MXPA96003746A - Excipiente farmaceutico que tiene compresibilidadmejorada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición excipiente caracterizada porque comprende un aglomerado particulado de celulosa microcristalina coprocesada y un tensioactivo, el tensioactivo estápresente en una cantidad desde aproximadamente 0.1%hasta aproximadamente 0.5%en peso de la celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina y el tensioactivo están en asociación y entre sí.

Description

EXCIPIENTE FARMACÉUTICO QUE TIENE COMPRESIBILIDAD MEJORADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo excipiente para el uso en la fabricación de productos farmacéuticos, y en particular, a las formas de dosis sólida tales como tabletas, las cuales incluyen uno o más ingrendientes activos. Con el fin de preparar una forma de dosis sólida que contiene uno o más ingredientes activos (tales como fármacos), es necesario que el material a ser comprimido en la forma de dosis posea ciertas características físicas las cuales se presten al procesamiento de una manera tal. Entre otras cosas, el material a ser comprimido debe de ser de flujo libre, debe de estar lubricado, y, de manera importante, debe de poseer suficiente cohesividad para asegurar que la forma de dosis sólida permanezca intacta después de la compresión. En el caso de tabletas, la tableta se forma mediante la presión que se aplica al material a ser formado en tableta sobre una prensa formadora de tabletas.

Una prensa formadora de tabletas incluye un punzón inferior el cual se ajusta dentro de un troquel o matriz REF: 22990 desde el fondo, y un punzón superior que tiene una forma y dimensión correspondientes, el cual entra en la cavidad del troquel desde la parte superior después de que el material para formación de la tableta llena la cavidad de la matriz o troquel. La tableta es formada mediante la presión aplicada sobre los punzones superior e inferior. La habilidad del material para fluir libremente dentro de la matriz es importante con el fin de asegurar que exista un llenado uniforme de la matriz y un movimiento continuo del material desde la fuente del material, por ejemplo, una tolva alimentadora. La lubricidad del material es crucial en la preparación de las formas de dosis sólida, ya que el material comprimido debe de ser fácilmente eyectado de las caras del punzón. Ya que la mayoría de los fármacos no tienen ninguna o solamente algunas de estas propiedades, los métodos para la formulación de tabletas han sido desarrollados con el fin de impartir estas características deseables al material o materiales, el cual va a ser comprimido en una forma de dosis sólida. Típicamente, el material a ser comprimido en una forma de dosis sólida incluye uno o más excipientes que imparten las propiedades de flujo libre, lubricación y cohesividad al fármaco o fármacos los cuales van a ser formulados en una forma de dosis.

Los lubricantes son típicamente agregados para evitar que el (los) material ( es ) que se forman en tabletas se adhieran a los punzones. Los lubricantes comúnmente usados incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Tales lubricantes son comúnmente incluidos en el producto final formado en tableta, en cantidades menores de 1% en peso. Además de los lubricantes, las formas de dosis sólidas frecuentemente contienen diluyentes. Los dilu-yentes se agregan frecuentemente con el fin de incrementar el peso a granel del material a ser formado en tableta, con el fin de elaborar la tableta de un tamaño práctico para la compresión. Esto es frecuentemente necesario donde la dosis del fármaco es relativamente pequeña. Otra clase comúnmente usada de excipientes en forma de dosis sólida son los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes que imparten calidades cohesivas al material o materiales en polvo. Los aglutinantes comúnmente usados incluyen almidón, y azúcares tales como sucrosa, glucosa, dextrosa y lactosa. Los desintegradores son frecuentemente incluidos con el fin de asegurar que la forma de dosis sólida comprimida, preparada al final, tenga una proporción de desintegración aceptable en un ambiente de uso (tal como el tracto gastrointestinal). Los desintegradores típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa. Existen tres métodos generales de preparación de los materiales a ser incluidos en la forma de dosis sólida, antes de la compresión: (1) granulación en seco; (2) compresión directa; y (3) granulación en base húmeda. Los procedimientos de granulación en seco pueden ser utilizados donde uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tenga suficientes propiedades cohesivas para ser formado en tableta. El método incluye el mezclado de los ingredientes, se golpean fuertemente los ingredientes, se tamizan en seco, se lubrican y finalmente se comprimen los ingredientes. En la compresión directa, el material o materiales en polvo a ser incluidos en la forma de dosis sólida se comprimen directamente sin la modificación de la naturaleza física del material mismo. El procedimiento de granulación en base húmeda incluye el mezclado de los polvos a ser incorporados en la forma de dosis en, por ejemplo, un mezclador de coraza gemela o mezclador de cono doble y después de esto se agregan soluciones de un agente aglutinante a los polvos mezclados, para obtener una granulación. Después de esto, la masa húmeda se tamiza, por ejemplo, en un tamiz de malla 6 u 8 y luego se seca, por ejemplo, por medio de secado en charola, el uso de un secador de lecho fluidizado, secador por rocío, secador de frecuencia de radio, secador por microondas, por vacío o por infrarroj o . El uso de la compresión directa está limitado a aquellas situaciones donde el fármaco o ingrediente activo tenga una estructura cristalina requerida y características físicas requeridas para la formación de una tableta farmacéuticamente aceptable. Por otro lado, es bien conocido en la técnica el diluir uno o más excipientes que hagan al método de compresión directa aplicable a fármacos o ingredientes activos los cuales no posean las propiedades físicas requeridas. Para las formas de dosis sólida en donde el fármaco mismo va a ser administrado en una dosis relativamente alta (por ejemplo, el fármaco mismo comprende una porción substancial del peso total de la tableta), es necesario que el fármaco o fármacos mismos tengan suficientes características físicas (por ejemplo, cohesividad) para los ingredientes a ser directamente comprimidos. Típicamente, sin embargo, se agregan a la formulación los excipientes que imparten buenas características de flujo y compresión al material, como un todo el cual va a ser comprimido. Tales propiedades son típicamente impartidas a estos excipientes por medio de un paso de pre-procesamiento tal como la granulación en base húmeda, el golpeo, el secado por rocío, la esferonización , o la cristalización. Los excipientes útiles para la compresión directa incluyen formas procesadas de celulosa, azúcares y fosfato dicálcico dihidratado, entre otros. Una celulosa procesada, la celulosa micro-cristalina, se ha utilizado extensamente en la industria farmacéutica como un vehículo de compresión directa para las formas de dosis sólida. La celulosa microcristalina es comercialmente disponible bajo el nombre comercial R R EMCOCEL de Edward Mendell Co., Inc. y como Avicel de FMC Corp. En comparación a otros excipientes directamente compresibles, se considera en general que la celulosa microcristalina muestra propiedades superiores de compresibilidad y desintegración. Otra limitación de la compresión directa como un método para la fabricación de tabletas, es el tamaño de la tableta. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, un formulador farmacéutico puede elegir el granular en base húmeda el ingrediente activo con otros excipientes, para lograr una tableta de tamaño aceptable con la resistencia a la compactación, deseada. Usualmente la cantidad de rellenador/aglutinante o los excipientes necesarios en la granulación en base húmeda es menor que aquella requerida para la compresión directa, ya que el proceso de granulación en base húmeda contribuye en cierto grado a las propiedades físicas deseadas de una tableta. De este modo, a pesar de las ventajas de la compresión directa (tales como los tiempos y costos de procesamiento reducidos), la granulación en base húmeda es ampliamente usada en la industria en la preparación de formas de dosis sólida. Muchos de aquellos expertos en la técnica prefieren la granulación en base húmeda en comparación a la compresión directa, debido a que este método tiene una mayor probabilidad de superar cualesquiera problemas asociados con las características físicas de los diversos ingredientes en la formulación, con lo cual se proporciona un material que tenga el requisito de flujo y las características de cohesividad necesarias para obtener una forma de dosis sólida aceptable . La popularidad del proceso de granulación en base húmeda en comparación al proceso de compresión directa, está basado en al menos tres ventajas. Primera, la granulación en base húmeda proporciona el material a ser comprimido, con mejores propiedades de humectación, particularmente en el caso de substancias medicinales hidrofdbicas . La adición de un excipiente hidrofílico hace a la superficie de un fármaco hidrofóbico, más hidrofílica, facilitando la desintegración y la disolución. Segunda, la uniformidad del contenido de las formas de dosis sólidas es en general mejorada. Vía el método de granulación en base húmeda, todos los granulos obtenidos mediante este método deben de contener aproximadamente la misma cantidad de fármaco. De este modo, la segregación de los diferentes ingredientes del material a ser comprimido (debido a las características físicas diferentes tales como la densidad) es evitada. La segregación es un problema potencial con el método de compresión directa. Finalmente, el tamaño de partícula y la forma de las partículas que comprenden el granulado a ser comprimido, son optimizados por medio del proceso de granulación en base húmeda. Esto es debido al hecho de que cuando un sólido seco es granulado en base húmeda, el aglutinante "adhiere" las partículas conjuntamente, de modo que éstas se aglomeran en los granulos que son más o menos esféricos. Debido a la popularidad de la celulosa micro-cristalina, los formuladores farmacéuticos han considerado deseable el incluir este excipiente en una formulación que es granulada en base húmeda antes de la formación de tabletas. Desafortunadamente, la celulosa microcristalina actualmente disponible no mantiene el principio típico de que la cantidad de rellenador /aglutinante , necesario en la granulación en base húmeda, sea menor que aquella en la compresión directa. Se sabe que la exposición de la celulosa microcristalina a la humedad en el proceso de granulación en base húmeda reduce severamente la compresibilidad de este excipiente. La pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina es particularmente problemática donde la formulación dicta que el producto final será relativamente grande en el ambiente de uso. Por ejemplo, si un formulador farmacéutico desea preparar una forma de dosis oral sólida de un fármaco a dosis alta, y el uso de la técnica de granulación en base húmeda es considerada necesaria, la pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina dicta que pueda ser necesaria una mayor cantidad de este material para obtener un producto final aceptablemente comprimido. La cantidad adicional de celulosa microcristalina necesaria agrega costo a la preparación, pero de manera más importante agrega volumen, haciendo el producto más difícil de tragar. La pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina, cuando se expone a la granulación en base húmeda, ha sido por mucho tiempo considerado un problema en la técnica para el cual no ha existido solución satisfactoria. Se han realizado intentos para proporcionar un excipiente que tenga alta compresibilidad, un volumen pequeño (alta densidad aparente), y buena fluidez, al mismo tiempo que sea capaz de proporcionar desintegración satisfactoria de la forma de dosis sólida, la cual es aplicable a la granulación en base húmeda, así como a los métodos de granulación en seco y compresión directa para la preparación de formas de dosis sólida. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,159,345 (Takeo y colaboradores) describe un excipiente que consiste esencialmente de una celulosa microcristalina que tiene un grado promedio de polimerización de 60 a 375, y obtenida a través de la hidrólisis acida o degradación oxidativa alcalina de una substancia celulósica seleccionada de pelusas de algodón, pulpas y fibras regeneradas. Se dice que la celulosa microcristalina es un polvo celulósico blanco que tiene un volumen específico aparente de 1.6 - 3.1 cm'/gramo, un ángulo de reposo de 35° a 42°, un residuo en tamiz de malla 200 de 2 a 80% en peso y un volumen específico aparente del polvo, después de vibrar el contenido, de al menos 1.4 cc/gramo. En la Patente Norteamericana No. 4,744,987 (Mehra y colaboradores), se describe una composición de celulosa microcristalina co-procesada particulada y carbonato de calcio, en donde los componentes respec-tivos están presentes en una proporción en peso de 75:25 a 35:65. La composición co-procesada se dice que es preparada mediante la formación de una suspensión acuosa bien dispersa de celulosa microcristalina y carbonato de calcio, y luego secando la suspensión para producir un producto particulado. Se dice que la combinación de estos dos ingredientes proporciona un excipiente de bajo costo el cual tiene características de formación de tabletas, similares a aquellas de la celulosa micro-cristalina y las cuales podrían satisfacer una necesidad para un excipiente económico con buen funcionamiento, que sea deseado por el mercado de las vitaminas. La solicitud de Patente Europea EP 0609976A1 (cedida a Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) describe un excipiente que comprende celulosa microcristalina en polvo, blanca, que tiene un grado promedio de polimerización desde 100 hasta 375, preferentemente desde 190 hasta 210, y una capacidad de mantenimiento de ácido acético de 280% o más, preferentemente de 290 a 370%. Se dice que el excipiente muestra alta compactabilidad y una alta proporción de desintegración, y se dice que se obtiene mediante tratamiento por calor de una dispersión acuosa de partículas de celulosa purificadas, la cual tiene un contenido de sólidos de 40% o menor en peso, a 100°C o más, seguido por el secado, o sujetando una dispersión acuosa de partículas de celulosa purificadas que tiene un contenido de sólidos de 23% o menor, en peso, al tratamiento de formación de película delgada y secado de la película delgada resultante. Se dice que el excipiente posee una alta compresibilidad y un buen balance de compactabilidad y velocidad de desintegración. Permanece una necesidad todavía en la industria para un excipiente farmacéutico que posea excelente compresibilidad ya sea que se utilice en un proceso de compresión directa o en un proceso de granulación en base húmeda.

