KR101665970B1 - 케토코나졸 정제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 케토코나졸 정제의 제조방법에 관한 것으로, 케토코나졸 분말, 제1 부형제 및 제2 부형제를 습식 조립하여 제조하며, 제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비가 3.0 내지 3.4, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비가 0.07 내지 0.14이 되도록 제조함으로써, 고농도의 케토코나졸 정제를 얻을 수 있으므로, 1회 경구 투여로 애완동물에게 유효량의 약물을 투여할 수 있으며, 타정 공정시 정제의 표면에 십자 형태의 절선을 형성함으로써 필요에 따라 1/4 내지 3/4정으로 투여량을 조절할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어지는 케토코나졸 정제는 애완동물에게 쉽게 투약이 가능하며 투여량 조절이 간단하므로 애완동물의 진균 감염 치료를 효과적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어지는 케토코나졸 정제는 애완동물에게 쉽게 투약이 가능하며 투여량 조절이 간단하므로 애완동물의 진균 감염 치료를 효과적으로 수행할 수 있다.
Description
본 발명은 애완동물의 항진균제로 쓰이는 케토코나졸 정제의 제조방법에 관한 것이다.
케토코나졸은 이마다졸계 진균제로서 칸디다증, 칸디다뇨증, 분아균증, 콕시디오이데스진균증, 히스토플라스마증, 색소진균증, 파라콕시디오이데스진균증을 포함한 각종 전신 진균 감염 치료에 사용되고 있다. 케토코나졸의 항진균 작용은 곰팡이의 시토크롬 P450 효소계를 억제하여 진균 세포벽이 필수 구성성분인 에르고스테롤의 합성을 차단하는 것이며, T-세포 증식과 5-리폭시나제 활성을 차단하여 면역조절기능과 항염증 효과를 나타낸다
그러나 케토코나졸은 랫드 간세포 또는 마우스 간세포에서 간독성을 유발하는 것으로 알려져 사용에 제약이 따른다. 특히, 개에게 경구 투여할 때, 케토코나졸의 반수치사량(LD50)은 937 mg/kg bw 이고, 비경구 투여(정맥투여)의 경우, 424 mg/kg bw인 것으로 보고되고 있다.
이러한 이유로 상기 케토코나졸을 개나 고양이와 같은 애완동물에게 투여할 경우, 소량으로 수차례에 나누어 투약해야 하며, 진균 감염 치료에 충분한 기간 동안 지속적으로 투약해야 한다.
그러나 종래의 케토코나졸은 정제로 제조할 때 케토코나졸 분말을 다량 함유하면 제형을 제조하기 케토코나졸보다 더 많은 양의 부형제를 섞어야만 정제의 제조가 가능했다.
상기 미국 특허공보 제2009-0298848호에서는 부형제 등 기타 성분과 케토코나졸의 비율이 중량비로 1:1인 것으로 기재되어 있고, 미국 특허공보 제6040307호에서도 전체 500mg의 제형에 대해 케토코나졸 함량이 100~200mg 정도로 혼합된 정제가 개시되어 있다.
이러한 케토코나졸 정제를 애완동물에게 경구 투여하기 위해서는 증세에 따라 하나에서 수 개의 정제를 한꺼번에 투여해야 하므로, 경구 투여가 곤란하며 투여에 시간이 소요되는 등 치료의 어려움이 발생하고 있다.
따라서 애완동물에게 경구 투여하기 위한 케토코나졸 정제는 하나의 정제에 포함된 케토코나졸이 고농도로 함유되어 1회 투약만으로 경구 투여를 완료할 수 있는 특성이 요구된다.
동시에 필요에 따라 케토코나졸의 투여량을 쉽게 조절할 수 있어야 한다.
