describe el secado por pulverización de una pasta acuosa de ácido ascórbico y aglomerante en presencia de un absorbente.

Todavía permanece una necesidad en la industria de un excipiente farmacéutico que posea una compresibilidad excelente cuando se usa tanto en compresión directa como en procedimientos de granulación en húmedo.

Objetos y resumen de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un excipiente útil en una variedad de aplicaciones, y que pueda usarse en los procedimientos de compresión directa o granulación en húmedo.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un excipiente útil en los procedimientos de compresión directa, que posea una compresibilidad mejoradarespecto a la celulosa microcristalina.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un excipiente útil en los procedimientos de granulación en húmedo, que posea una compresibilidad mejorada respecto a la celulosa

\hbox{microcristalina.}

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un excipiente de fácil flujo que posea unas propiedades de compresibilidad excelentes cuando se usa en los procedimientos de compresión directa o de granulación en húmedo, y que además posea unas propiedades de desintegración farmacéuticamente aceptables.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un excipiente mejorado de celulosa microcristalina, en el que la celulosa microcristalina no haya sido alterada químicamente, y que posea una compresibilidad mejorada respecto a la celulosa microcristalina disponible comercialmente "en existencias".

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosificación sólida que incluya uno o más ingredientes activos y el excipiente mejorado de celulosa microcristalina de la presente invención.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosificación sólida oral para uno o más fármacos, que sea económico en cuanto a su fabricación, que mantenga su integridad durante el almacenamiento, y que posea unas propiedades de desintegración y disolución excelentes cuando se exponga, por ejemplo, a los fluidos gastrointestinales.

De acuerdo con los objetos anteriores y otros que resultarán obvios para los expertos en la materia, la presente invención se dirige hacia un excipiente que comprende, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de celulosa microcristalina co-procesada y entre 0,1% a 20% de dióxido de silicio, en peso de la celulosa microcristalina, estando la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio en asociación íntima entre sí, y la parte de dióxido de silicio del aglomerado se derive de un dióxido de silicio de tamaño de partícula entre 1 nanómetro (nm) y 100 micrómetros (\mum), basado en el tamaño de partícula primario medio.

En las formas de realización preferidas, el dióxido de silicio representa de entre 0,5% a 10% del excipiente, y lo más preferiblemente de entre 1,25% a 5% en peso respecto a la celulosa microcristalina.

En otras formas de realización preferidas de la invención, el dióxido de silicio posee un tamaño de partícula entre 5nm, y 40 \mum, y preferentemente entre 5 nm y 50 \mum.

En las formas de realización preferidas de la invención, el dióxido de silicio se caracteriza además por poseer un área superficial entre 10 m^{2}/g y 500 m^{2}/g, preferiblemente entre 50 m^{2}/g y 500 m^{2}/g, y preferentemente entre 175 m^{2}/g y 350 m^{2}/g.

La presente invención se dirige además hacia una pasta acuosa útil en la preparación de un excipiente comprimible útil en los procedimientos de formulación de granulación en seco y en húmedo, que comprende una mezcla de celulosa microcristalina y entre 0,1% y 20% de dióxido de silicio, en peso respecto a la celulosa microcristalina, teniendo el dióxido de silicio un tamaño de partícula entre 1 nm y 100 \mum. El contenido en sólidos de la pasta acuosa es de 0,5% a 25% en peso, preferiblemente de 15% a 20% en peso, y preferentemente de 17% a 19% en peso.

La presente invención se dirige además hacia la mezcla de un ingrediente(s) activo(s) y un excipiente que comprende, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de celulosa microcristalina co-procesada y entre 0,1% y 20% de dióxido de silicio, en peso de celulosa microcristalina, estando la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio en asociación íntima entre sí, y teniendo el dióxido de silicio un tamaño de partícula entre 1 nm y 100 \mum. La proporción de ingrediente activo a excipiente es de 1:99 hasta aproximadamente 99:1, en peso.

La presente invención se dirige además hacia un granulado de un ingrediente(s) activo(s) y el nuevo excipiente aquí descrito, en el que el/los ingrediente(s) activo(s) y el excipiente han sido sometidos a un procedimiento de granulación en húmedo.

La presente invención se dirige además hacia una forma de dosificación sólida que comprende un ingrediente(s) activo(s) y el nuevo excipiente aquí descrito, en el que el/los ingrediente(s) activo(s) y el excipiente han sido comprimidos directamente en la forma de dosificación sólida, o han sido sometidos a un procedimiento de granulación en húmedo y posteriormente comprimidos en la forma de dosificación sólida. La forma de dosificación sólida comprimida proporciona un perfil adecuado de disolución y liberación inmediata del/de los ingrediente(s) activo(s) cuando se exponen a disoluciones acuosas durante los análisis de disolución in vitro, y proporciona una liberación del fármaco en un entorno de uso que se considera biodisponible. En formas de realización de la invención adicionales, el perfil de disolución de la forma de dosificación sólida se modifica para dar lugar a un perfil de disolución y liberación controlado o sostenido.

La presente invención se dirige además hacia un procedimiento de mantenimiento y/o potenciación de la compresibilidad de la celulosa microcristalina. El procedimiento incluye la formación de una pasta acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula de 1 nm a 100 \mum, y el secado de la pasta para obtener partículas de excipiente basadas en celulosa microcristalina en las que las partículas de dióxido de silicio se han integrado con las partículas de celulosa microcristalina. En este aspecto de la invención, la pasta contiene entre 0,5% y 25% en peso de celulosa microcristalina, siendo preferidas las cantidades entre 15% y 20%. Además, la pasta contiene entre 0,25% y 5% de dióxido de silicio en peso de celulosa microcristalina.

El nuevo excipiente descrito en la presente invención es de fácil deslizamiento, posee unas propiedades de desintegración excelentes, y lo que es importante, en determinadas formas de realización posee una compresibilidad mejorada respecto a la celulosa microcristalina disponible comercialmente "en existencias" cuando se comprime directamente. Las ventajas del nuevo excipiente descrito en la presente invención se realizan especialmente en las formulaciones farmacéuticas preparadas usando técnicas de granulación en húmedo. Cuando se usa en técnicas de granulación en húmedo, el nuevo excipiente proporciona, sorprendentemente, una compresibilidad que se mejora sustancialmente en las formas de realización preferidas, en comparación con la compresibilidad de la celulosa microcristalina normal disponible comercialmente "en existencias" que se usa en la granulación en húmedo, y es incluso comparable a la celulosa microcristalina "en existencias" que se usa en las técnicas de compresión directa. En otras formas de realización, el nuevo excipiente proporciona sorprendentemente una compresibilidad que es sustancialmente superior a la compresibilidad de la celulosa microcristalina normal disponible comercialmente "en existencias" que se usa en las técnicas de compresión directa.

El término "fluido ambiental" se refiere, para los propósitos de la invención, a abarcar, por ejemplo, una disolución acuosa, o un fluido gastrointestinal.

Por "liberación sostenida" se entiende, para los propósitos de la invención, que el medicamento activo terapéuticamente se libera de la formulación a una velocidad controlada tal que los niveles sanguíneos beneficiosos terapéuticamente (pero por debajo de los niveles tóxicos) del medicamento se mantienen a lo largo de un periodo de tiempo extenso, por ejemplo, dando lugar a una forma de dosificación de 12 horas o de 24 horas.

Por "biodisponible" se entiende, para los propósitos de la invención, que el medicamento activo terapéuticamente se absorbe a partir de la formulación de liberación sostenida y se hace presente en el cuerpo en el lugar de acción del fármaco que se pretendía.

Por "tamaño de partícula primario" se entiende, para los propósitos de la invención, que las partículas no están aglomeradas. La aglomeración es habitual respecto a las partículas de dióxido de silicio, lo que resulta en un tamaño de partícula aglomerado comparativamente grande.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos son ilustrativos de las formas de realización de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención según se contemplan en las reivindicaciones.

La Figura 1 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados de acuerdo con la invención y los comprimidos de la técnica anterior.