OBJETIVOS Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un excipiente que sea útil en una variedad de aplicaciones, y el cual pueda ser utilizado en los métodos de compresión directa o de granulación en base húmeda . U" objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un excipiente útil en los métodos de compresión directa, el cual tenga compresibilidad mejorada con relación a la celulosa microcristalina. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un excipiente útil en los métodos de granulación en base húmeda, el cual tenga compresibilidad mejorada con relación a la celulosa microcristalina. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un excipiente que fluya libremente, el cual tenga propiedades de compresibilidad . excelentes cuando se utilice en los métodos de compresión directa o de granulación en base húmeda, y el cual posea además propiedades de desintegración farmacéuticamente aceptables . Un objetivo más de la presente invención es proporcionar un excipiente mejorado de celulosa micro-cristalina en el cual la celulosa microcristalina no haya sido alterada químicamente, y la cual tenga compresibilidad mejorada con relación a la celulosa microcristalina comercialmente disponible "fuera del estante" . Un objetivo más de la presente invención es proporcionar una forma de dosis sólida que incluya uno o más ingredientes activos y el excipiente de celulosa microcristalina de la presente invención. Un objetivo más de la presente invención es proporcionar una forma de dosis sólida oral para uno o más fármacos, la cual sea económica de fabricar, la cual mantenga su integridad durante el almacenamiento, y la cual posea excelentes propiedades de desintegración y disolución cuando se exponga, por ejemplo, al fluido gastrointestinal. De acuerdo con los objetivos anteriores y otros que serán obvios para aquellos expertos en la técnica, la presente invención está dirigida a un excipiente que comprende un aglomerado particulado de celulosa micro-cristalina y un surfactante. Preferentemente, el surfactante es un surfactante iónico y más preferentemente, el surfactante es un surfactante aniónico. La cantidad de surfactante coprocesado con la celulosa microcristalina es dependiente, en parte, del tipo de surfactante seleccionado. Para fines de la presente invención, la cantidad se describe en general como una cantidad efectiva, por ejemplo, una cantidad que mejora o aumenta la compresibilidad de la celulosa microcristalina. Un surfactante particularmente preferido es el surfactante aniónico lauril-sulfato de sodio (SLS). Este surfactante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 % en peso de la celulosa microcristalina. Preferentemente, sin embargo, el surfactante está presente en cantidades desde aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 0.4 % y más preferentemente, en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 % en peso .

La celulosa microcristalina y el surfactante están en asociación íntima uno con el otro, y la porción del surfactante del aglomerado está en la forma de una solución acuosa antes de ser coprocesado con la celulosa microcristalina. La presente invención está además dirigida a una suspensión acuosa útil en la compresión de un excipiente compresible, útil en los métodos de formulación de granulación en seco y en húmedo, que comprende una mezcla de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 % de un surfactante tal como lauril-sulfato de sodio, en peso, con relación a la celulosa microcristalina. El contenido de sólidos de la suspensión acuosa es de aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 25 % en peso, preferentemente desde aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 20 % en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 17 % hasta aproximadamente 19 % en peso. La presente invención está además dirigida a una mezcla de un ingrediente o ingredientes activos, y un excipiente que comprende un aglomerado particulado de celulosa microcristalina coprocesada, y un surfactante, estando el surfactante presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5% en peso con base en el peso de la celulosa microcristalina.

La celulosa microcristalina y el surfactante están en asociación íntima uno con el otro, y la proporción del ingrediente activo al excipiente es de aproximadamente 1:99 hasta aproximadamente 99:1, en peso. La presente invención está además dirigida a un granulado de uno(varios) ingrediente( s ) activo(s) y al nuevo excipiente descrito en la presente, en donde el(los) ingrediente(s ) activo(s) y el excipiente, han sido sujetos a un procedimiento de granulación en base húmeda. La presente invención está también dirigida a una forma de dosis sólida comprimida, que comprende uno (varios) ingrsdiente(s) activo(s) y el nuevo excipiente descrito en la presente, en donde el(los) ingrediente(s ) activo(s) y el excipiente han sido directamente comprimidos en la forma de dosis sólida o han sido sujetos a un procedimiento de la relación en base húmeda, y después de estos comprimidos en la forma de dosis sólida. La forma de dosis sólida comprimida proporciona un perfil de disolución y liberación inmediato, apropiado del(de los) ingrediente( s) activo(s) cuando se expone a soluciones acuosas durante la prueba de disolución in vitro, y proporciona una liberación del fármaco en un ambiente de uso, el cual es considerado biodisponible . En las modalidades adicionales de la invención, el perfil de disolución de la forma de dosis sólida es modificada para proporcionar un perfil de disolución de liberación controlada o sostenida. La presente invención está además dirigida a un método para mantener y/o mejorar la compresibilidad de la celulosa microcristalina. El método incluye la formación de una suspensión acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y un surfactante, y el secado de la suspensión para obtener partículas de excipiente basadas en celulosa microcristalina, en las cuales el surfactante ha sido integrado con las partículas de celulosa microcristalina. Dentro de este aspecto de la invención, la suspensión contiene desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 25 % en peso de celulosa microcristalina, con cantidades de aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 20 % que son las preferidas. Además, el surfactante incluido en la suspensión es preferentemente un surfactante aniónico tal como SLS, y está presente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 % en peso de la celulosa microcristalina. El nuevo excipiente descrito en la presente fluye libremente, posee excelentes propiedades de desintegración, y de manera importante, en ciertas modali-dades posee compresibilidad mejorada con relación a la celulosa microcristalina comercialmente disponible "fuera de anaquel" cuando se comprime directamente. Las ventajas del nuevo excipiente descrito en la presente son especialmente realizadas en formulaciones farma-céuticas preparadas usando técnicas de granulación en base húmeda. Cuando se utiliza en técnicas de granulación en base húmeda, el nuevo excipiente proporciona sorprendentemente una compresibilidad que es sustancialmente mejorada en las modalidades preferidas, en compa-ración a la compresibilidad de la celulosa microcristalina comercialmente disponible "fuera de anaquel" normal, usada en la granulación en base húmeda, y es incluso comparable a la celulosa microcristalina "fuera de anaquel" usanda en las técnicas de compresión direc-ta. En otras modalidades, el nuevo excipiente proporciona sorprendentemente una compresibilidad que es sustancialmente superior a la compresibilidad de la celulosa micro-cristalina comercialmente disponible, normal, "fuera de anaquel", usada en las técnicas de compresión direc-ta. El término "fluido ambiental" quiere decir, para fines de la invención, que abarca, por ejemplo, una solución acuosa, o fluido intestinal. Por "liberación sostenida" se entiende, para fines de la invención, que el medicamento terapéutica-mente activo es liberado a partir de la formulación a una velocidad o proporción controlada tal que los niveles sanguíneos terapéuticamente benéficos (pero por debajo de los niveles tóxicos) del medicamento son mantenidos en un período prolongado de tiempo, por ejemplo, proporcionando una forma de dosificación de 12 horas o una de 24 horas. Por "biodisponible" se entiende, para fines de la invención, que el medicamento terapéuticamente activo es absorbido de la formulación de liberación sostenida, y se vuelve disponible en el cuerpo en el sitio pretendido de la acción del fármaco. Por "surfactante" se entiende, para fines de la presente invención, que el material es un agente activo de superficie el cual muestra calidades de humectación, similares a detergente o jabón, como aquellos agentes que son conocidos por los expertos en la técnica .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos son ilustrativos de las modalidades de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la invención, como es abarcada por las reivindicaciones.