본 발명의 케토코나졸 정제의 제조방법은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 케토코나졸이 고농도로 함유된 정제를 제조하는 방법을 제공함으로써 1회 경구 투약으로 유효량의 케토코나졸을 애완동물에게 투약할 수 있으며, 동시에 절선을 통해 정제를 쉽게 분할할 수 있도록 하여, 애완동물에 대한 투여량을 쉽게 조절할 수 있는 케토코나졸 정제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 케토코나졸 정제의 제조방법은 케토코나졸 분말 및 제1, 제2 부형제를 습식 조립하여 제조하며, 제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비가 3.0 내지 3.4, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비가 0.08 내지 0.14인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 제1 부형제는 메틸셀룰로오스이며, 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액인 것이 바람직하며, 제2 부형제는 옥수수 전분을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 습식 조립은 상기 케토코나졸 분말, 상기 부형제, 결합제, 붕괴제, 및 활택제를 혼합하는 혼합물 제조 공정; 상기 혼합물을 과립화하여 반제품을 제조하는 공정; 상기 반제품을 건조하고 정립하는 정립 공정; 상기 정립된 반제품을 타정하는 타정 공정;을 포함한다.
또한, 상기 혼합물 제조 공정은 케토코나졸 분말과 제2 부형제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 1차 혼합공정; 상기 1차 혼합물에 활택제 및 제1 부형제를 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 2차 혼합공정; 결합제를 용매에 용해시키는 결합제 용액 제조공정; 상기 결합제 용액을 상기 2차 혼합물에 가하고 교반하여 3차 혼합물을 제조하는 균질화 공정;으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 타정 공정은 정제의 표면에 십자 형태의 절선을 형성하는 공정을 포함하여 제조된 정제를 쉽게 절단할 수 있게 함으로써 케토코나졸의 투여량을 필요에 따라 쉽게 조절할 수 있도록 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 케토코나졸 정제에 함유되는 케토코나졸의 함량은 정제 전체 중량에 대하여 60 내지 70 중량%인 것으로 하나의 정제에 다량의 케토코나졸 성분이 함유될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 케토코나졸 정제는 하나의 정제에 고농도의 케토코나졸이 함유되어 있으므로, 1회 경구 투여로 애완동물에게 유효량의 약물을 투여할 수 있으며, 정제의 표면에 십자 형태의 절선이 형성되어 필요에 따라 1/4 내지 3/4정으로 투여량을 조절할 수 있어 애완동물에게 쉽게 투약이 가능하며, 진균 감염 치료를 효과적으로 수행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 케토코나졸 정제의 제조방법을 나타낸 순서도.
부형제의 양을 줄이고 케토코나졸을 늘이면 정제의 제조가 어려워지므로, 케토코나졸을 고농도로 함유한 정제를 얻을 수 있는 현실적인 간편한 방책이 절실히 요망된다.
상기 사정을 감안하여 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 케토코나졸을 고농도로 함유하는 정제의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 연구를 거듭한 결과, 케토코나졸 분말과 제1, 제2 부형제, 결합제, 활택제를 혼합하여 이를 타정함으로써 고농도의 케토코나졸을 함유한 정제를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 제조방법은 습식 조립에 의해 케토코나졸 정제를 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 습식 조립은 케토코나졸 분말, 제1, 제2 부형제, 결합제, 활택제를 혼합하는 혼합물 제조 공정; 상기 혼합물을 과립화하여 반제품을 제조하는 공정; 상기 반제품을 건조하고 정립하는 정립 공정; 상기 정립된 반제품을 타정하는 타정 공정;을 포함하여 이루어진다.
본 발명에서 케토코나졸을 고농도로 함유하기 위해 부형제에 대한 케토코나졸 분말의 상대적인 양을 조절할 수 있는 공정 조건을 확립해야 하며, 이는 혼합물 제조 공정을 엄밀하게 조절함으로써 가능하게 된다.
즉, 본 발명에서 혼합물 제조 공정은 케토코나졸 분말과 제2 부형제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 1차 혼합공정; 상기 1차 혼합물에 활택제 및 제1 부형제를 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 2차 혼합공정; 결합제를 용매에 용해시키는 결합제 용액 제조공정; 상기 결합제 용액을 상기 2차 혼합물에 가하고 교반하여 3차 혼합물을 제조하는 균질화 공정으로 이루어지게 된다.
본 발명의 제조방법에 의하여 얻어지는 케토코나졸 정제는 제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비가 3.0 내지 3.4, 바람직하게는 3.1 내지 3.3, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비가 0.08 내지 0.14, 바람직하게는 0.10 내지 0.12를 만족하게 됨으로써 종래에 비해 고농도의 케토코나졸이 함유된 정제를 얻을 수 있게 된다.