La Figura 2 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de los comprimidos que contienen APAP preparados de acuerdo con la invención y los comprimidos de la técnica anterior que contienen APAP.

La Figura 3 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de los comprimidos que contienen CMC co-procesada con tierras diatomeas preparados de acuerdo con la invención, los comprimidos que contienen CMC co-procesada con 2% peso/peso de SiO_{2} y los comprimidos de la técnica anterior preparados para contener sólo CMC no modificada.

La Figura 4 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados usando CMC co-procesada con gel de sílice, los comprimidos preparados con la nueva CMC co-procesada y los comprimidos preparados solamente con CMC.

La Figura 5 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de los comprimidos preparados usando CMC co-procesada con SiO_{2} de calidad HS 5, los comprimidos preparados usando CMC-SiO_{2} co-procesados y los comprimidos de la técnica anterior preparados para contener sólo CMC no modificada.

Descripción detallada de la invención

La celulosa microcristalina es un diluyente y desintegrante de comprimidos bien conocido. Su principal ventaja sobre otros excipientes es que puede comprimirse directamente en comprimidos auto-aglomerantes que se desintegran rápidamente cuando entran en contacto con el agua. Este ingrediente ampliamente usado se prepara mediante despolimerización parcial de la celulosa obtenida como una pulpa a partir de material de plantas fibrosas, con disoluciones de ácidos minerales diluidos. Después de la hidrólisis, la hidrocelulosa así obtenida se purifica mediante filtración, y la pasta acuosa se seca por pulverización para formar un polvo cristalino seco, blanco inodoro, e insípido, de partículas porosas de distribución de tamaño amplia. Otro procedimiento de preparación de celulosa microcristalina se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.141.875. Esta referencia describe cómo se somete a la celulosa a la acción hidrolítica del ácido clorhídrico a temperaturas de ebullición, de modo que el material celulósico amorfo puede eliminarse, y se forman agregados de celulosa cristalina. Los agregados se recogen por filtración, se lavan con agua y amoniaco acuoso y se desintegran en fragmentos pequeños, con frecuencia denominados micelas de celulosa, por medios mecánicos enérgicos tales como las mezcladoras. La celulosa microcristalina se encuentra disponible comercialmente en diversas calidades, que oscilan en cuanto al tamaño de partícula desde 20 hasta 200 micrómetros.

La celulosa microcristalina es insoluble en agua, pero el material posee la capacidad de dirigir el fluido hacia un comprimido por acción capilar. Los comprimidos se hinchan entonces al entrar en contacto con éste, y así la celulosa microcristalina actúa como agente desintegrante. El material posee cualidades de auto-lubricación suficientes para permitir un nivel de lubricante menor cuando se compara con otros excipientes.

Típicamente, la celulosa microcristalina posee una densidad aparente de 0,28 g/cm^{3} y una densidad de sangría de aproximadamente 0,43 g/cm^{3}. Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos), páginas 53-55.

Cuando se usa en aplicaciones farmacéuticas, la celulosa microcristalina se usa típicamente como un aglomerante/diluyente de comprimidos en formulaciones de granulación en húmedo y compresión directa, en cantidades de 5-30% de la formulación, o más. No obstante, se conoce el uso de más o menos celulosa microcristalina en productos farmacéuticos, en función de los requerimientos de la formulación.

El dióxido de silicio se obtiene insolubilizando sílice disuelta en una disolución de silicato de sodio. Cuando se obtiene por adición de silicato de sodio a un ácido mineral, el producto se denomina gel de sílice . Cuando se obtiene mediante la desestabilización de una disolución de silicato de sodio de tal manera que se de lugar a partículas muy finas, el producto se denomina sílice precipitada. El dióxido de silicio es insoluble en agua. Antes de la presente invención, el dióxido de silicio, y en concreto el dióxido de silicio coloidal, se usaba principalmente como un deslizante y antiadherente en la elaboración y encapsulación de los comprimidos, promoviendo la plasticidad de la granulación. La cantidad de dióxido de silicio incluida en tales comprimidos para estas aplicaciones es muy limitada, 0,1-0,5% en peso. Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos), 1986, American Pharmaceutical Association, página 255. Esto se debe en parte al hecho de que aumentar la cantidad de dióxido de silicio en la mezcla con la que se van a formar los comprimidos provoca que la mezcla fluya demasiado bien, provocando un fenómeno conocido por los expertos en la formación de comprimidos como "inundación". Si la mezcla fluye demasiado bien, puede resultar un comprimido de peso variable con una uniformidad irregular en el contenido.

Los expertos en la materia apreciarán que el nombre y/o procedimiento de preparación del dióxido de silicio usado en la presente invención no determina la utilidad del producto. Más bien, tal y como se ha mencionado anteriormente, se ha descubierto, sorprendentemente, que son las características físicas del dióxido de silicio las que resultan críticas. En particular, se ha descubierto que el dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula relativamente grande (y por lo tanto un área de superficie pequeña), tal como el gel de sílice, no es útil en la preparación de productos de celulosa microcristalina mejorada de la invención. se considera que las reivindicaciones anexas abarcan todas las formas de dióxido de silicio que poseen un tamaño de partícula primario medio de entre 1 nm y 100 \mum, y/o un área de superficie de 10 m^{2}/g a
500 m^{2}/g.

El dióxido de silicio usado en la invención es de la variedad de tamaño de partícula muy pequeño. En las formas de realización más preferidas de la invención, el dióxido de silicio usado es un dióxido de silicio coloidal. El dióxido de silicio coloidal es una sílice pirógena de tamaño de partícula inferior a la micra, preparado mediante hidrólisis en fase vapor (por ejemplo, a 1110ºC) de un compuesto de silicio, por ejemplo tetracloruro de silicio. El producto mismo es un polvo de tamaño de partícula inferior a la micra, mullido, ligero, suelto, blanco azulado, inodoro, insípido y amorfo, que se encuentra disponible comercialmente en muchas fuentes, entre las que se incluyen Cabot Corporation (con el nombre comercial cab-o-sil); Degussa, Inc. (con el nombre comercial Aerosil); E.I. DuPont & Co.; y el dióxido de silicio de W.R. Grace & Co. Colloidal también se conoce como sílice coloidal, sílice pirógena, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido silícico, y dióxido de silicio pirógeno, entre otros. Variando los procedimientos de fabricación pueden producirse una variedad de productos comerciales basados en dióxido de silicio coloidal. Estas modificaciones no afectan al contenido en sílice, gravedad específica, índice de refracción, color o forma amorfa. No obstante, se sabe que estas modificaciones cambian el tamaño de partícula, áreas de superficie, y densidad aparente de los productos de dióxido de silicio coloidal.

El área superficial del tipo preferido de dióxido de silicio usado en la invención oscila entre 50 m^{2}/g y 500 m^{2}/g. El diámetro de partícula primario medio del tipo preferido de dióxido de silicio usado en la invención oscila entre 5 nm y 50 nm. No obstante, en los productos comerciales de dióxido de silicio coloidal, estas partículas se aglomeran o se agregan hasta límites variables. La densidad aparente de la clase preferida de dióxidos de silicio usados en la invención oscila entre 20 g/l y 100 g/l.

Los productos disponibles comercialmente de dióxido de silicio coloidal poseen, por ejemplo, un área superficial BET que oscila entre 50 \pm 15 m^{2}/g (Aerosil 0X50) y 400 \pm 20 m^{2}/g (Cab-O-Sil S-17) o 390 \pm 40 m^{2}/g (Cab-O-Sil EH-5). Los tamaños de partícula comercialmente disponibles oscilan entre un diámetro de partícula nominal de 7 nm (por ejemplo, Cab-O-Sil S-17 o Cab-O-Sil EH-5) hasta un tamaño de partícula primario medio de 40 nm (Aerosil OX50). La densidad de estos productos oscila entre 72,0 \pm 8 g/l (Cab-O-Sil S-17) y 36,8 g/l (por ejemplo, Cab-O-Sil M-5). El pH de estos productos a 4% de dispersión acuosa oscila entre pH 3,5-4,5. Estos productos comercialmente disponibles se describen únicamente con el propósito de ejemplificar las propiedades aceptables de la clase preferida de dióxidos de silicio, y esta descripción no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera en absoluto.