La Figura 1 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de las tabletas preparadas de acuerdo con la invención y las tabletas de la técnica anterior.

La Figura 2 muestra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de las tabletas preparadas de acuerdo con la invención, que contienen celulosa microcristalina (MCC) coprocesada con lauril-sulfato de sodio (SLS), tabletas que contienen MCC coprocesada con docusato sódico y tabletas de la técnica anterior, preparadas, que contienen únicamente MCC no modificada.

La Figura 3 ilustra gráficamente una comparación de la resistencia a la tracción de tabletas preparadas usando MCC coprocesada con polisorbato 40, tabletas preparadas con la nueva celulosa microcristalina coprocesada con lauril-sulfato de sodio, y tabletas preparadas con celulosa microcristalina sola.

La Figura 4 ilustra gráficamente una comparación a la resistencia a la tracción de las tabletas preparadas usando celulosa microcristalina coprocesada con polidimetil-siloxano ( simeticona) , tabletas preparadas usando MCC-SLS coprocesada y tabletas de la técnica anterior preparadas que contienen únicamente MCC no modificada.

DECRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN La celulosa icrocristalina es un diluyente, aglutinante y desintegrador para tabletas bien conocido. Su ventaja principal sobre otros excipientes es que ésta puede ser directamente comprimida en tabletas de autoagluti-nación, las cuales se desintegran rápidamente cuando se colocan en agua. Este ingrediente ampliamente usado es preparado mediante la polimerización parcial de la celulosa obtenida como una pulpa proveniente de material vegetal fibroso con soluciones diluidas de ácido mineral. Después de la hidrólisis, la hidrocelulosa obtenida mediante ésta es purificada vía filtración, y una suspensión acuosa se seca por rocío para formar un polvo cristalino anhidro, blanco, inodoro, insípido de par-tículas porosas de una distribución de tamaño amplia. Otro método más de preparación de celulosa microcristalina se describe en la Patente Norteamericana No. 3,141,875. Esta referencia describe el sujetar la celulosa a la acción hidrolítica de ácido clorhídrico a temperaturas de ebullición, de modo que el material celulósico amorfo puede ser eliminado y se forman agregados de celulosa cristalina. Los agregados se recolectan mediante filtración, se lavan con agua y amoniaco acuoso y se desintegran en fragmentos pequeños, frecuentemente denominados cristalitos de celulosa, mediante medios mecánicos vigorosos tales como un mezclador. La celulosa microcristalina es comercialmente disponible en varios grados, los cuales están en el intervalo en tamaño de partícula promedio desde 20 hasta 200 mieras. La celulosa microcristalina es insoluble en agua, pero el material tiene la habilidad de jalar fluido hacia una tableta mediante acción capilar. Las tabletas se hinchan luego al contacto y la celulosa microcristalina actúa de este modo como un agente de desintegración. El material tiene calidades de autolubricación suficientes para permitir un bajo nivel de lubricante en comparación a otros excipientes. Típicamente, la celulosa microcristalina tiene una densidad aparente de aproximadamente 0.28 g/cm3 y una densidad aparente del polvo después de vibrar el contenido, de aproximadamente 0.43 g/cm3. Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 53-55. Cuando se utiliza en aplicaciones farmacéuticas, la celulosa microcristalina es típicamente usada como un aglutinante/diluyente de tabletas en las formu-laciones de granulación en base húmeda y de compresión directa, en cantidades de 3 a 30 % de la formulación, o más. Sin embargo, es conocido el usar más o menos celulosa microcristalina en productos farmacéuticos, dependiendo de los requerimientos de la formulación . Los surfactantes que pueden ser usados en la presente invención incluyen en general todos los surfactantes farmacéuticamente aceptables. Preferen-temente, no obstante, el surfactante es un surfactante iónico y más preferentemente, el surfactante es un surfactante aniónico. Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, apropiados, incluyen, por ejemplo, aquellos que contienen los iones carboxilato, sulfonato y sulfato. Aquellos que contienen los iones carboxilato son algunas veces denominados como jabones y se preparan en general mediante saponificación de glicéridos de ácidos grasos naturales en soluciones alcalinas. Los cationes más comunes, asociados con estos surfactantes, son sodio, potasio, amonio y trietanolamina. La longitud de la cadena de los ácidos grasos está en el intervalo de 12 a 18. Aunque son disponibles un mayor número de sulfatos de alquilo como surfactantes, un .surfactante particularmente preferido es el lauril-sulfato de sodio.