본 발명의 정제의 제조에 사용되는 케토코나졸 분말은 90중량% 이상이 바람직하게는 850㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 500㎛ 이하, 특히 바람직하게는 150㎛ 이하의 입자지름을 갖는 미분말이 바람직하다.
본 발명에서 입자지름은 건식 레이저 회절계(예컨대, Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd. 제품)에 의해 측정한 값이다.
케토코나졸 분말의 입자지름의 하한은 특별히 한정되지 않는다. 제트밀 등의 일반적인 건식 분쇄에서는 90중량% 이상이 수십 ㎛이지만, 이러한 미분말이어도 양호하게 사용할 수 있다.
케토코나졸의 90중량% 이상이 850㎛ 이하일 경우에는 화합물(I)류의 용해 속도가 높다고 하는 점에서 유리하다.
(1) 혼합물 제조 공정
본 발명의 혼합물 제조 공정에서 케토코나졸 분말은 제2 부형제와 혼합된다.
상기 제2 부형제로서는 예컨대 유당, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 분당, 과립당, 만니톨, 경질 무수 규산, L-시스테인 등을 들 수 있다. 상기 제2 부형제는 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 본 발명의 정제 중의 제2 부형제의 함유량은 바람직하게는 0.1~3.0 중량%이고, 바람직하게는 1.0~2.5 중량%, 특히 바람직하게는 1.8~2.1 중량%이다.
상기 케토코나졸 분말과 제2 부형제의 혼합에 의해 1차 혼합물이 제조되면, 상기 1차 혼합물에 활택제 및 제1 부형제를 투입하고 혼합한다. 상기 혼합은 연합기를 사용함으로써 효율적으로 수행할 수 있다.
상기 제1 부형제로는, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈-아세트산비닐 공중합체, 셀룰로오스 에틸에스테르, 장용성 폴리머(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 등), 수불용성 폴리머(예컨대, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 등) 등을 들 수 있는데, 메틸셀룰로오스, 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로우스를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 필요에 따라 폴리에틸렌글리콜, 세바신산 디부틸, 프탈산 디에틸, 트리아세틴, 시트르산 트리에틸 등의 가소제, 안정화제 등을 사용해도 좋다.
상기 제1 부형제의 양은 코팅 물질의 양은 0.01~90 중량%가 바람직하고, 0.1~80 중량%가 보다 바람직하고, 2~50중량%가 가장 바람직하다.
상기 활택제로는, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 들 수 있다.
또한, 상기 활택제의 양은 바람직하게는 0.1~3.0 중량%이고, 바람직하게는 1.0~2.5 중량%, 특히 바람직하게는 1.8~2.1 중량%이다.
상기 1차 혼합물에 활택제 및 제1 부형제를 투입하고 혼합하여 2차 혼합물을 제조한다.
또한, 결합제를 용매에 용해시키는 결합제 용액을 제조하여 상기 결합제 용액을 상기 2차 혼합물에 가하고 교반하여 3차 혼합물을 제조한다.
상기 결합제로는, 예컨대 자당, 젤라틴, 아라비안 고무 분말, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K29/32), 풀루란, 덱스트린 등을 들 수 있다. 이들 결합제는 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있고, 본 발명의 정제 중의 결합제의 함유량은 바람직하게는 0.01~30중량%이고, 보다 바람직하게는 0.03~10중량%이다.
상기 결합제는 용매에 용해시켜 사용하며, 상기 용매는 물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 유기 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 함유량은 바람직하게는 0.1~50 중량%이고, 보다 바람직하게는 10~40 중량%이다.
상기 결합제 용액을 제2 혼합물에 투입하면 신속히 교반하여 균질하게 혼합되도록 해야 한다. 이는 용매의 증발로 인해 혼합의 균질성이 떨어지는 것을 방지하기 위해서이다.
(2) 반제품 제조 공정
본 발명의 반제품 제조 공정은 상기 혼합물을 과립화하여 반제품을 제조하는 공정; 상기 반제품을 건조하고 정립하는 정립 공정; 상기 정립된 반제품을 타정하는 타정 공정을 통해 수행된다.
과립화 공정은 1.2mm 체를 사용하여 실시하며, 건조공정을 통해 분무건조, 동결건조, 진공건조 등의 방법으로 분말화하여 분말상의 고체 조성물을 제조한다. 상기 고체 조성물을 다시 1.2mm 체를 사용하여 정립함으로써 타정을 위한 반제품을 얻을 수 있다.