Se ha encontrado que, cuando el nuevo excipiente de la invención usa un dióxido de silicio coloidal, el excipiente resultante proporciona, sorprendentemente, una compresibilidad sustancialmente mejorada en las formas de realización preferidas, incluso cuando se compara con la compresibilidad de la celulosa microcristalina normal disponible comercialmente "en existencias" que se usa en las técnicas de compresión directa.

En otras formas de realización de la presente invención, se ha descubierto que la compresibilidad de la celulosa microcristalina que se granula en húmedo se mejora significativamente mediante un mayor margen de productos de dióxido de silicio. Así, en las formas de realización de la presente invención en las que no es importante conseguir una mejora en la compresibilidad global de la celulosa microcristalina (tanto usada en la granulación en húmedo como en la granulación en seco), y el producto de celulosa microcristalina se somete a una granulación en húmedo, se ha descubierto que el área superficial del dióxido de silicio puede ser tan baja como 50 m^{2}/g, y el diámetro de partícula primario medio puede ser tan grande como 100 \mum. Se considera también que tales productos de dióxido de silicio están comprendidos dentro del alcance de la invención.

Tanto la celulosa microcristalina como el dióxido de silicio son sustancialmente insolubles en agua. Por lo tanto, el tamaño de partícula de estos ingredientes presentes en la pasta acuosa bien dispersada está directamente relacionado con el tamaño de partícula de estos dos ingredientes cuando se introducen en la disolución acuosa. No existe una disolución apreciable de ninguno de los ingredientes en la pasta acuosa.

Después de obtener una mezcla uniforme de los ingredientes en la suspensión, la suspensión se seca para proporcionar una pluralidad de partículas de excipiente basadas en celulosa microcristalina que poseen una compresibilidad potenciada.

En el procedimiento de secado por pulverización, la dispersión acuosa de la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio se trata junto a un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y secado de las gotas de líquido. La pasta altamente dispersada de celulosa microcristalina y dióxido de silicio es bombeable y capaz de ser atomizada. Se pulveriza en una corriente de aire caliente filtrado, que suministra el calor para la evaporación y conduce el producto seco hacia un dispositivo de colección. A continuación, se descarga el aire con la mezcla eliminada. Las partículas de polvo secadas por pulverización resultantes, son aproximadamente esféricas en cuanto a su forma, y relativamente uniformes en tamaño, por lo que poseen una plasticidad excelente. El producto co-procesado está formado por celulosa microcristalina y dióxido de silicio en asociación íntima entre sí. El agrandamiento de las partículas resultantes indican que el dióxido de silicio se ha integrado con la superficie de las partículas de celulosa microcristalina, o que las ha recubierto parcialmente. Cuando la cantidad de dióxido de silicio, incluyendo al excipiente, es superior a aproximadamente 20% en peso respecto a la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio parece que recubre sustancialmente las superficies de las partículas de celulosa microcristalina. La relación exacta entre los dos ingredientes de los excipientes tras el co-procesado no se ha llegado a comprender todavía; no obstante, con el propósito de describirlas, en la presente invención se describe que las partículas co-procesadas incluyen un aglomerado de celulosa microcristalina y dióxido de silicio en asociación íntima entre sí. Por "asociación íntima" se entiende que el dióxido de silicio se ha integrado de alguna manera con las partículas de celulosa microcristalina, por ejemplo, mediante un revestimiento parcial de las partículas microcristalinas, en oposición a la interacción química de los dos ingredientes. El término "asociación íntima" se considera por lo tanto como un sinónimo de "integrado" o "unido", para los propósitos de la presente descripción. Las partículas co-procesadas no son necesariamente uniformes u homogéneas. Más bien, al agrandarse, por ejemplo mediante un microscopio electrónico a 500x, el dióxido de silicio en el porcentaje de inclusión preferido parece ser un "revestimiento de borde".

En la presente invención se prefiere más que la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio se co-procesen, resultando en una asociación íntima de estos ingredientes, más que en una combinación, por ejemplo, como una mezcla seca. En las formas de realización preferidas de la presente invención, la pasta acuosa de celulosa microcristalina y dióxido de silicio se introduce en la secadora de pulverización como un medio acuoso único. No obstante, es posible introducir separadamente cada ingrediente, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente activo, en medios acuosos separados, que se combinan a continuación.

En determinadas formas de realización preferidas de la presente invención, el co-procesado de la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio se lleva a cabo mediante la formación de una pasta acuosa bien dispersada de celulosa microcristalina y dióxido de silicio, y secando a continuación la pasta y formando una pluralidad de partículas de excipiente basadas en celulosa microcristalina. Típicamente, la celulosa microcristalina se añade en premier lugar a una disolución acuosa, de modo que se obtenga una pasta o suspensión que contiene de 0,5% a 25% de celulosa microcristalina en forma de sólidos. Preferiblemente, la pasta o suspensión contiene de 15% a 20% de celulosa microcristalina, y más preferiblemente de 17% a 19% de celulosa microcristalina. En este punto, con frecuencia resulta deseable ajustar el pH de la pasta hasta un pH aproximadamente neutro con hidróxido amónico, hidróxido sódico y mezclas de éstos o similares. La suspensión se mantiene en agitación constante durante un tiempo suficiente para asegurar una distribución uniforme de los sólidos antes de combinarlos con el dióxido de silicio.

En este punto, se añade el dióxido de silicio a la suspensión o pasta en cantidades que oscilan entre 0,1% y 20% en peso, respecto a la cantidad de celulosa microcristalina; se prefieren cantidades entre 0,5% y 10%, aunque las cantidades especialmente preferidas se encuentran entre 1,25% y 5% en peso. Preferiblemente, el dióxido de silicio se encuentra en forma coloidal antes de la adición a la pasta de CMC. La celulosa microcristalina y el dióxido de silicio coloidal se dispersan bien en la pasta o suspensión antes del secado y formación de las nuevas partículas.

Se prefiere que la suspensión se seque mediante técnicas de secado por pulverización, ya que son conocidas en la técnica. No obstante, también pueden usarse otras técnicas de secado, tales como el secado en copos, secado en anillo, secado de micra, secado por estantes, secado a vacío, secado de radio-frecuencia, y posiblemente secado por microondas. El modo exacto en el que se seca la suspensión no se cree que sea crítico para que las partículas de celulosa microcristalina/dióxido de silicio demuestren una compresibilidad potenciada después de la granulación en húmedo.

En función de la cantidad y tipo de secado, y de la concentración de celulosa microcristalina y dióxido de silicio en suspensión, las nuevas partículas comprimibles poseerán diferentes tamaños de partícula, densidades, pH, contenido de humedad, etc.

El producto co-procesado particulado de la presente invención posee atributos de actuación deseables que no están presentes cuando la combinación de celulosa microcristalina y dióxido de silicio se combina como una mezcla seca. Se cree que el resultado beneficioso obtenido mediante la combinación de estos dos materiales se debe al hecho de que ambos materiales están asociados íntimamente entre sí.

El tamaño medio de partícula del excipiente integrado de la presente invención oscila entre 10 micrómetros y 1000 micrómetros. Se prefieren tamaños de partícula de 10-500 micrómetros, los tamaños de partícula de 30-250 micrómetros son más preferidos, y los tamaños de partícula más preferidos son los de 40-200 micrómetros. Los expertos en la técnica apreciarán que el secado de la suspensión de celulosa microcristalina y dióxido de silicio resulta en una distribución aleatoria de tamaños de las partículas del nuevo excipiente producido. Por ejemplo, si se usan técnicas de secado por pulverización, el tamaño final de las partículas se verá afectado por el tamaño de las gotas, temperaturas, agitación, dispersión, flujo de aire, velocidad de la rueda de atomización, etc. Por otra parte, se encuentra dentro del alcance de la invención clasificar o alterar mecánicamente las partículas secas de acuerdo con intervalos de tamaño de partícula en función de sus usos finales. El tamaño de partícula del excipiente integrado no es estrechamente crítico, siendo el parámetro importante que el tamaño medio de la partícula deba permitir la formación de un excipiente directamente comprimible, que forme comprimidos farmacéuticamente aceptables.