En las técnicas farmacéuticas, ha sido usado lauril-sulfato de sodio como un agente emulsificante en cantidades de hasta aproximadamente 0.1 % en peso de la formulación. No se cree que los surfactantes tales como el SLS hayan sido incluidos en composiciones de MCC coprocesada. Además, no se cree que los surfactantes hayan sido usados en las cantidades descritas en la presente, para mejorar la compresibilidad del la MCC, especialmente en granulaciones en base húmeda. El lauril-sulfato de sodio es una sal soluble en agua, producida como un polvo blanco o cremoso, cristales, u hojuelas, y se usa como un agente humectante 0 detergente. También conocido como sulfato de dodecil-sodio, el SLS es efectivamente una mezcla de alquil-sulfatos de sodio que consisten principalmente de lauril-sulfato de sodio. El lauril-sulfato de sodio es también conocido como sal sódica del éster monododecílico del ácido sulfúrico. Además, el lauril-sulfato de sodio es fácilmente disponible de fuentes comerciales tales como Sigma o Aldrich en la forma sólida y como una solución. La solubilidad del SLS es de aproximadamente 1 gramo por 10 mililitros/agua. Los ácidos grasos de aceite de coco, que consisten principalmente de ácido laúrico, son catalí-ticamente hidrogenados para formar los alcoholes l correspondientes. Los alcoholes son luego esterifi- cados con ácido sulfúrico (sulfatados) y la mezcla resultante de bisulfatos de alquilo (ácidos alquil-sulf ricos) se convierte a las sales de sodio mediante la 5 reacción con álcali bajo condiciones controladas de pH. Los surfactantes aniónicos alternativos incluyen sales de docusato tales como la sal de sodio del mismo. Otros surfactantes aniónicos apropiados O incluyen, sin limitación, carboxilatos de alquilo, lactilatos de acilo, carboxilatos de alquil-éter, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalente, glutamatos de N-acilo, ácidos grasos, condensados poli- peptídicos y esteres de ácido sulfúrico. 5 En otros aspectos de la invención se incluyen surfactantes anfotéricos (surfactantes anfipáticos/ anfifílieos) , surfactantes no iónicos y/o surfactantes catiónicos en las composiciones coprocesadas de la invención. Estos surfactantes alternativos pueden o ser incluidos para remplazar algunos o incluso todos los surfactantes aniónicos preferidos. Se prefiere, sin embargo, que el surfactante comprenda un surfactante aniónico. Los surfactantes no iónicos farmacéuticamente 5 aceptables, apropiados, tales, por ejemplo, compuestos de polioxietileno, lecitina, alcoholes etoxilados, esteres etoxilados, amidas etoxiladas, compuestos de polioxipropileno, alcoholes propoxilados , polímeros en bloque etoxilados/propoxilados , esteres propoxi-lados, alcanolamidas , óxidos de amina, steres de ácido graso de alcoholes polihídricos, esteres de etilenglicol, éster de dietilenglicol, esteres de propilenglicol, esteres de glicerol, esteres de ácido graso de poliglicerol , SPAN's (por ejemplo, esteres de sorbitan), TWEEN's (por ejemplo, esteres de sucrosa), esteres de glucosa (dextrosa) y simeticona. Otros surfactantes farmacéuticamente aceptables, apropiados, incluyen acacia, cloruro de benzalconio, colesterol, cera emulsificante , monoestearato de glicerol, alcoholes de lanolina, lecitina, poloxámero, polioxietileno y derivados de aceite de ricino. Aquellos expertos en la técnica apreciarán además que el nombre y/o el método de preparación del surfactante utilizado en la presente invención no es determinante de la utilidad del producto. Más bien como se mencionó previamente, se ha descubierto sorprendentemente que son las propiedades físicas de los surfactantes, especialmente aquellos de la clase aniónica tales como lauril-sulfato de sodio, las que son críticas. En particular, se ha descubierto que cuando un surfac-tante aniónico tal como SLS es coprocesado con celulosa microcristalina en las cantidades descritas en la presente, resultan prod ctos de celulosa microcristalina mejorados, de la invención. Cuando el nuevo excipiente de la invención utiliza un surfactante aniónico, se ha encontrado que el producto excipiente resultante proporciona sorprendentemente una compresibilidad que es sustancialmente mejorada en las modalidades preferidas, aun en compáración a la compresibilidad de la celulosa microcristalina normal, comercialmente disponible, "fuera de anaquel" usada en técnicas de compresión directa. En otras modalidades de la invención, se ha descubierto que la compresibilidad de la celulosa micro-cristalina la cual es granulada en base húmeda, es significativamente mejorada mediante la compresión de la celulosa microcristalina con un surfactante aniónico tal como lauril-sulfato de sodio. Ya que la celulosa microcristalina es sus-tancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula de este ingrediente en la suspensión acuosa bien dispersa, está directamente relacionado a su tamaño de partícula como éste fue introducido en la solución acuosa. La mayoria de los surfactantes, por otro lado, tienden a ser solubles en agua. El lauril-sulfato de sodio, por ejemplo, es relativamente soluble en agua (1 gramo/10 mililitros) y, por lo tanto, se disuelve en suspensión acuosa. Se debe de entender, sin embargo, que los productos coprocesados de la presente invención no están sola-mente limitados a aquellos que contienen un surfactante disuelto. Las composiciones contempladas pueden también ser preparadas a partir de suspensiones que contienen una dispersión del surfactante, así como la celulosa microcristalina. Después que se obtiene una mezcla uniforme de los ingredientes en la suspensión, la suspensión se seca para proporcionar una pluralidad de partículas excipientes basadas en celulosa microcristalina, que tienen compresibilidad mejorada. En el proceso de secado por rocío, la dispersión acuosa de la celulosa microcristalina y del surfactante es llevada junto con un volumen suficiente de aire caliente para producir evaporación y secado de las gotitas líquidas. La suspensión altamente dispersa de celulosa microcristalina y de surfactante es susceptible de ser bombeada y de ser atomizada. Esta se rocía en una corriente de aire caliente filtrado, el cual suministra el calor para la evaporación y transporta un producto seco a un dispositivo de recolección. El aire es luego extraído con la humedad retirada. Las partículas de polvo secadas por rocío, resultantes, son de forma aproximadamente esférica y de tamaño relativamente uniforme, con lo cual poseen excelente fluidez. El producto coprocesado consiste de celulosa microcris-talina y surfactante en asociación íntima uno con el otro. La relación exacta de los dos ingredientes de los excipientes después del coprocesamiento no es actualmente comprendida; sin embargo, para fines de descripción las partículas coprocesadas que se describen en la presente incluyen un aglomerado de celulosa microcristalina y surfactante en asociación íntima uno con el otro. Por "asociación íntima", se entiende que el surfactante ha sido integrado de cierta manera con las partículas de celulosa microcristalina, por ejemplo, vía un recubrimiento parcial de las partículas de celulosa microcristalina, en oposición a una interacción química de los dos ingredientes. El término "asociación íntima" se considera por lo tanto, para fines de la presente invención como sinónimo de "integrado" o "unido". Las partículas coprocesadas no son necesariamente uniformes u homogéneas. Es más preferido en la presente invención que la celulosa microcristalina y el SLS sean coproce-sados, dando como resultado una asociación íntima de estos ingredientes, más que estando combinados, por ejemplo, como una mezcla anhidra. En las modalidades preferidas de la presente invención, la suspensión acuosa de la celulosa microcristalina y del surfactante es introducida en el secador por rocío como un medio acuoso simple. Sin embargo, es posible introducir separadamente cada ingrediente en el medio acuoso separado, los cuales van a ser combinados. Otros procedimientos para la combinación de la celulosa microcristalina y del surfactante, conocidos por aquellos expertos en la técnica, son considerados como equivalentes a la técnica de secado por rocío descrita anteriormente, y son además considerados como abarcados por las reivindicaciones anexas. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el coprocesamiento de la celulosa microcristalina y del lauril-sulfato de sodio es logrado mediante la formación de una suspensión acuosa bien dispersa de celulosa microcristalina en la cual el lauril-sulfato de sodio ha sido disuelto, y después de esto se seca la suspensión y se forma una pluralidad de partículas excipientes basadas en celulosa microcristalina. Típicamente, la celulosa microcristalina es primeramente agregada a una solución acuosa, de modo que se obtiene una mezcla o suspensión que contiene desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 25 % de celulosa microcristalina en la forma de sólidos. Preferentemente, la mezcla o suspensión contiene desde aproximadamente 15 % hasta 20 % de celulosa microcristalina y más preferentemente desde aproximadamente 17 % hasta aproximadamente 19 % de celulosa microcristalina. En esta etapa, es frecuentamente deseable ajustar el pH de la suspensión aproximadamente al neutro con hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y mezclas de los mismos, y similares. La suspensión es mantenida bajo agitación constante por un tiempo suficiente para asegurar una distribución uniforme de los sólidos antes de ser combinada con el lauril-sulfato de sodio. En este punto, el lauril-sulfato de sodio es agregado a la suspensión o mezcla en cantidades en el intervalo de 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 % en peso, con base en la cantidad de celulosa micro-cristalina, siendo preferidas las cantidades desde aproximadamente 0.15 % hasta aproximadamente 0.4 %, mientras que las cantidades desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 % en peso, son especialmente preferidas. El SLS puede ser agregado a la suspensión ya sea como un sólido o en forma de solución. La celulosa microcristalina es de este modo bien dispersa en la mezcla o suspensión, y el surfactante es disuelto en ésta antes de secarse y formar las nuevas partículas.