분말화시 필요에 따라 응집방지제, 대전방지제 등을 첨가해도 좋다. 상기 응집방지제로서는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 메타규산 알루민산 마그네슘 등의 고결방지제, 유당 등의 당류, 만니톨 및 트레할로스 등의 당알코올 등을 들 수 있고, 상기 대전방지제로서는 탈크, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
또한, 상기 건조공정은 유동층 조립, 전동 유동 조립 및 원심 전동 조립 등의 공정과 겸용하는 것도 가능하다. 젖음성 개선제를 적당한 용매에 용해 또는 어느 하나가 일부 용해된 현탁액을 결합제액으로서 직접 분무해서 조립물로 얻는 것도 가능하다.
이 경우 젖음성 개선제로는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌알킬에테르, 폴리프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 글리세린 모노지방산 에스테르, 알킬폴리글루코시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 폴리머, 알칸올아미드 등의 비이온성 계면활성제; 알킬디메틸아미노아세트산 베타인, 아미도프로필디메틸아미노 아세트산 베타인, 아미도아미노산염, 알킬이미노디아세트산염 등의 양성 계면활성제; 알킬황산 에스테르염, 알킬에테르 황산에스테르염, -올레핀술폰산염, 아실메틸타우린염, 아실글루탐산염, 아실글리신염, 아실사르코신염, 아실이세티온산염, 알킬에테르 카르복실산염, 아미도에테르 황산 에스테르염, 알킬인산 에스테르염 등의 음이온성 계면활성제; 염화알킬트리메틸암모늄, 염화디알킬디메틸암모늄 등의 양이온성 계면활성제; 담즙산 및 그 염, 비누 및 지방산, 및 그들의 염, 기름, 글리세린 지방산 에스테르, 에나민, 킬레이트화제, 페노티아진, 카르니틴 또는 펩티드의 지방산 유도체, 아존, 콘카나발린 A, 말레산 디에틸 및 디에틸에톡시메틸렌말로네이트로 이루어진 군에서 선택되는 물질, 메일러드 반응의 생성물, 블록 코폴리머 및 생분해성 폴리머, 키토산 및 키토산 유도체 등의 폴리머이다. 이들 중에서도 계면활성제(양성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제), 친수성고분자, 시클로덱스트린 유도체, 콜산 유도체 등이 바람직하고, 계면활성제가 특히 바람직하다. 또한, 계면활성제 중에서는 음이온성 계면활성제가 바람직하고, 장쇄 알킬(바람직하게는 탄소수가 10~20개) 황산염이 보다 바람직하고, 라우릴 황산나트륨이 가장 바람직하다. 또한, 여기서의 라우릴 황산나트륨은 단일 물질이다. 상기 젖음성 개선제는 1종이어도 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 좋다.
또한, 상기 분말화는 상기 분무건조, 동결건조, 진공건조 등 이외에 상기 용매로서 가열 용융한 왁스 등을 사용하고, 상기 왁스 중에 용해 또는 일부 용해된 현탁 분산된 액상의 조성물을 상온으로 되돌림으로써 고화시켜 상기 고화물을 분쇄하는 방법으로도 가능하다. 또한, 이 공정에서 얻어진 분쇄 현탁액에 새롭게 가열 용융된 왁스 등을 첨가하고 상온으로 되돌림으로써 고화시켜 상기 고화물을 분쇄하는 방법으로도 가능하다.
젖음성 개선제의 배합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 젖음성을 개선할 목적 물질 1중량부에 대하여 젖음성 개선제를 바람직하게는 0.00001~100중량부, 더욱 바람직하게는 0.00001~10중량부, 특히 바람직하게는 0.0001~5중량부 배합한다. 또한, 젖음성을 개선할 목적 물질과 젖음성 개선제를 적당한 용매에 용해 또는 어느 하나가 일부 용해된 현탁액으로하여 사용하는 경우에는 그 액체 중에서의 고형분 농도는 특별히 한정되지 않지만 0.01~1000%(wt/wt)인 것이 바람직하고, 0.1~500%(wt/wt)인 것이 보다 바람직하고, 1~100%(wt/wt)인 것이 가장 바람직하다. 여기서의 고형분 농도란 용액 또는 현탁액 중에 포함되는 상기 젖음성을 개선할 목적 물질과 젖음성 개선제의 중량의 합을 액체의 중량으로 나눔으로써 산출된다.