El nuevo excipiente posee una densidad aparente (dispersa) que oscila entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml, y preferentemente entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml. El nuevo excipiente posee una densidad de sangría que oscila entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml, y más preferiblemente entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml. El pH de las partículas es, lo más preferiblemente, aproximadamente neutro, aunque es posible obtener gránulos que poseen un pH de entre 3,0 y 8,5. El contenido en humedad de las partículas de excipiente oscilará ampliamente entre 0,5% y 15%, preferiblemente entre 2,5% y 6%, y más preferiblemente entre 3,0% y 5% en peso.

El ángulo de reposo es una medida que se usa para determinar las características de flujo de un polvo. El ángulo de reposo depende del experimento y del experimentador, pero en un análisis comparativo, el excipiente nuevo es superior.

El nuevo excipiente de la invención es de fácil deslizamiento y directamente comprimible. Así pues, el excipiente puede mezclarse en la proporción deseada con un agente activo y un lubricante opcional (granulación en seco), y a continuación comprimirse directamente en las formas de dosificación sólidas. En las formas de realización preferidas de la presente invención, en las que el dióxido de silicio es un dióxido de silicio coloidal, el nuevo excipiente, que comprende la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio coloidal integrados juntos representa una celulosa microcristalina aumentada, que posee una compresibilidad mejorada cuando se compara con la calidad de las celulosas microcristalinas convencionales disponibles comercialmente.

Alternativamente, todo el excipiente, o una parte, puede someterse a una granulación en húmedo con el ingrediente activo. Una granulación en húmedo representativa incluye cargar las partículas del nuevo excipiente en un granulador adecuado, tal como los disponibles de Baker-Perkins, y granular las partículas junto con el ingrediente activo, preferiblemente usando un líquido granulador acuoso. El líquido granulador se añade a la mezcla con agitación, hasta que la masa de polvo adquiera la consistencia de nieve húmeda, y entonces se criba en húmedo a través de un tamiz del tamaño de malla que se desee, por ejemplo con un tamaño de abertura de malla de 12 a 16. El granulado cribado se seca entonces, utilizando un aparato de secado convencional, como un horno de convección, antes de realizar un cribado final. Es posible realizar un cribado adicional en seco, usando tamices de tamaño de malla de 40 a 200. Estos materiales que fluyen a través de tamices de tamaño de malla de 40 a 60 pueden molerse aún más antes de formular el comprimido final. El granulado húmedo así obtenido, que contiene el nuevo excipiente, puede ser sometido a la formación de comprimidos, o colocarse de otro modo en una forma de dosificación unitaria.

En determinadas formas de realización preferidas, una parte de la cantidad total del nuevo excipiente se granula en húmedo con el ingrediente activo, y a continuación, la parte adicional del nuevo excipiente se añade al granulado. Todavía en otras formas de realización, la parte adicional del nuevo excipiente que se va a añadir al granulado de excipiente/ingrediente activo puede sustituirse por celulosa microcristalina convencional, u otros excipientes comúnmente usados por los expertos en la técnica, dependiendo por supuesto de los requerimientos de la formulación en particular.

En virtud del nuevo excipiente de la presente invención, la cantidad de excipiente nuevo comparada con la cantidad de celulosa microcristalina que debe usarse en una técnica de granulación en húmedo para obtener una forma de dosificación sólida aceptable se reduce sustancialmente.

En otras formas de realización de la invención, se añade un material adicional a la pasta de celulosa microcristalina y dióxido de silicio. Estos materiales adicionales incluyen óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de almidones, tensioactivos, óxidos de polialquilenos, éteres de celulosa, ésteres de celulosa y mezclas de éstos. Estos aditivos pueden incluirse en las cantidades deseadas, que serán evidentes para los expertos en la técnica.

Además de uno o más ingredientes activos, puede añadirse al excipiente nuevo, antes de la preparación del producto final, otros excipientes farmacéuticamente aceptables (en el caso de los productos farmacéuticos) u otros aditivos conocidos por los expertos en la técnica (en el caso de aplicaciones no farmacéuticas). Por ejemplo, si se desea, puede incluirse en el producto final cualquier agente de relleno (diluyente) farmacéutico inerte, soluble o insoluble, generalmente aceptado (por ejemplo, una forma de dosificación sólida). Preferiblemente, el agente de relleno farmacéutico inerte comprende un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico, fosfatos inorgánicos, sulfatos o carbonatos, y/o mezclas de éstos. Entre los ejemplos de agentes de relleno farmacéuticos inertes adecuados se incluyen la sacarosa, dextrosa, lactosa, xilitol, fructosa, sorbitol, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina "en existencias", mezclas de éstos y similares.

Opcionalmente, puede añadirse al nuevo excipiente una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aceptado, incluyendo jabones de calcio o magnesio, en el momento en el que se añade el medicamento, o en cualquier momento antes de la compresión en una forma de dosificación sólida. El lubricante puede comprender, por ejemplo, estearato de magnesio en cualquier cantidad entre 0, 5-3% en peso de la forma de dosificación sólida.

La mezcla completa, en una cantidad suficiente para elaborar una serie uniforme de comprimidos, puede someterse entonces a la formación de comprimidos en una máquina de elaboración de comprimidos a una escala de producción convencional, a presiones de compresión normales para esa máquina, por ejemplo, 10,342 Mpa-68,948 Mpa (1500-10.000 libras/ pulgada cuadrada). La mezcla no debería comprimirse hasta un grado tal que surjan dificultades subsiguientes en su hidratación cuando se expone a los fluidos gástricos.

El tamaño medio de comprimido para los comprimidos redondos se encuentra preferiblemente entre 50 mg y 500 mg, y para los comprimidos en forma de cápsula, de 200 mg a 2000 mg. No obstante, puede darse la forma adecuada a otras formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención, para otros usos o posiciones, tales como las cavidades corporales, por ejemplo, en la bolsa del periodonto, vendajes quirúrgicos, vaginalmente. Se contempla que para determinados usos, por ejemplo, comprimidos antiácido, comprimidos vaginales y posiblemente implantes, el comprimido sea más grande.

En determinadas formas de realización de la invención, el comprimido se reviste con una cantidad suficiente de un polímero hidrófobo, para hacer que la formulación sea capaz de proporcionar una liberación del medicamento tal que se obtenga una formulación de 12 ó 24 horas. El polímero hidrófobo incluido en el revestimiento del comprimido puede ser el mismo o un material diferente, cuando se compara con el material polimérico hidrófobo que se granula opcionalmente con el excipiente de liberación controlada. En otras formas de realización de la presente invención, el revestimiento del comprimido puede comprender un material de revestimiento entérico además o en lugar del revestimiento polimérico hidrófobo. Entre los ejemplos de polímeros entéricos adecuados se incluyen el ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímero ácido metacrílico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, y mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de material entérico adecuado y disponible comercialmente se encuentra bajo el nombre registrado Eudragil^{TM} L 100-555.

En formas de realización adicionales, la forma de dosificación puede revestirse con un revestimiento hidrófilo además o en lugar de los revestimientos anteriormente mencionados. Un ejemplo de material adecuado que puede usarse para estos revestimientos hidrófilos es la hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Opadry® disponible comercialmente en Colorcon, West Point, Pennsylvania).

Los revestimientos pueden aplicarse de cualquier forma aceptable farmacéuticamente conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en una realización el revestimiento se aplica a través de un lecho fluidizo o en una cuba de alimentación. Por ejemplo, los comprimidos revestidos pueden secarse a 60-70ºC durante 3-4 horas en una cuba de alimentación. El disolvente para el polímero hidrófobo o revestimiento entérico puede ser orgánico, acuoso, o una mezcla de un disolvente orgánico y uno acuoso. Los disolventes orgánicos pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol, y similares, con o sin agua.