Se entiende que pueden ser usados otros surfactantes útiles en cantidades similares o incluso en cantidades mayores, por ejemplo hasta del 5 % en peso o incluso mayor s. El intervalo de concentración utilizable para el surfactante seleccionado depende en parte no solamente de su peso molecular, sino también de su grado de espumación, particularmente cuando se presenta en suspensiones agitadas las cuales serán secadas por rocío para formar el particulado deseado. De este modo, en aquellos aspectos de la invención donde son copro-cesados surfactantes diferentes del SLS con la celulosa microcristalina, se debe de entender que el surfactante estará presente en una cantidad que mejore la compresibilidad de la celulosa microcristalina y que todavía no tenga un grado de espumación el cual pudiera inhibir sustancialmente el secado por rocío. Se prefiere que la suspensión sea secada usando técnicas de secado por rocío, como éstas son conocidas en la materia. Otras técnicas de secado, no obstante, tales como el secado instantáneo, secado anular, secado micrónico, secado en charola, secado a vacío, secado por radiofrecuencia y posiblemente secado por microondas, también pueden ser usadas. La manera exacta en la cual se seca la suspensión no se cree que sea crítica para las partículas de celulosa microcristalina/SLS , para demostrar la compresibilidad mejorada después de la granulación en base húmeda. Dependiendo de la cantidad y el tipo de secado, la concentración y la celulosa microcristalina y el SLS en la suspensión, las nuevas partículas compresibles tendrán diferentes tamaños de partícula, densidades, pH, contenido de humedad, etc. El producto coprocesado, en forma de partículas de la presente invención, posee atributos de funcionamiento deseables que no están presentes cuando la combinación de la celulosa microcristalina y el SLS, y opcionalmente presentes otros surfactantes, están combinados como una mezcla anhidra. Se cree que el resultado benéfico obrtenido por la combinación de estos dos materiales es debido al hecho de que los dos materiales están íntimamente asociados uno con el otro. Se ha encontrado también que la asociación íntima de la celulosa microcristalina y otros materiales similares a detergentes tales como simeticona, aun cuando éstos estén disueltos/dispersos en las soluciones acuosas las cuales forman la suspensión de celulosa micro-cristalina, fallan en proporcionar celulosa microcristalina con compresibilidad mejorada. El tamaño de partícula promedio del excipiente integrado de la presente invención está en el inter-valo de aproximadamente 10 mieras hasta aproximadamente 1000 mieras. Los tamaños de partícula de aproximadamente 10-500 mieras son preferibles, los tamaños de partícula de aproximadamente 30-250 mieras son más prefe-ridos, y los tamaños de partícula de aproximadamente 40-200 mieras son los más preferidos. Podrá ser apreciado para aquellos expertos en la técnica que el secado de la suspensión de celulosa microcristalina-SLS da como resultado una distribución de tamaño aleatoria de las nuevas partículas excipientes que son producidas. Por ejemplo si se usan técnicas de secado por rocío, el tamaño de gotita, las temperaturas, la agitación, la dispersión, el flujo de aire, la velocidad de la rueda atomizadora, etc, afectarán el tamaño de partícula final. Además, está dentro del alcance de la invención el seleccionar o alterar mecánicamente las partículas secas de acuerdo a los intervalos de tamaño de partícula dependiendo de los usos finales. El tamaño de partícula del excipiente integrado no es extrechamente crítico, siendo el parámetro importante que el tamaño promedio de la partícula deba permitir la formación de un excipiente directamente compresible, el cual forme tabletas farmacéuticamente aceptables. El nuevo excipiente tiene una densidad aparente (suelto) en el intervalo de aproximadamente 0.2 gramos/ mililitro hasta aproximadamente 0.5 gramos/mililitro, y más preferentemente desde aproximadamente 0.22 gramos/ mililitro hasta aproximadamente 0.35 gramos/mililitro. El nuevo excipiente tiene una densidad aparente del polvo después de vibrar el contenido, desde aproximadamente 0.30 gramo/mililitro hasta aproximadamente 0.70 gramo/mililitro, y más preferentemente desde aproximadamente 0.35 gramo/mililitro hasta aproximadamente 0.60 gramo/mililitro. El pH de las partículas es más preferentemente cercano al neutro, aunque los granulados que tienen un pH de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 8.5 son posibles. El contenido de humedad de las partículas excipientes estará ampliamente en el intervalo de aproximadamente 0.5 % hasta aproximada-mente 15 %, preferentemente desde aproximadamente 2.5 % hasta aproximadamente 6 %, y más preferentemente desde aproximadamente 3.0 % hasta aproximadamente 5 % en peso. El nuevo excipiente de la invención es de flujo libre y directamente compresible. En consecuencia, el excipiente puede ser mezclado en la proporción deseada con un agente activo y lubricante opcional (granulación en seco), y luego directamente comprimido en formas de dosis sólida. En las modalidades preferidas de la presente invención, en donde el surfactante es lauril-sulfato de sodio, el nuevo excipiente que comprende - S 1 la celulosa microcristalina coprocesada y el SLS integrados conjuntamente, representa una celulosa microcristalina aumentada, que tiene compresibilidad mejorada en comparación a los grados estándares comercial- 5 mente disponibles de celulosa microcristalina. Alternativamente, todo o parte del excipiente puede ser sujeto a una granulación en base húmeda con el ingrediente activo. Una granulación en base húmeda representativa, incluye la carga de las nuevas partí- 10 culas excipientes en un granulador apropiado, tales como aquellos disponibles de Baker-Perkins , y la granulación de las partículas conjuntamente con el ingrediente activo, preferentemente usando un líquido de granulación acuoso. El líquido de granulación es agregado a la mezcla con agitación, hasta que la masa en polvo tiene la consistencia de nieve húmeda y luego se tamiza en forma húmeda a través de un tamiz de malla deseada, por ejemplo, que tiene una malla de aproximadamente 12 a aproximadamente 16. El granulado tamizado es luego secado, usando aparatos de secado estándares tales como un horno de convección, antes de sufrir un tamizado final. El tamizado en seco adicional de este material es posible, tal como mediante tamices de malla de aproximadamente 40 a aproximadamente 200. Aquellos materiales que fluyen a través de los tamices de malla 40 y 60 pueden ser adicionalmente molidos antes de la formulación última en tabletas. El granulado obtenido de este modo, que contiene el nuevo excipiente, es ahora capaz de sufrir procesamiento en tabletas o de otro modo ser colocado en una forma de dosis unitaria. En ciertas modalidades preferidas, una porción de la cantidad total del nuevo excipiente es granulada en forma húmeda con el ingrediente activo, y después de esto la porción adicional del nuevo excipiente es agregada al granulado. En otras modalidades, la porción adicional del nuevo excipiente a ser agregado al granulado de excipiente/ingrediente activo, puede ser sustituida con celulosa microcristalina convencional, u otros excipientes comúnmente usados por aquellos expertos en la técnica, dependiendo del curso sobre los requerimientos de la formulación particular. En virtud del nuevo excipiente de la presente invención, la cantidad del nuevo excipiente en comparación a la cantidad de la celulosa micricristalina , la cual debe de ser usada en una técnica de granulación en forma húmeda para obtener una forma de dosis sólida aceptable, es sustancialmente reducida. En otras modalidades de la invención, se agrega un material adicional a la suspensión de celulosa microcristalina y lauril-sulfato de sodio. Tales materiales adicionales incluyen dióxidos de silicio, óxidos metálicos no de silicio, almidones, derivados de almidón, surfactantes, óxidos de polialquileno, éteres de celulosa, esteres de celulosa y mezclas de los mismos. Estos aditivos pueden ser incluidos en cantidades deseadas las cuales serán aparentes para aquellos de experiencia en la técnica. En un aspecto preferido de la invención, no obstante, se proporcionan composiciones basadas en celulosa microcristalina que contienen no solamente un surfactante, sino también desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 % en peso de dióxido de silicio. El dióxido de silicio utilizado en este aspecto de la invención es preferentemente de la variedad de tamaño de partícula muy fina. En las modalidades más preferidas de la invención, el dióxido de silicio utilizado es un dióxido de silicio coloidal. El dióxido de silicio coloidal es una sílice ahumada submicrónica preparada mediante hidrólisis en fase de vapor (por ejemplo a 1110°C) de un compuesto de silicio, tal como tetraeloruro de silicio. El producto mismo es un polvo amorfo sub-micrónico, esponjoso, ligero, suelto, azuloso-blanco , inodoro e insípido, el cual es comercialmente disponible de un número de fuentes, incluyendo Cabot Corporation (bajo el nombre comercial Cab-O-Sil); Degussa, Inc. (bajo el nombre comercial Aerosil); E.I. DuPont & Co ; y W.R. Grace & Co. El dióxido de silicio coloidal es también conocido como sílice colidal, sílice ahumada, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido silícico, y dióxido de silicio ahumado, entre otros. Una variedad de grados comerciales de dióxido de silicio coloidal son producidos mediante la variación del proceso de fabricación. Estas modificaciones no afectan el contenido de sílice, la gravedad específica, el índice de refracción, el color o la forma amorfa. Sin embargo, se sabe que estas modificaciones cambian el tamaño de partícula, las áreas superficiales, y las densidades aparentes de los productos de dióxido de silicio coloidal. El área superficial de la clase preferida de dióxidos de silicio utilizados en la invención, está 2 en el intervalo de aproximadamente 50 metro /gramo 2 hasta aproximadamente 500 metro /gramo. El diámetro promedio de partícula primaria de la clase preferida de dióxido de silicio utilizado en la invención, está en el intervalo de aproximadamente 5 nanómetros a aproximadamente 50 nanómetros. Sin embargo, en los productos de dióxido de silicio coloidal comerciales, estas partículas son aglomeradas o agregadas a grados variantes. La densidad aparente de la clase preferida de dióxido de silicio utilizado en la invención, está en el inter-valo de aproximadamente 20 gramo/litro hasta aproximadamente 100 gramo/litro. Los productos de dióxido de silicio coloidal comercialmente disponibles tienen, por ejemplo, un área superficial BET en el intervalo de aproximadamente 50 ± 15 metro 2 /gramo (Aerosil 0X50) hasta aproximadamente 400 ± 20 (Cab-0-Sil S-17) ó 390 ± 40 metroVgramo (Cab-O-Sil-EH-5). Los tamaños de partícula comercialmente disponibles están en el intervalo de un diámetro de partícula nominal de 7 nanómetros (por ejemplo, Cab-O-Sil S-17 o Cab-0-Sil EH-5) a un tamaño de partícula primaria promedio de 40 nanómetros (Aerosil 0X50). La densidad de estos productos están en el intervalo de 72.0 ± 8 gramo/litro (Cab-0-Sil S-17) a 36.8 gramo/ litro (por ejemplo, Cab-0-Sil M-5). El pH de estos productos en una dispersión acuosa al 4 %, está en el intervalo de pH de 3.5-4.5. Estos productos comercialmente disponibles se describen para fines de ejemplifi-cación de las propiedades aceptables de la clase prefe-rida de los dióxidos de silicio únicamente, y no quiere decir que esta descripción se limite al alcance de la invención de ninguna manera que sea. De este modo, en las modalidades de la presente invención donde es importante una compresibilidad total de la celulosa microcris-talina (ya sea utilizada en granulación en base húmeda o en granulación en seco), y el producto de celulosa microcristalina se va a sujetar a granulación en base húmeda, se ha descubierto que el coprocesamiento de la celulosa microcristalina con lauril-sulfato de sodio puede proporcionar mejoramientos en la compresibilidad. Además de uno o más ingredientes activos, pueden ser agregados al nuevo excipiente antes de la preparación del producto final, uno o más ingredientes activos, excipientes farmacéuticamente activos adi-cionales (en el caso de productos farmacéuticos) u otros aditivos conocidos por aquellos expertos en la técnica (para aplicaciones no farmacéuticas). Por ejemplo, si se desea, cualquier material rellenador (diluyente) farmacéutico inerte, soluble o insoluble, en general aceptado, puede ser incluido en el producto final (por ejemplo, una forma de dosis sólida). Preferentemente, el rellenador farmacéutico inerte comprende un monosa-cárido, un disacárido, un alcohol polihídrico, fosfatos, sulfatos o carbonatos inorgánicos, y/o mezclas de los mismos. Los ejemplos de rellenadores farmacéuticos inertes apropiados, incluyen sucrosa, dextrosa, lactosa, xilitol, fructosa, sorbitol, fosfato de c lcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa microcristalina "fuera de anaquel", mezclas de los mismos, y simi-lares.