젖음성 개선제의 배합 이외의 젖음성 개선법으로서의 표면개질의 예로서, 예컨대 젖음성을 개선할 목적 물질과 젖음성 개선제를 텀블러 혼합기 등으로 혼합해서 표면에 코팅하는 방법, 롤러 컴팩터 등의 건식 조립기로 건식조립하는 방법, 유동층 조립, 전동 유동 조립 및 원심 전동 조립기 등 습식 조립기로 습식 조립하는 방법 등을 들 수 있다.
또한, 타정 전 스테아르산 마그네슘을 추가적으로 첨가한 후 후혼합을 실시할 수도 있다.
본 발명의 타정 공정은 로터리 타정기를 통해 타정할 수 있다. 필요에 따라, 타정된 정제에 필름 코팅기를 통해 필름 코팅액을 분무하여 필름 코팅 정제를 얻을 수도 있다.
또한, 연속적으로 타정할 경우, 타정기의 혼합과 펀치 간의 마찰에 의한 부하를 경감시키기 위해 경화유를 첨가하여도 좋다. 또한, 기타 통상적인 첨가제, 향료, 착색료 등을 적절히 선택하여 첨가하고 혼합한 후 타정하여 정제를 제조할 수도 있다.
본 발명의 타정기는 정제에 십자 형태의 절선을 형성하는 돌기를 형성한 펀치를 사용하고 있으므로, 분할 가능한 정제를 쉽게 제조할 수 있다. 상기 절선을 통해 정제는 손으로도 쉽게 분할할 수 있게 되므로, 투여량에 따라 1/4 내지 3/4로 정제의 양을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 케토코나졸 정제에 함유되는 케토코나졸의 함량은 정제 전체 중량에 대하여 60 내지 70 중량%가 되어 하나의 정제에 다량의 케토코나졸 성분이 함유될 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예의 설명을 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 일 실시예에 불과한 것으로 이에 의해 본 발명의 권리범위가 축소되거나 한정되어서는 안 된다.
본 실시예에서 사용한 원료는 케토코나졸(Zhejiang East-Asia Pharmaceutical Co,, LTD), 폴리비닐피롤리돈(Povidone K29/32)(HJ Nanhang Industrial Co., LTD), 옥수수 전분(삼양제넥스), 스테아르산 마그네슘(FACIASIA PACIFIC PTE LTD), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(Ming Tal)이다.
케토코나졸 14.709kg과 옥수수 전분 0.515kg을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하고, 스테아르산 마그네슘 0.515kg과 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 4.53kg과 상기 제1 혼합물을 연합기를 사용하여 혼합함으로써 제2 혼합물을 제조했다. 본 실시예에서 제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비는 3.23, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비는 0.11이다.
이와는 별도로 폴리비닐피롤리돈 1.765kg을 에탄올 3.971kg에 용해시켜 폴리비닐피롤리돈 용액을 제조했다.
상기 폴리비닐피롤리돈 용액을 제2 혼합물에 투입하고 신속히 교반하여 제3 혼합물을 얻었다.
상기 제3 혼합물을 1.2mm의 체를 사용하여 과립화된 반제품을 얻은 후, 상기 반제품을 유동성 분무 건조기(IL SUNG MACHINE MFG. CO.)에 넣고 건조 감량 2.0~3.0%가 될 때까지 건조하였다.
상기 건조 공정이 끝난 반제품을 다시 1.2mm의 체를 사용하여 정립한 후, 측정하여 제조단위 무게의 96% 이상이 되면 타정을 실시하였다.
이때, 타정 전 스테아르산 마그네슘을 적당량 추가적으로 첨가한 후 후혼합을 실시하였다.
타정은 KILAN&C Type RUI 42517-1170 타정기를 사용하였으며, 펀치에 십자 형태의 돌기가 형성되어 타정에 의해 십자 형태의 절선이 형성된다. 타정압은 0.7ton/㎠이었다.
타정이 완료된 정제의 표면에 십자 형태의 절선을 넣어 케토코나졸 정제를 제조하였다. 제조된 케토코나졸 정제는 300mg 정제에 대하여 평균 중량 200mg의 케토코나졸을 함유하였다.