Los revestimientos que pueden aplicarse opcionalmente a la forma de dosificación sólida comprimida de la invención pueden comprender de 0,5% a 30% en peso de la forma de dosificación sólida final.

En formas de realización adicionales de la presente invención, se aplica una plataforma de apoyo a los comprimidos elaborados de acuerdo con la presente invención. Las plataformas de apoyo adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.839.177 se establece un ejemplo de plataforma de apoyo adecuada. En esa patente, la plataforma de apoyo recubre parcialmente el comprimido, y consiste en un material polimérico insoluble en líquidos acuosos. La plataforma de apoyo puede, por ejemplo, diseñarse para que mantenga sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de apoyo puede aplicarse a los comprimidos, por ejemplo, mediante un revestimiento de compresión sobre una parte de la superficie del comprimido, mediante revestimiento por pulverización de los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de apoyo sobre toda o parte de la superficie del comprimido, o mediante inmersión de los comprimidos en una disolución de los materiales poliméricos.

La plataforma de apoyo puede poseer un espesor de, por ejemplo, 2 \mum, si se aplica mediante compresión, y 10 \mum si se aplica mediante revestimiento por pulverización o revestimiento por inmersión. Generalmente, en las formas de realización de la invención en las que se aplica un polímero hidrófobo o un revestimiento entérico a los comprimidos, éstos se revisten hasta una ganancia en peso de entre 1% y 20%,y en determinadas formas de realización, preferiblemente entre 5% y 10%.

Los materiales útiles en los revestimientos hidrófobos y en las plataformas de apoyo de la presente invención incluyen derivados de ácido acrílico (tales como ésteres de ácido acrílico, ácido metacrílico, y copolímeros de éstos), celulosas y derivados de éstas (tales como la etilcelulosa), alcoholes polivinílicos y similares.

En determinadas formas de realización de la presente invención, el corazón del comprimido incluye una dosis adicional del medicamento incluido bien en el revestimiento hidrófobo o entérico, o en un revestimiento adicional sobre la superficie exterior del corazón del comprimido (sin el revestimiento hidrófobo o entérico) o como una segunda capa de revestimiento sobre la superficie del revestimiento de base que comprende el material de revestimiento hidrófobo o entérico. Esto puede resultar deseable cuando, por ejemplo, se necesita una dosis de carga de un agente activo terapéuticamente para dar lugar a niveles sanguíneos terapéuticamente efectivos del agente activo, cuando la formulación se expone en primer lugar a los fluidos gástricos. La dosis de carga del medicamento incluida en la capa de revestimiento puede ser, por ejemplo, de entre 10% y 40% de la cantidad total del medicamento incluida en la formulación.

El/los agente(s) activo(s) que pueden incorporarse con el nuevo excipiente aquí descrito en las formas de dosificación sólidas de la invención incluyen agentes terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente activos, agentes desinfectantes, impregnantes químicos, agentes limpiadores, desodorantes, fragancias, tintes, repelentes de animales, repelentes de insectos, agentes fertilizantes, pesticidas, herbicidas, funguicidas, y estimulantes del crecimiento de las plantas, y similares.

Puede usarse una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos en conjunción con la presente invención. Entre los agentes terapéuticamente activos (por ejemplo, agentes farmacéuticos) que pueden usarse en las composiciones de la presente invención se incluyen los fármacos solubles e insolubles en agua. Entre los ejemplos de dichos agentes terapéuticamente activos se incluyen los antihistamínicos (por ejemplo, dimenhidrina, difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina), analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeína, morfina, dihidromorfona, oxicodona, etc.), agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxina, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, sulindaco), antieméticos (por ejemplo, metoclopramida), antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrezepam), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardirina), agentes y expectorantes anti-tusivos (por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por ejemplo, insulina), diuréticos (por ejemplo, ácido etacrínico, bendrofluazida), antihipotensivos (por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensivos (por ejemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina), antihemorroidales, hipnóticos psicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedantes, descongestionantes, laxantes, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como la fenilpropanolamina). La lista anterior no pretende ser exclusiva.

Puede usarse una amplia variedad de agentes localmente activos, en conjunción con el nuevo excipiente aquí descrito, e incluir agentes solubles e insolubles en agua. El/los agente(s) activo(s) localmente que pueden incluirse en la formulación de liberación controlada de la presente invención se entiende que ejercen su efecto en el entorno de uso, por ejemplo, la cavidad oral, aunque en algunos casos el agente activo puede poseer actividad sistémica mediante absorción en las vías sanguíneas a través de la mucosa circundante.

El/los agente(s) activo(s) localmente incluyen agentes antifúngicos (por ejemplo, amfotericina B, clotrimazol, mistatina, ketoconazol, miconazol, etc.), agentes antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclina, aminogricósidos, etc.), agentes antivíricos (por ejemplo, aciclovir, idoxuridina, etc.), elixires (por ejemplo, clorofila), agentes antitusivos (por ejemplo, hidrocloruro de dextrometorfano), compuestos anticariogénicos (por ejemplo, sales metálicas de fluoruros, monofluorofosfato sódico, fluoruro de estaño, fluoruros de amina), agentes analgésicos (por ejemplo, salicilato de metilo, ácido salicílico, etc.), anestésicos locales (por ejemplo, benzocaína), antisépticos orales (por ejemplo, clorhexidina y sales de ésta, hexilresorcinol, cloruro de dequalinio, cloruro de cetilpiridinio), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, trimicinolona, hidrocortisona, etc.), agentes hormonales (oestriol), agentes antiplaca (por ejemplo, clorhexidina y sus sales, octenidina, y mezclas de timol, mentol, salicilato de metilo, eucaliptol), agentes reductores de la acidez (por ejemplo, agentes tampón como el fosfato de potasio dibásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico y potásico, etc.), y desensibilizadores dentales (por ejemplo, nitrato potásico). Esta lista no pretende ser exclusiva. Las formulaciones sólidas de la invención pueden incluir también otros agentes localmente activos, como los saborizantes y edulcorantes. Generalmente, puede usarse cualquiera de los saborizantes y aditivos alimenticios que se describen en Chemicals Used In Food Processing (Productos Químicos Usados en la Elaboración de Alimentos), pub 1274, de la National Academy of Sciences, páginas 63-258. Generalmente, el producto final puede incluir de 0,1% a 5% en peso de saborizante.

Los comprimidos de la presente invención pueden contener también cantidades efectivas de agentes colorante, (por ejemplo, dióxido de titanio, tintes F.D. & C. y D. & C.; véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (Enciclopedia Kirk-Othmer de Tecnología Química), Vol. 5, págs. 857-884, incorporada en la presente invención como antecedente), estabilizantes, aglomerantes, agentes reguladores del olor, y conservantes.

Alternativamente, el nuevo excipiente puede usarse en otras aplicaciones en las que no está comprimido. Por ejemplo, el granulado puede mezclarse con un ingrediente activo y la mezcla puede entonces rellenar cápsulas. El granulado puede además moldearse en formas diferentes a las que típicamente se asocian con los comprimidos. Por ejemplo, el granulado, junto con el ingrediente activo, puede moldearse para "encajar" en un área específica en un entorno de uso (por ejemplo, en un implante).

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención.

Los ejemplos establecen la preparación de diversas composiciones de celulosa microcristalina/dióxido de silicio. Los comprimidos se prepararon usando cada una de las composiciones, y se analizó la resistencia a la tracción de cada una de las preparaciones de comprimidos.