Una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico en general aceptado, incluyendo los jabones de calcio o de magnesio, puede ser opcionalmente agregada al nuevo excipiente al tiempo en que se agrega el medi-camento, o en cualquier caso antes de la compresión en una forma de dosis sólida. El lúbricamente puede comprender, por ejemplo, estearato de magnesio en cualquier cantidad de aproximadamente 0.5 a 3 % en peso de la forma de dosis sólida. La mezcla completa, en una cantidad suficiente para elaborar un lote uniforme de tabletas, se puede sujetar a formación de tabletas en una máquina forma-dora de tabletas a escala de producción convencional, a presiones de compresión para esa máquina, por ejemplo, de aproximadamente 105.5 a 703.1 kilogramo/centímetro3 (1500 a 10,000 libras/pulgada2). La mezcla no debe de ser comprimida a un grado tal que exista una dificultad subsecuente en su hidratación, cuando se exponga al fluido gástrico. El tamaño de tableta promedio para tabletas redondas es preferentemente de aproximadamente 50 miligramos a 500 miligramos, y para tabletas en forma de cápsulas de aproximadamente 200 miligramos a 2000 miligramos. Sin embargo, otras formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención pueden ser apro-piadamente conformadas para otros usos o sitios, tales como otras cavidades corporales, por ejemplo, bolsas periodontales , heridas quirúrgicas, vaginalmente , etc. Se contempla que para ciertos usos, por ejemplo, tabletas antiácido, tabletas vaginales y posiblemente implantes, las tabletas serán más grandes. En ciertas modalidades de la invención, la tableta es recubierta con una cantidad suficiente de un polímero hidrofóbico para hacer a la formulación capaz de proporcionar una liberación del medicamento, tal que se obtenga una formulación de 12 o de 24 horas. El polímero hidrofóbico que se incluye en el recubrimiento de la tableta puede ser el mismo material o uno diferente en comparación al material polimérico hidro-fóbico que es opcionalmente granulado con el excipiente de liberación sostenida. En otras modalidades de la presente invención, el recubrimiento de la tableta puede comprender un material de recubrimiento entérico además de o en vez del recubrimiento polimérico hidrofóbico. Los ejemplos de polímeros entéricos apropiados incluyen acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato , copolímero de ácido metacrilico, shellac, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-trimelitato de celulosa, y mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de un material entérico comercialmente disponible, apropiado, es disponible bajo el nombre comercial EudragitMR L 100-555. En las modalidades adicionales, la forma de dosis puede ser recubierta con un revestimiento hidrofílico además de o en vez de los recubrimientos anteriormente mencionados. Un ejemplo de un material apropiado que puede ser usado para tal recubrimiento hidrofílico es la hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Opadry MR , comercialmente disponible de Colorcon, West Pont, Pennsylvania) . Los recubrimientos pueden ser aplicados de cualquier manera farmacéuticamente aceptable conocida por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en una modalidad, el recubrimiento es aplicado vía un lecho fluidizado o en un tambor de recubrimiento. Por ejemplo, las tabletas recubiertas pueden ser secadas, por ejemplo, aproximadamente 60-70°C por aproximadamente 3-4 horas en un tambor de recubrimiento. El solvente para el polímero hidrofóbico o recubrimiento entérico puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de un solvente orgánico y uno acuoso. El solvente orgánico puede ser, por ejemplo, alcohol isopropílico , etanol, y similares, con o sin agua. Los recubrimientos que pueden ser opcionalmente aplicados a la forma de dosis sólida comprimida de la invención, pueden comprender desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 30 % en peso de la forma de dosis sólida final. En las modalidades adicionales de la presente invención, se aplica una plataforma de soporte a las tabletas fabricadas de acuerdo con la presente invención. Las plataformas de soporte adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un ejemplo ejemplo de plataformas de soporte apropiadas se describe, por ejemplo, en la patente Norteamericana No. 4,839,177, incorporada por referencia en la presente. En esta patente, la plataforma de soporte recubre parcialmente la tableta, y consiste de un material polimérico inso-luble en líquidos acuosos. La plataforma de soporte puede, por ejemplo, ser diseñada para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede ser aplicada a las tabletas, por ejemplo, vía el recubrimiento por compresión sobre parte de la superficie de la tableta, mediante recubrimiento por rocío de los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de soporte sobre toda o parte de la superficie de la tableta, o mediante inmersión de las table-tas en una solución de los materiales poliméricos.

La plataforma de soporte puede tener un espesor de, por ejemplo, aproximadamente 2 milímetros si se aplica por compresión, y aproximadamente 10 mieras si se aplica por medio de recubrimiento por rocío o recu-brimiento por inmersión. En general, en las modalidades de la invención, en donde se aplica un polímero hidrofóbico o recubrimiento entérico a las tabletas, las tabletas se recubren hasta una ganancia en peso de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 20 %, y en ciertas modalidades preferentemente desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 10 %. Los materiales útiles en los recubrimientos hidrofóbicos y en las plataformas de soporte de la presente invención incluyen derivados de ácido acrílico (tales como esteres de ácido acrílico, ácido metacrílico, y copolímeros de los mismos), celulosas y derivados de las mismas (tales como etilcelulosa) alcoholes poli-vinílicos, y similares. En ciertas modalidades de la presente inven-ción, el núcleo de la tableta incluye una dosis adicional del medicamento incluido en el recubrimiento hidrofóbico o entérico, o en un sobrerrecubrimiento adicional recubierto sobre la superficie exterior del núcleo de la tabletas (sin el recubrimiento hidrofóbico o entérico) o como una segunda capa de recubrimiento recubierta sobre la superficie del recubrimiento base, que comprende el material de recubrimiento hidrofóbico o entérico. Esto puede ser deseado cuando, por ejemplo, una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo es nece-saria para proporcionar niveles sanguíneos terapéuticamente efectivos del agente activo cuando la formulación es primeramente expuesta al fluido gástrico. La dosis de carga del medicamento incluido en la capa de recubrimiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 40 % de la cantidad total del medicamento incluido en la formulación. El agente o agentes activos que pueden ser incorporados con el nuevo excipiente descrito en la presente, en las formas de dosis sólidas de la invención, incluyen agentes terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente activos, agentes desinfectantes, impregnadores químicos, agentes de limpieza, desodorantes, fragancias, colorantes, repelentes a animales, repelentes de insectos, agentes fertilizantes, plaguicidas, herbicidas, fungicidas y estimuladores del crecimiento vegetal, y similares. Puede ser usada una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos en conjunto con la presente invención. Los agentes terapéuticamente activos (por ejemplo, agentes farmacéuticos) los cuales pueden ser '*- 1 usados en las composiciones de la presente invención, incluyen fármacos solubles en agua e insolubles en agua. Los ejemplos de tales agentes terapéuticamente activos incluyen antihistamínicos (por ejemplo, dimenhidrinato , 5 difenhidramina , clorfeniramina y maleato de desclor- feniramina), analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeína, morfina, dihidromorfona , oxicodona, etc), agentes antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo naproxen, diclo- fenaco, indometacina , ibuprofen, sulindaco), antieméticos (por ejemplo, metoclopramida) , antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrazepam), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardirina) , agentes antitusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina) , antidiabéticos (por ejemplo insulina), diuréticos (por ejemplo ácido eta- crínico, bendrofluazida) , antihipotensores (por ejemplo, propranolol, clonidina) antihipertensores (por ejemplo, clonidina, metildopa) , broncodilatadores (por ejemplo albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona , prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina) , antihemorroidales, hipnóticos, psico- trópicos, antidiarréicos , mucolíticos, sedantes, descon- 25 gestionantes, laxantes, vitaminas, estimulantes (inclu-yendo supresores del apetito tales como fenilpropa-nolamina). No se pretende que la lista anterior sea exclusiva . Puede ser usada una amplia variedad de agentes localmente activos en conjunto con el nuevo excipiente descrito en la presente, e incluyen agentes solubles en agua e insolubles en agua. El agente o agentes local-mente activos que pueden ser incluidos en la formulación de liberación controlada de la presente invención, se pretende que ejerzan su efecto en el ambiente de uso, por ejemplo, en la cavidad oral, aunque en algunos casos el agente activo pueden también tener actividad sisté-mica por medio de la absorción hacia la sangre vía la mucosa circunvecina. El agente o agentes localmente activos incluyen agentes antimicóticos (por ejemplo, anfotericina B, clotrimazol, nistatina, ketoconazol, miconazol, etc.), agentes antibióticos (penicilina, cefalosporinas , eritro-micina, tetraciclina , aminoglicósidss , etc.), agentes antivirales (por ejemplo, aciclovir, idoxuridina , etc.), refrescadores del aliento (por ejemplo clorofila), agentes antitusivos (por ejemplo, clorhidrato de dextro-metorfan), compuestos anti-cariogénicos (por ejemplo, sales metálicas de fluoruro, monof luorofosfato de sodio, fluoruro estannoso, fluoruros de amina), agentes anal-gésicos (por ejemplo, salicilato de metilo, ácido salicílico, etc.), anestésicos locales (por ejemplo, benzo-caína), antisépticos orales (por ejemplo, clorhexidina y sales de la misma, hexilresorcinol , cloruro de decua-linio, cloruro de cetilpiridinio ) , agentes antiinflamatorios (por ejemplo, dexametasona , betametasona , prednisona, prednisolona , triamcinolona , hidrocortisona, etc.), agentes hormonales (estriol), agentes antiplaca (por ejemplo, clorhexidina y sales de la misma, octenidina y mezclas de timol, mentol, salicilato de metilo, eucaliptol), agentes reductores de la acidez (por ejemplo, agentes amortiguadores tales como fosfato dibásico de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y de potasio, etc.), y desensibilizadores de los dientes (por ejemplo, nitrato de potasio). No se pretende que esta lista sea exclusiva. Las formulaciones sólidas de la invención pueden también incluir otros agentes localmente activos, tales como saborizantes y endulzantes. En general cualquier aditivo para alimento o saborizante tal como aquellos descritos en Chemicals Used in Food Processing, pub 1274 por la National Academy of Sciences, páginas 63-258, pueden ser usados. En general, el producto final puede incluir desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de saborizante., Las tabletas de la presente invención pueden también contener cantidades efectivas de agentes colorantes (por ejemplo, dióxido de titanio, pigmentos de F.D & C. y de D & C; ver the Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 5, pp. 857-884, incorporada por referencia en la presente), estabilizadores, aglutinantes, agentes controladores del olor, y conservadores. Alternativamente, el nuevo excipiente se puede utilizar en otras aplicaciones donde este no sea compri-mido. Por ejemplo, el granulado se puede mezclar con un ingrediente activo y la mezcla llenarse luego dentro de cápsulas. El granulado puede además ser moldeado en formas diferentes de aquellas típicamente asociadas con las tabletas. Por ejemplo, el granulado junto con el ingrediente activo puede ser moldeado para "ajustarse" a un área particular en un ambiente de uso (por ejemplo, un implante). Todos los usos tales podrían ser contemplados por aquellos expertos en la técnica, y se considera que están abarcados dentro del alcance délas reivindicaciones anexas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la invención. Estos no están construidos para limitar las reivindicaciones de ninguna manera. Los ejemplos describen la preparación de diversas composiciones de celulosa microcristalina/surfac-tante aniónico. Las tabletas se prepararon usando cada uno de las composiciones, y cada una de las preparaciones de tabletas se probó para la resistencia a la tracción .