제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비는 3.15, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비는 0.12인 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 케토코나졸 정제를 제조하였다.
[비교예 1]
제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비는 1.04, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비는 0.16인 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 케토코나졸 정제를 제조하였다.
[비교예 2]
제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비는 3.55, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비는 0.07인 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 케토코나졸 정제를 제조하였다.
다음으로, 실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2에서 얻어진 4 종류의 정제에 대한 붕괴시험을 소정의 검체수(N=5)로 행하였다. 상기 붕괴시험은 물을 시험액으로 하여 붕괴 시험기로 측정했다. 그 결과를 표 1 에 나타내었다.
|
|
정제의 경도(kg) |
붕괴시간 (분) | |
| 평균값 | 실측값 | ||
| 실시예 1 |
7 |
3.0 |
3.2 |
| 3.0 | |||
| 2.9 | |||
| 3.1 | |||
| 2.9 | |||
| 실시예 2 |
6 |
3.0 |
2.8 |
| 2.9 | |||
| 3.2 | |||
| 3.1 | |||
| 3.0 | |||
| 비교예 1 |
7 |
9.3 |
8.9 |
| 9.2 | |||
| 8.3 | |||
| 9.8 | |||
| 10.5 | |||
| 비교예 2 |
4 |
3.9 |
3.8 |
| 3.9 | |||
| 4.2 | |||
| 3.7 | |||
| 4.1 | |||
이상의 결과에 근거하여, 본 발명의 케토코나졸 정제의 제조방법을 통해 제조한 정제는 경도가 높으면서도 붕괴시간이 짧아 애완동물용 정제로서 효과적으로 사용할 수 있는 것임이 밝혀졌다. 또한, 고농도의 케토코나졸을 함유한 정제이므로 1회 투여로도 유효량의 투약이 가능함을 확인하였다.
[실험예 1]
본 발명에서 제조된 케토코나졸 정제의 애완동물에 대한 사용 안정성을 확인하기 위해 개(암컷)에 대하여 임상적용량 및 임상적용량의 3배량으로 용법상 최장 투여기간인 4주간 투여하면서 체중변화, 임상증상, 혈액학적 변화, 혈청생화학적 변화를 조사하였다.
실험은 암컷 클린독(주식회사 나라바이오텍) 12마리(정제 투여시 주령 및 체중범위: 6~8개월령, 10.30.7kg)에 대하여 4주간 매일 2회씩 경구 투여하였다. 케토코나졸 정제의 1일 투여량은 0, 15, 45mg/kg bw/day이었다.
케토코나졸 정제 1정은 300mg으로 이중 케토코나졸 유효성분이 200mg 함유되어 있으므로, 투여량을 유효성분량으로 환산하면 0, 10, 30mg/kg bw/day에 해당한다.
케토코나졸 정제를 4주간 매일 2회씩 반복 투여하면서 사망 및 빈사동물 발생여부, 임상증상을 관찰하였고, 체중변화, 사료섭취량, 혈액학치, 혈액생화학치를 측정하였다. 또한, 관찰기간 종료 후 부검하여 개체별로 육안 검사를 실시하였으며, 이상 장기에 대해서는 조직 병리검사를 실시하였다.
상기 시험결과는 다음과 같다.
1) 사망률
시험기간 동안 사망동물은 관찰되지 않았다.
2) 임상증상
투여 후 2일째부터 대조군, 임상적용량군 (케토코나졸 유효성분량 10mg/kg bw/day) 및 임상적용 3배 용량군 (케토코나졸 유효성분량 30mg/kg bw/day)의 일부 개체에서 일시적인 연변이 관찰되었으나, 약물에 의한 특이한 증상은 아니었다.
3) 체중 변화
시험물질 투여군은 시험물질 투여 기간인 28일까지 체중에 있어서 대조군과 유의한 차이가 없었다.
4) 음수섭취량과 사료섭취량
음수 및 사료섭취량은 처리군 간에 차이가 관찰되지 않았다.
5) 혈액학적 분석
대조군, 임상적용량군 (케토코나졸 유효성분 10mg/kg bw/day), 임상적용 3배 용량군 (케토코나졸 유효성분 30mg/kg bw/day)의 혈액학치 변화를 분석한 결과 대조군 대비 약물처리군에서 Granulocyte, RBC, MCH, MCHC의 변화가 관찰되었지만 용량의존성이 없거나 정상범위에 포함되어 약물에 의한 변화가 관찰되지 않았다.