Ejemplos 1-3

Preparación de composiciones co-procesadas de CMC-SiO_{2} y granulaciones de éstas Ejemplo 1 Producto CMC-SiO_{2}-5% peso/peso de SiO_{2} A. Partículas de excipiente

En este ejemplo, se combinaron 6,2 kilogramos de celulosa microcristalina (CMC), (Mende3ll Co., Inc., Patterson, Nueva York) en forma de pastel húmedo, con 5,2 kilogramos de agua en un tanque de mezcla, para formar una pasta que contiene aproximadamente 15% de sólidos. El pH se ajustó hasta aproximadamente neutro, con aproximadamente 3 ml de hidróxido amónico. La pasta se dejó mezclar durante 15 minutos antes de combinarla con 5% en peso/peso de dióxido de silicio (SiO_{2}), 200 m^{2}/g (CaboSil, PTG grade, disponible en Cabot Corp., Tuscola, Illinois). Después de dejar a los materiales que se combinasen íntimamente, se secó la pasta por pulverización usando un Niro Production Minor (Niro, Columbia, MD), con una temperatura de entrada de 215ºC, temperatura de salida de 125ºC, velocidad de giro del atomizador 22.300 rpm, para dar lugar a CMC-SiO_{2} con un tamaño medio de partícula de 40-60 micrómetros.

B. Granulación de partículas de excipiente

Las partículas de CMC-SiO_{2} obtenidas como resultado de la etapa 1A se granularon en un granulador de alto cizallamiento Baker-Perkins de 10 litros durante 3 minutos, usando agua como fluido de granulación. El producto resultante se cribó en húmedo a través de un tamiz de abertura de malla de 12, se secó por estantes en un horno de convección durante 2-3 horas hasta obtener un contenido de humedad menor de 5%, se cribó en seco y se tamizó para obtener un tamaño de partícula medio de entre 55 y 70 micrómetros.

Ejemplo 2 Producto CMC-SiO_{2}-20% peso/peso de SiO_{2}

Se repitieron los procedimientos de los Ejemplos 1A y B, excepto que se usó 20% en peso/peso de dióxido de silicio para formar el producto.

Ejemplo 3 Producto CMC-SiO_{2}-2% peso/peso de SiO_{2}

En este ejemplo, se repitieron los procedimientos de los Ejemplos 1A y B, excepto que se usó 2% en peso/peso de dióxido de silicio para formar el producto.

Ejemplo 4 Mezcla en seco de CMC y SiO_{2} (5% en peso/peso)-Comparativo

Como control se mezclaron en seco celulosa microcristalina EMCOCEL® de calidad 50M (Mendell Co., Inc.) y 5% en peso/peso de dióxido de silicio, 200 m^{2}/g (CaboSil, calidad PTG). No se llevó a cabo el secado por pulverización, ni ningún otro tratamiento de la mezcla. No obstante, se repitió el procedimiento del Ejemplo 1B.

Ejemplo 5 CMC procesada sin SiO_{2}

Como segundo control, se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, excepto que no se
añadió SiO_{2}.

Ejemplo 6

En este ejemplo, se prepararon series de comprimidos sometidos a compresión usando cada uno de los productos obtenidos como resultado de los Ejemplos 1-5. Los comprimidos se prepararon usando una prensa de comprimidos Korsch con un tamaño de punzón de 0,95 cm (3/8'') y un peso objetivo de 245 mg. Las granulaciones se incluyeron en cinco series diferentes de formación de comprimidos, usando fuerzas de compresión de 6, 12, 18, 24 y 30 kN respectivamente. Se pesaron diez comprimidos para cada serie, se midió su diámetro y se analizó su grosor y dureza en el analizador de dureza de comprimidos Erweka TBH 30, para determinar la compresibilidad de la celulosa microcristalina, medida como resistencia a la tracción. Los resultados de los análisis se ilustran gráficamente en la Figura 1, como una comparación entre la resistencia a la tracción y la fuerza de compresión.

Tal y como puede apreciarse a partir de la gráfica, se obtienen beneficios sustanciales al co-procesar CMC con SiO_{2}. Los comprimidos preparados usando los productos de los ejemplos comparativos 4 y 5 demostraron una resistencia a la tracción pobre. El nuevo excipiente es superior y demuestra aproximadamente la misma mejoría relativa a lo largo del intervalo completo de fuerzas de compresión. Además, la gráfica ilustra también que los comprimidos preparados con una simple mezcla en seco de CMC y SiO_{2} (formulación del ejemplo 4) no consiguió demostrar unas resistencias a la tracción aceptables. Así, la CMC-SiO_{2} coprocesada descrita en la presente invención da lugar a una retención significativa de la compresibilidad de la CMC.

Ejemplos 7-12

En estos ejemplos, se prepararon productos de comprimidos sometidos a compresión, que contenían 70% en peso de CMC y 30% de acetaminofén (APAP en la presente invención). Los productos de los ejemplos 7-9 son controles y se prepararon sin la CMC-SiO_{2} co-procesada de la presente invención. Los productos de los ejemplos 10-12, por otra parte, incluían 70% en peso de la nueva CMC-SiO_{2} co-procesada y 30% de APAP. Los detalles concernientes a la preparación de cada producto de granulación se establecerán posteriormente. En la Figura 2 se proporciona una comparación gráfica de la resistencia a la tracción frente a la fuerza de compresión para cada producto comprimido.

Ejemplos 7-12

Intragranulación y extragranulación de APAP con CMC

En este ejemplo, se prepararon comprimidos usando CMC en existencias (EMCOCEL® 50 M) de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC	267,9
APAP	114,8
Agua desionizada	165,8

La mitad de la CMC se añadió a una mezcladora Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con todo el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90 segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un tamiz de malla del 12 y se secó en un horno de convección durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a través de un tamiz de malla del 16, antes de ser mezclada durante 10 minutos con la porción restante de CMC en una mezcladora-V de 2 cuartillos. Se retiró la granulación de la mezcladora y se comprimió de acuerdo con el procedimiento que se describirá a continuación.

Análisis de resistencia de los comprimidos

Con objeto de preparar comprimidos para las formulaciones de los ejemplos 7, 8, 10 y 11, se siguió el siguiente procedimiento:

Se pesaron los productos de granulación en húmedo y se mezclaron en una mezcladora-V de 2 cuartillos durante 5 minutos con 0,2% de Pruv^{TM} (fumarato de sodio estearilo, disponible en Mendell Co., Inc.).

Se llevaron a cabo cinco series de formación de comprimidos, con fuerzas de compresión de 5, 10, 15, 20 y 25 kN respectivamente, usando una prensa de comprimidos Korsch con un tamaño de punzón de 0,95 cm (3/8'') y un peso objetivo de 245 mg. Se eligieron diez comprimidos para cada fuerza de compresión y se usaron en el experimento que se
establece en el Ejemplo 13.

Ejemplo 8 Granulación en húmedo de APAP con CMC

En este ejemplo, sólo se llevó a cabo la granulación en húmedo o la etapa de intra-granulación como la descrita anteriormente. Se preparó la formulación de acuerdo con la siguiente fórmula, usando CMC en existencias EMCOCEL® 50 M:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC	178,6
APAP	76,5
Agua desionizada	170,1

La CMC se añadió a una mezcladora Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90 segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un tamiz de malla del 12 y se secó en un horno de convección durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a través de un tamiz de abertura de malla de 16, y se formaron los comprimidos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.

Ejemplo 9 Formulación de compresión directa de APAP con CMC

Se preparó una formulación de compresión directa para que los comprimidos contuviesen 70% de CMC en existencias EMCOCEL® 50 M y 30% de APAP en peso. Los comprimidos se prepararon de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC	175,0
APAP	74,5
PRUV	0,5

Se combinaron la CMC y el APAP en una mezcladora-V y se mezclaron durante 15 minutos. A continuación, se añadió Pruv y se continuó la mezcla durante otros 5 minutos. La granulación se retiró, y se llevaron a cabo cinco series separadas de formación de comprimidos, con fuerzas de compresión de 5, 10, 15, 20 y 25 kN respectivamente, usando una prensa de comprimidos Korsch. El tamaño de punzón de la prensa de comprimidos era de 0,95 cm (3/8'') y el peso objetivo de 245 mg. Se usaron diez comprimidos para cada fuerza de compresión en el experimento que se establece en el Ejemplo 13.