EJEMPLOS 1-3 PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES COPROCESADAS DE MCC-SLS Y GRANULACIONES DE LAS MISMAS EJEMPLO 1 Producto MCC-SLS - 0.25 % p/p de SLS A. PARTÍCULAS EXCIPIENTES En este ejemplo, se combinaron aproximadamente 6.2 kilogramos de celulosa microcristalina (MCC), (Mendell Co . , Inc. Patterson, NY) en la forma de una torta húmeda, con 5.2 kilogramos de agua en un tanque mezclador para formar una suspensión que contenía aproximadamente 15 % de sólidos. El pH se ajustó aproxi-madamente al neutro con aproximadamente 3 mililitros de hidróxido de amonio. La suspensión se dejó mezclar por aproximadamente 15 minutos antes de ser combinada con 0.25 % p/p de polvo de lauril-sulfato de sodio (SLS) (disponible de Spectrum Chemical, Gardena, California). Después de dejar que los materiales se combinaran íntimamente, la suspensión se secó por rocío usando un aparato Niro Production Minor (Niro, Columbia, MD) , temperatura de entrada-215 °C , temperatura de salida-125°C , velocidad de la rueda atomizadora 22,300 rpm, para proporcionar MCC-SLS que tiene un tamaño de partícula de 40-60 mieras.

B. GRANULACIÓN DE PARTÍCULAS EXCIPIENTES Las partículas de MCC-SLS obtenidas como un resultado del paso 1 A, se granularon en base húmeda en un granulador de alto corte de 10 litros, Baker-Perkins, por 3 minutos, usando agua como el fluido de granulación. El producto resultante se tamizó en forma húmeda a través de un tamiz de malla 12, se secó en charola en un horno de convección por aproximadamente 2-3 horas hasta que se obtuvo un contenido de humedad de menos de 5 %, se coló en secó y se tamizó para obtener un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 55 a aproximadamente 70 mieras.

EJEMPLOS 2-5 Productos MCC-SLS Se repitieron los procesos del Ejemplo ÍA y B, excepto que se usó 0.5 % p/p de lauril-sulfato de sodio para formar el producto del Ejemplo 2; se usó 0-1 % p/P de SLS para formar el producto del Ejemplo 3; se usó 0.2 % p/p de SLS para formar el producto del Ejemplo 4; y se usó 0.3 % p/p de SLS para formar el producto del Ejemplo 5.

EJEMPLO 6 Mezcla en seco de MCC y SLS (0.25 % p/p) - Comparativo Como un control, se mezclaron en seco la p celulosa microcristalina EMC0CEL grado 50 M (Mendell Co., Inc) y 0.25 % p/p de SLS en polvo. No se realizó secado por rocío u otro tratamiento de la mezcla. Se repitió no obstante el método del Ejemplo IB.

EJEMPLO 7 MCC Procesada sin SLS Como un segundo control, se repitió el proceso descrito en el Ejemplo IB, excepto que no se agregó SLS.

EJEMPLO 8 En este ejemplo, los lotes de tabletas comprimidas se prepararon usando cada uno de los productos obtenidos como resultado de los Ejemplo 1-7. Las tabletas se prepararon usando una prensa de tabletas Korsch, que tiene un tamaño de punzón de 9.525 milímetros (3/8 pulgadas) y un peso objetivo de aproximadamente 245 miligramos. Las granulaciones se incluyeron en cinco corridas de formación de tableta por separado, usando fuerzas de compresión de 6, 12, 18, 24 y 30 kN, respec-tivamente. Se pesaron 10 tabletas de cada corrida, se midieron para el diámetro y se probaron para el espesor y la dureza sobre el probador de dureza de tabletas Erweka TBH 30, para determinar la compresibilidad de la celulosa microcristalina, como se midió mediante la resistencia a la tracción. Los resultados del análisis para los productos de los Ejemplos 1, 3-7 se ilustran gráficamente en la Figura 1 , como una comparación de la resistencia a la tracción versus la fuerza de compresión. Los resultados obtenidos usando el producto del Ejemplo 2 se determinaron como comparables a aquel obtenido para el producto del Ejemplo 3 (0.1 % de SLS). Como se puede observar a partir de la gráfica, se obtienen beneficios sustanciales mediante el copro-cesamiento de MCC con SLS. Las tabletas preparadas usando los productos de los Ejemplos comparativos 6 y 7, demostraron pobre resistencia a la tracción. El nuevo excipiente es superior y demuestra aproximadamente el mismo mejoramiento relativo a través del intervalo • completo de fuerzas de compresión. Además, la gráfica también ilustra que las tabletas preparadas con un mero mezclado en seco de MCC y SLS (Formulación del Ejemplo 6) fallaron al demostrar resistencias a la tracción, aceptables. De este modo, el MCC-SLS coprocesado descrito en la presente proporciona retención significativa de la compresibilidad de la celulosa microcristalina.

EJEMPLOS 9-10 DOCUSATO SÓDICO En estos ejemplos, se repitió el método de coprocesamiento descrito en el Ejemplo ÍA, excepto que se usó docusato sódico (Spectrum Chemical) como el agente de coprocesamiento).

Ejemplo Docusato Sódico (% en peso) 9 0.25 10 0.50 Los granulados resultantes preparados de acuerdo al Ejemplo IB se convirtieron en tabletas de acuerdo al mismo método descrito en el Ejemplo 8, y se evaluaron para la resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 4 de la invención (MCC-SLS al 0.20 % p/p) y del Ejemplo 7 (MCC solo) se incluyeron en la Figura 2 para fines de comparación. Con referencia a la Figura 2, se puede observar que el coprocesamiento de MCC con docusato sódico también proporciona la retención de la compresibilidad de MCC.

EJEMPLOS 11-14 POLISORBATO 40 En estos ejemplos, se repitió el método de coprocesamiento descrito en el Ejemplo ÍA, usando el surfactante no iónico polisorbato 40 (Espectrum Chemical ) como el agente de coprocesamiento.

Ejemplo Polisorbato 40 (% en peso) 11 0.25 12 0.50 13 1.0 14 2.0 Los granulados resultantes preparados de acuerdo al Ejemplo IB se convirtieron en tabletas de acuerdo al mismo método descrito en el Ejemplo 8, y se evaluaron para la resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 4 de la invención (MCC-SLS 0.2 % p/p) y del Ejemplo 7 (MCC solo) se incluyeron en la Figura 3 para fines de comparación. Con referencia ahora a la Figura 3, se puede observar que la retención de la compresibilidad propor-cionada mediante el coprocesamiento con el polisorbato 40 está muy por debajo de aquella proporcionada por el lauril-sulfato de sodio. De hecho, la MCC coprocesada con polisorbato 40 demuestra propiedades de compresibili-dad aproximadamente iguales que la MCC fuera de anaquel, en las formulaciones de granulación en base húmeda.

EJEMPLOS 15-18 Simeticona En estos ejemplos, se repitió el método de coprocesamiento descrito en el Ejemplo 1, usando simeticona (Dow Corning, Midland. MI.) como el agente de copro-cesamiento de surfactante.