6) 혈청생화학적 분석
대조군, 임상적용량군, 임상적용 3배 용량군의 Alanine-transaminase (ALT), Aspartate-transaminase (AST), Alkaline phosphatase (ALP), Total protein (T-PRO), Albumin (ALB), Triglyceride (TG) (Total bilirubin (T-BIL), Glucose (GLU), Total cholesterol (T-CHO), Blood urea nitrogen (BUN), Creatinine (CRE)에 대한 혈청생화학적 변화를 조사한 결과 모든 항목에서 정상범위내의 결과를 보였다. 다만, 약물 투여기간 중 일시적으로 대조군과 비교하여 통계학적으로 임상적용 3배 용량군의 ALT가 증가하고 T-CHO가 감소하는 결과가 나타났으나, 정상범위 이내의 결과로서 생물학적 유의성은 없는 것으로 판단되었다.
7) 부검소견
관찰기간 종료 후 실시한 육안 장기검사 결과 모든 군에서 이상소견은 관찰되지 않았다.
8) 조직병리학적 소견
대조군, 임상적용량군, 임상적용 3배 용량군의 간, 신장, 부신, 난소의 조직병리학적 소견을 검사한 결과 약물에 의한 이상소견이 관찰되지 않았다.
9) 장기 중량
임상적용량군, 임상적용 3배 용량군의 모든 장기 중량은 대조군과 차이가 없었다.
실험결과로부터 케토코나졸 정제를 애완동물에게 28일간 매일 경구 투여 시 임상적용량군(케토코나졸 유효성분 10mg/kg bw/day)과 임상적용 3배 용량군(케토코나졸 유효성분 30mg/kg bw/day)에서 유의할 만한 독성이 관찰되지 않았다.
따라서 케토코나졸 정제를 4주간 반복 경구투여 시 임상적용량 3배 용량(유효성분 기준 30mg/kg bw/day, 제품중량 기준 45mg/kg bw/day)에서도 특별한 부작용이 없는 것으로 판단되었다.
이상, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명에 관하여 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변경, 응용될 수 있음은 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명의 진정한 보호 범위는 다음의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술적 사상은 본 발명이 권리 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 케토코나졸 분말, 제1 부형제 및 제2 부형제를 습식 조립하여 제조하며, 제1 부형제에 대한 케토코나졸의 중량비가 3.0 내지 3.4, 제1 부형제에 대한 제2 부형제의 중량비가 0.08 내지 0.14이며,
상기 제1 부형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 상기 제2 부형제는 전분인 것을 특징으로 하는 애완동물의 항진균제용 케토코나졸 정제의 제조방법. - 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 습식 조립은 상기 케토코나졸 분말, 상기 제1 부형제, 제2 부형제, 결합제인 폴리비닐피롤리돈, 활택제를 혼합하는 혼합물 제조 공정;
상기 혼합물을 과립화하여 반제품을 제조하는 공정;
상기 반제품을 건조하고 정립하는 정립 공정;
상기 정립된 반제품을 타정하는 타정 공정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 애완동물의 항진균제용 케토코나졸 정제의 제조방법. - 청구항 3에 있어서,
상기 혼합물 제조 공정은 케토코나졸 분말과 제2 부형제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 1차 혼합공정;
상기 1차 혼합물에 활택제 및 제1 부형제를 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 2차 혼합공정;
결합제를 용매에 용해시키는 결합제 용액 제조공정;
상기 결합제 용액을 상기 2차 혼합물에 가하고 교반하여 3차 혼합물을 제조하는 균질화 공정;으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 애완동물의 항진균제용 케토코나졸 정제의 제조방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 타정 공정은 정제의 표면에 십자 형태의 절선을 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 애완동물의 항진균제용 케토코나졸 정제의 제조방법. - 삭제
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| JP3300364B2 (ja) | 1995-01-09 | 2002-07-08 | ペンウエスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 圧縮性を改良した医薬品賦形剤 |
| KR100557680B1 (ko) | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Int. J. Pharmaceutical & Clinical Research, 2012, vol.4, no.3, pp.31-36.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20160084606A (ko) | 2016-07-14 |
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