Ejemplo 10 Granulación en húmedo de APAP con CMC-SiO_{2} co-procesada (5% peso/peso)

En este ejemplo, se prepararon comprimidos mediante granulación con la CMC coprocesada (5% peso/peso SiO_{2}) de del Ejemplo 1A. La granulación de comprimidos se prepararó de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC-SiO_{2}	178,6
APAP	76,5
Agua desionizada	170,1

La CMC-SiO_{2} se añadió a una mezcladora Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90 segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un tamiz de malla del 12 y se secó entonces en un horno de convección durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a través de un tamiz de malla del 16, y se formaron los comprimidos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.

Ejemplo 11 Intra- y extra-granulación de APAP con CMC-SiO_{2} (5% peso/peso)

Se preparó una granulación de comprimidos sometidos a compresión de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC-SiO_{2}	267,9
APAP	114,8
Agua desionizada	165,8

La mitad de la CMC-SiO_{2} co-procesada (preparada como en el Ejemplo 1A) se añadió a una mezcladora Baker-Perkins de 10 litros, y se combinó con el APAP. La turbina de la mezcladora se ajustó a 200 rpm y la cortadora a 1000 rpm. Después de un minuto, se añadió agua durante 90 segundos usando una botella enjuagadora. A continuación, se continuó el mezclado durante 90 segundos adicionales. Se retiró la granulación de la mezcladora, se cribó en húmedo a través de un tamiz de malla del 12 y se secó en un horno de convección durante 2-3 horas a 60ºC, hasta obtener un contenido en humedad menor de 5%. Entonces, se cribó en seco la granulación a través de un tamiz de malla del 16, antes de ser mezclada durante 10 minutos con la porción restante de la CMC-SiO_{2} co-procesada en una mezcladora-V de 2 cuartillos, se retiró de la mezcladora y se formaron los comprimidos de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7.

Ejemplo 12 Formulación por compresión directa de APAP con CMC-SiO_{2} (5% peso/peso)

Se llevó a cabo una formulación por compresión directa parecida a la establecida en el ejemplo 9, excepto que se prepararon los comprimidos para que contuviesen la CMC-SiO2 co-procesada del Ejemplo 1A. La granulación de comprimidos se preparó de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ingredientes	Peso (gramos)
CMC-SiO_{2}	175,0
APAP	74,5
PRUV	0,5

Al igual que en el ejemplo 9, se llevaron a cabo cinco series separadas de formación de comprimidos, con fuerzas de compresión de 5, 10, 15, 20 y 25 kN respectivamente, usando una prensa de comprimidos Korsch (tamaño de punzón: 0,95 cm (3/8'') y peso objetivo: 245 mg). Se usaron diez comprimidos para cada fuerza de compresión para llevar a cabo el experimento que se establece en el Ejemplo 13.

Ejemplo 13 Análisis de resistencia de los comprimidos

Se pesaron diez comprimidos de cada serie de fuerza de compresión para cada formulación preparada en los Ejemplos 7-12, se midió su diámetro y se analizó el espesor y la dureza en el analizador de dureza de comprimidos Erweka TBH 30 para determinar la compresibilidad de la celulosa microcristalina. Los resultados se ilustran gráficamente en la Figura 2A, como una comparación entre la resistencia a la tracción y la fuerza de compresión.

Respecto a la Figura 2, puede apreciarse que los comprimidos sometidos a compresión elaborados con CMC-SiO_{2} co-procesado de la invención poseen unas resistencias a la tracción relativamente altas cuando se comparan con las de la CMC en existencias. Las ventajas de CMC-SiO_{2} co-procesado se aprecian claramente tanto en las formulaciones de compresión directa como en las de granulación en húmedo, y especialmente en los productos de granulación en húmedo.

Ejemplos 14-16

Tierras diatomeas

En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de co-procesado descrito en el Ejemplo 1A, excepto que se usó una tierra diatomea de 40 micrómetros de tamaño de partícula como fuente de SiO_{2} (J.T. Baker, Phillipsburg, Nueva Jersey).

Ejemplo	Tierra diatomea (% peso)
14	2,0
15	1,0
16	0,5

Los granulados resultantes preparados de acuerdo con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 3 inventivo (CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5 inventivo (CMC solo) se incluyeron en la Figura 3 con fines comparativos.

Haciendo referencia ahora a la Figura 3, puede apreciarse que aunque la retención de la compresibilidad lograda al co-procesar la tierra diatomea no es tan buena como la proporcionada por el SiO_{2} coloidal, que posee áreas superficiales de 200 m^{2}/g, la CMC-tierra diatomea co-procesada, no obstante, demostró una compresibilidad mejorada en formulaciones de granulación en húmedo.

Ejemplos 17-19

Gel de sílice

En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de co-procesado descrito en el Ejemplo 1A, usando gel de sílice de 200 micrómetros de tamaño de partícula (VWR Corp., Piscataway, Nueva Jersey) como fuente de SiO_{2}.

Ejemplo	Gel de sílice (% peso)
17	1
18	2
19	5

Los granulados resultantes preparados de acuerdo con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo inventivo 3 (CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5 inventivo (CMC solo) se incluyeron en la Figura 4 con fines comparativos.

Respecto a la Figura 4, puede apreciarse que aunque la retención de la compresibilidad lograda al coprocesar con gel de sílice es muy inferior a la proporcionada por el SiO_{2} coloidal, que posee áreas superficiales de 200 m^{2}/g. De hecho, CMC coprocesada con gel de sílice mostró unas propiedades de compresibilidad aproximadamente iguales a las de CMC en existencias en formulaciones de granulación en húmedo.

Ejemplos 20-22

Dióxido de silicio de calidad HS-5

En estos ejemplos, se repitió el procedimiento de co-procesado descrito en el Ejemplo 1, usando SiO_{2} de calidad HS-5 con un área superficial de 325 m^{2}/g (Cabot Corp., Tuscola, Illinois).

Ejemplo	Gel de sílice (% peso)
20	2
21	1
22	0,5

Los granulados resultantes preparados de acuerdo con el Ejemplo 1B se sometieron a formación de comprimidos según el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se evaluó su resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 3 inventivo (CMC-SiO_{2} 2% peso/peso) y del Ejemplo 5 inventivo (CMC en existencias) se incluyeron en la Figura 5 con fines comparativos.

Haciendo referencia ahora a la Figura 5, la retención de la compresibilidad lograda al co-procesar con HS-5 es comparable a la obtenida usando SiO_{2}, que posee áreas superficiales de 200 m^{2}/g.

Claims

1. Un excipiente, que comprende, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de celulosa microcristalina co-procesada con entre 0,1% y 20% de dióxido de silicio en peso de la celulosa microcristalina, encontrándose la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio en asociación íntima entre sí, de modo que dicho dióxido de silicio se integra con o reviste parcialmente dicha celulosa microcristalina, derivándose dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado de un dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula primario medio de entre 1 nm y 100 \mum.

2. Un excipiente, que comprende, en ausencia de un ingrediente terapéuticamente activo, un aglomerado particulado de celulosa microcristalina integrada con entre 0,1% y 20% de dióxido de silicio en peso de dicha celulosa microcristalina, en el que dicho dióxido de silicio está co-procesado con dicha celulosa microcristalina y la reviste parcialmente, y dicha porción de dióxido de silicio de dicho excipiente se deriva de un dióxido de silicio que posee un área superficial de entre 10 m^{2}/g y 500 m^{2}/g.

3. Una composición de forma de dosificación sólida de una mezcla comprimida de entre 1% y 99% en peso de un excipiente de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y de entre 99% y 1% de un ingrediente terapéuticamente activo.

4. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 3, que se ha granulado en húmedo antes de la compresión.

5. La forma de dosificación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en la que la porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula primario medio de entre 5 nm y 50 \mum.

6. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula primario medio de entre 5 nm y 40 \mum.

7. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de silicio coloidal.

8. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho dióxido de silicio constituye entre 0,5% y 10% en peso, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina.

9. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho dióxido de silicio se incluye en una cantidad de entre 1,25% y 5%, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina.

10. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y 1.000 \mum.

11. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y
500 \mum.

12. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dichas partículas de excipiente poseen un tamaño de partícula medio de entre 30 \mum y
250 \mum.

13. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas partículas de excipiente poseen un contenido de humedad de entre 0,5% y 15%.

14. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas partículas de excipiente comprenden además un miembro del grupo formado por óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de almidones, tensioactivos, óxidos polialquilénicos, celulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, y mezclas de éstos.

15. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de silicio que posee un área superficial de entre 10 m^{2}/g y 500 m^{2}/g.

16. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha porción de dióxido de silicio de dicho aglomerado se deriva de un dióxido de silicio que posee un área superficial de entre 175 m^{2}/g y
350 m^{2}/g.

17. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho excipiente posee una densidad aparente de entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml.

18. El excipiente o forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho excipiente posee una densidad aparente de entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml.

19. El excipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que ha sido granulado en húmedo.

20. El excipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se ha incorporado en una forma sólida.

21. El excipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que ha sido granulado en húmedo con un agente activo.

22. Una pasta acuosa útil en la preparación de un excipiente farmacéutico comprimible, que comprende una mezcla de celulosa microcristalina en forma de un pastel húmedo, y entre 0,1% y 20% en peso de dióxido de silicio, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina, teniendo dicho dióxido de silicio un tamaño de partícula primario medio de entre 1 nm y 100 \mum, siendo el contenido de sólidos de dicha pasta acuosa entre 0,5% y 25% en peso, y estando dicho dióxido de silicio presente en una cantidad entre 0,5% y 10% en peso, respecto al peso de dicha celulosa microcristalina.

23. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 3, preparada mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

a) formación de una pasta acuosa, que contiene una mezcla de celulosa microcristalina en forma de un pastel húmedo y dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 100 \mum, siendo la cantidad de dióxido de silicio entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 20% respecto a la cantidad de celulosa microcristalina, en peso;

b) secado de dicha pasta para obtener un excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho dióxido de silicio;

c) mezclado del ingrediente activo con dicho excipiente, en una proporción entre aproximadamente 1:99 y 99:1;

d) incorporación de dicha mezcla obtenida en la etapa c) en una pluralidad de formas de dosificación sólidas.

24. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona un perfil de liberación de disolución controlado.

25. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona un perfil de liberación de disolución sostenido.

26. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, en la que un perfil de disolución de la forma de dosificación sólida proporciona un perfil de liberación de disolución inmediato.

27. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23, que comprende además un revestimiento de un polímero hidrófobo.

28. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 27, en la que la forma de dosificación sólida incluye una cantidad suficiente de revestimiento de polímero hidrófobo para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente terapéuticamente activo a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado.

29. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 28, en la que el revestimiento incluye además un material de revestimiento entérico.

30. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 29, en la que el material de revestimiento entérico se elige de un grupo formado por ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímero ácido metacrílico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

31. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 30, en la que el revestimiento incluye además un material hidrófilo.

32. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 ó 28, en la que la forma de dosificación sólida incluye una cantidad suficiente de revestimiento para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente terapéuticamente activo a lo largo de un periodo predeterminado.

33. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el periodo predeterminado es de 12 horas.

34. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el periodo predeterminado es de 24 horas.

35. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 31, en la que el material hidrófilo es la hidroxipropilmetilcelulosa.

36. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 35, en la que dicho excipiente comprende además un miembro del grupo formado por óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de almidones, tensioactivos, óxidos polialquilénicos, celulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, y mezclas de éstos.

37. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 36, que además comprende un revestimiento de una cantidad adicional del agente terapéuticamente activo.

38. La forma de dosificación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 23 a 37, que además comprende al menos un revestimiento parcial de una plataforma de apoyo.

39. Un procedimiento para mejorar la compresibilidad de la celulosa microcristalina en los productos de granulación en húmedo, que comprende:

(i) formación de una pasta acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y dióxido de silicio que posee un tamaño primario medio de partícula de 1 nm a 100 \mum, siendo la cantidad de dióxido de silicio entre 0,1% y 20% respecto a la cantidad de celulosa microcristalina, en peso, en la que dicha pasta comprende entre 0,5% y 25% en peso de celulosa microcristalina; y

(ii) secado de dicha pasta para obtener un excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho dióxido de silicio.

40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicha pasta contiene entre 15% y 20% de celulosa microcristalina.

41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicha pasta contiene entre 17% y 19% de celulosa microcristalina.

42. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en el que dicho dióxido de silicio es un dióxido de silicio coloidal.

43. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que además comprende el secado de dicha pasta de celulosa microcristalina y dióxido de silicio mediante un procedimiento elegido entre el grupo formado por el secado en copos, secado de anillos, secado por pulverización y secado por micrómetro.

44. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que comprende además el secado de dicha pasta de celulosa microcristalina y dióxido de silicio mediante secado por pulverización.

45. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 44, que comprende además el secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y 1.000 \mum.

46. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, que comprende además el secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un tamaño de partícula de entre 10 \mum y 500 \mum.

47. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, que comprende además el secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un tamaño de partícula de entre 30 \mum y 250 \mum.

48. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 47, que comprende además el secado de dicha pasta de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un contenido de humedad de entre 0,5% y 15%.

49. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 48, en el que dicha pasta comprende además un miembro del grupo formado por óxidos metálicos no silíceos, almidones, derivados de almidones, tensioactivos, óxidos polialquilénicos, celulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, y mezclas de éstos.

50. Un procedimiento de preparación de una forma de dosificación sólida que comprende:

(i) formación de una pasta acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y dióxido de silicio que posee un tamaño de partícula de 1 nm a 100 \mum, en la que la cantidad de dióxido de silicio se encuentra entre 0,1% y 20% respecto a la cantidad de celulosa microcristalina, en peso;

(ii) secado de dicha pasta para obtener un excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de dicha celulosa microcristalina en asociación íntima con dicho dióxido de silicio;

(iii) mezclado del ingrediente activo con dicho excipiente, en una proporción entre aproximadamente 1:99 y 99:1;

(iv) incorporación de dicha mezcla obtenida en la etapa (iii) en una pluralidad de formas de dosificación sólidas.

51. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicho dióxido de silicio es un dióxido de silicio coloidal, que comprende además la granulación en húmedo de dicha mezcla obtenida en la etapa (iii) anterior a la incorporación de dicha mezcla en las dosis unitarias sólidas.

52. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 51, en el que dicha pasta acuosa preparada en la etapa (i) comprende entre 0,5% y 25% en peso de celulosa microcristalina.

53. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en el que dicho secado de la etapa (ii) se lleva a cabo mediante secado por pulverización, de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un tamaño de partícula medio de entre 10 \mum y 1.000 \mum.

54. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en el que dicho secado de la etapa (ii) se lleva a cabo mediante secado por pulverización, de modo que las partículas de excipiente resultantes posean un tamaño de partícula medio de entre 30 \mum y 250 \mum.

55. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en el que dichas partículas resultantes de excipiente poseen una densidad aparente de entre 0,2 g/ml y 0,6 g/ml.

56. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en el que dichas partículas resultantes de excipiente poseen una densidad aparente de entre 0,35 g/ml y 0,55 g/ml.

57. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 56, que comprende además la granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (iii), la adición de una cantidad adicional del excipiente obtenido en la etapa (ii) a dicha granulación, y a continuación la incorporación de la mezcla en una forma de dosificación sólida.

58. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 57, que además comprende la granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (ii) antes de mezclar dicho excipiente con dicho ingrediente activo en la etapa (iii).

59. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 58, que además comprende la adición de una cantidad adicional del excipiente obtenido en la etapa (ii) a la mezcla de dicha granulación y dicho ingrediente activo, y a continuación la compresión de la mezcla en la forma de dosificación sólida.

60. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 59, que comprende además la granulación en húmedo de la mezcla de la etapa (iii), la adición de una cantidad adicional de un excipiente farmacéuticamente aceptable a dicha granulación, y a continuación la incorporación de la mezcla en una forma de dosificación sólida.

61. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 60, que comprende además la adición de una cantidad adicional de un excipiente farmacéuticamente aceptable a la mezcla de dicha granulación y dicho ingrediente activo, y a continuación la compresión de la mezcla en una forma de dosificación sólida.