Ejemplo Simeticona (% en peso) 15 0.5 16 1.0 17 2.0 Los granulados resultantes, preparados de acuerdo al Ejemplo IB se convirtieron en tabletas de acuerdo al mismo método descrito en el Ejemplo 8, y se evaluaron para la resistencia a la tracción. Los productos del Ejemplo 4 de la invención (MCC-SLS al 0.2 % p/p) y el Ejemplo 7 (MCC fuera de anaquel) se incluyeron en la Figura 4 para fines de comparación. Con referencia ahora a la Figura 4, se puede observar que este surfactante proporciona poco, si es que ningún, mejoramiento en la retención de la compresibilidad de la celulosa microcristalina. Se puede observar por lo tanto que la mera adición de cualquier lubricante en cualquier cantidad, no es suficiente para permitir que la celulosa microcristalina conserve su compresibilidad en granulaciones en base húmeda. Más bien, los surfactantes seleccionados presentes dentro de los intervalos reclamados, proporcionan las características de compresibilidad deseable a la celulosa microcristalina. Mientras que se ha descrito lo que actualmente se cree que son las modalidades preferidas de la invención, aquellos expertos en la técnica se darán cuenta que pueden ser realizados cambios y modificaciones en ésta sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende reclamar todos los cambios y modificaciones tales que caigan dentro del alcance verdadero de la invención .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (61)

REIVINDICACIONES

1. Una composición excipiente, caracterizada porque comprende un aglomerado particulado de celulosa microcristalina coprocesada y un surfactante, estando presente el surfactante en una cantidad en peso de la celulosa microcristalina, la cual es efectiva para aumentar la compresibilidad de la celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina y el surfactante están en asociación íntima uno con el otro.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el surfactante es un surfactante iónico.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el surfactante iónico es un surfactante aniónico.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el surfactante aniónico es lauril-sulfato de sodio.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el surfactante aniónico es docusato sódico.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el surfactante se incluye en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5.0 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el surfactante se incluye en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.5 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el surfactante se incluye en una cantidad desde aproximadamente 0.15 % hasta aproximadamente 0.4 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el surfactante se incluye en una cantidad desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina. „-__ 1

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición excipiente comprende partículas que tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 10 mieras 5 hasta aproximadamente 1,000 mieras.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque las partículas excipientes tienen un tamaño de partícula promedio des¬ 10 de aproximadamente 10 mieras hasta aproximadamente 500 mieras .

12. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque las partículas 15 excipientes tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 30 mieras hasta aproximadamente 250 mieras .

13. La composición de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizada porque las partículas excipientes tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 40 mieras hasta aproximadamente 200 mieras . 25

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición excipiente tiene un contenido de humedad desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 15 %.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición excipiente comprende además desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 % en peso de dióxido de silicio, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición excipiente comprende además desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 % en peso de dióxido de silicio, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición excipiente comprende además desde aproximadamente 1.25 hasta aproximadamente 5 % en peso de dióxido de silicio, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el dióxido de silicio es derivado de dióxido de silicio coloidal. •""-l

19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente tiene una densidad aparente desde aproximadamente 0.2 gramo/mililitro hasta aproximadamente 0.5 gramo/milili- 5 tro.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el excipiente tiene una densidad aparente desde aproximadamente 0.22 10 gramo/mililitro hasta aproximadamente 0.35 gramo/mililitro .

21. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas 15 excipientes comprenden además un miembro que consiste de óxidos metálicos no de silicio, almidones, derivados de almidón, óxidos de polialquileno, celulosas, éteres de celulosa, steres de celulosa y mezclas de los mismos . 20

22. Una suspensión acuosa útil en la preparación de un excipiente farmacéutico compresible, caracterizada porque comprende una mezcla de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 0.1 % hasta 25 aproximadamente 0.5 % en peso de un surfactante, con •""l base en el peso de la celulosa microcristalina, siendo el contenido de sólidos de la suspensión acuosa desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 25 % en peso . 5

23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el surfactante es un surfactante iónico 10

24. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el surfactante iónico es un surfactante aniónico.

25. La composición de conformidad con la 15 reivindicación 24, caracterizada porque el surfactante aniónico es lauril-sulfato de sodio.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el surfactante 20 aniónico es docusato sódico.

27. La suspensión de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el surfactante está presente en una cantidad desde aproximadamente 25 0.15 % hasta aproximadamente 0.4 % en peso, con base ,"~1 en el peso de la celulosa microcristalina.

28. La suspensión de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el surfactante 5 está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 % en peso, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

29. La suspensión de conformidad con la 10 reivindicación 22, caracterizada porque tiene un contenido de sólidos desde aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 20 %.

30. La suspensión de conformidad con la 15 reivindicación 22, caracterizada porque tiene un contenido de sólidos desde aproximadamente 17 % hasta aproximadamente 19 %.

31. La suspensión de conformidad con la 20 reivindicación 22, caracterizada además porque comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20 % de dióxido de silicio, con base en el peso de la celulosa microcristalina. 25

32. Una composición excipiente, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 99 % de un excipiente que comprende un aglomerado particulado de celulosa microcristalina coprocesada y desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5.0 % de un surfactatne, en peso de dicha celulosa micro-cristalina, estando la celulosa microcristalina y el surfactante en asociación íntima uno con el otro, y desde aproximadamente 99 % hasta aproximadamente 1 % de un ingrediente activo.

33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el surfactante es un surfactante iónico.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el surfactante iónico es un surfactante aniónico.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el surfactante aniónico es un lauril-sulfato sódico.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el surfactante aniónico es un docusato sódico.

37. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el surfactante se incluye en una cantidad desde aproximadamente 0.15 % hasta aproximadamente 0.4 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

38. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el surfactante se incluye en una cantidad desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 %, con base en el peso de la celulosa microcristalina.

39. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque comprende dióxido de silicio.

40. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque ha sido granulada en base húmeda.

41. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque ha sido incorporada en una forma sólida.

42. Una forma de dosis sólida de una mezcla comprimida de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % de un excipiente, que comprende un aglomerado particulado de celulosa microcristalina coprocesada y desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5.0 % en peso de un surfactante, estando la celulosa microcristalina y el surfactante en asociación íntima uno con el otro, y desde aproximadamente 99 % hasta aproximadamente 1 % de un ingrediente terapéuticamente activo.

43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque ha sido granulada en base húmeda antes de la compresión.

44. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque se incorpora en una forma de dosis oral.

45. Un método para mejorar la compresibilidad de la celulosa microcristalina en productos de granula-ción en base húmeda, caracterizado el método porque comprende : (a) la formación de una suspensión acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5.0 % de un surfactante, en peso; y (b) el secado de la suspensión para obtener un excipiente que comprende una pluralidad de partículas aglomeradas de celulosa microcristalina en asociación íntima con el surfactante.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la suspensión comprende desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 25 % en peso de celulosa microcristalina.

47. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la suspensión contiene desde aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina.

48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la suspensión contiene desde aproximadamente 17 % hasta aproximadamente 19 % de celulosa microcristalina.

49. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el surfactante es un surfactante aniónico.

50. El método de conformidad con la reivin-dicación 49, caracterizado porque el surfactante aniónico es lauril-sulfato de sodio.

51. El método de conformidad con la reivin-dicación 49, caracterizado porque el surfactante aniónico es docusato sódico.

52. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende el secado de la suspensión de celulosa microcristalina y del surfactante mediante un método seleccionado del grupo que consiste de secado instantáneo, secado anular, secado por rocío y secado micrónico.

53. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende el secado de la suspensión de celulosa microcristalina y de un surfactante mediante secado por rocío.

54. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende el secado de la suspensión, tal que las partículas excipientes resultantes tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 10 mieras hasta aproximada-mente 1,000 mieras.

55. Las partículas excipientes basadas en celulosa microcristalina, caracterizadas porque se preparan mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 45.

56. Un método para la preparación de una forma de dosis sólida, caracterizado porque comprende: (a) la formación de una suspensión acuosa que contiene una mezcla de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5.0 % en peso de un surfactante, con relación a la cantidad de celulosa microcristalina, en peso; (b) el secado de la suspensión para obtener un excipiente que comprende una pluralidad de partí-culas aglomeradas de la celulosa microcristalina, en asociación íntima con el surfactante; (c) el mezclado de un ingrediente activo con el excipiente, en una proporción de aproximadamente 1:99 hasta aproximadamente 99:1; y (d) la incorporación de la mezcla obtenida en el paso (c) en una pluralidad de dosis unitarias sólidas .

57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el surfactante es un surfactante aniónico

58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el surfactante aniónico es lauril-sulfato de sodio.

59. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque comprende la granulación en base húmeda de dicha mezcla obtenida en el paso (c), antes de incorporar la mezcla en dosis unitarias sólidas.

60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque comprende el agregar una cantidad adicional del excipiente obtenido en el paso (b) a dicha granulación, y después de esto se incorpora la mezcla en una forma de dosis sólida.

61. Un excipiente de celulosa microcristalina aumentada, adecuado para la compresión en una forma de dosis sólida con un agente terapéuticamente activo, vía un método de granulación en base húmeda, caracterizado el excipiente porque las partículas de celulosa microcristalina tienen desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 % de un surfactante aniónico, en peso de la celulosa microcristalina, integrado con las partículas de celulosa microcristalina.