JP3300364B2 - 圧縮性を改良した医薬品賦形剤 - Google Patents

圧縮性を改良した医薬品賦形剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は医薬品の製造に用いられる新しい賦形剤、特
に１種以上の有効成分を含有する錠剤のような固体剤形
に用いられる賦形剤に関する。
１種以上の有効成分（例えば薬物）を含有する固体剤
形を調製するためには、打錠して投与剤型にされる材料
は、そのようなやり方で製造されるのに適した一定の物
理的性状を有している必要がある。中でも、その材料は
さらさらで、滑沢性がなければならず、そして、重要な
ことは、その材料が、固体剤形が圧縮後も変化を受けな
いことを確保するために十分な凝集力を持っていること
である。
錠剤の場合、圧縮される材料を打錠機にのせ、圧をか
けることによって錠剤を成形する。打錠機は臼の底部か
ら臼にぴったりと入り込む下杵、及び、それと同じ形と
大きさを有し錠剤の材料を臼に入れた後に臼の上方から
臼の空所に入る上杵とを備える。錠剤はその下杵及び上
杵に圧を加えることによって成形される。材料が臼へ自
由に移動しうることは臼への均一な充填及び、材料の供
給源（例えば供給ホッパー）からの継続的な移動を保証
する上で重要である。材料の滑沢性は固体剤形を調製す
る際には極めて重要である。なぜなら圧縮された材料は
杵面から容易に取り出すことができるものでなければな
らないからである。
多くの薬物はこれらの性質を全く有していないかある
いはそのいくつかのみを有しているに過ぎないので、圧
縮して固体剤形に打錠される材料にこれらの望ましい性
質を付与するための錠剤製造法が開発された。典型的に
は、圧縮して固体剤形にされる材料には、１種またはそ
れ以上の賦形剤を含める。それはその薬物を投与剤型に
する際に、その薬物をさらさらにし、滑沢性及び凝集性
を付与するものである。
滑沢剤は、典型的には、錠剤にされる材料が杵に付着
することを防ぐために添加される。通常使用される滑沢
剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシ
ウムである。このような滑沢剤は、通常は、最終錠剤製
品中に重量で１％未満含まれる。
滑沢剤に加え、固体剤形にはしばしば希釈剤（diluen
t）が含まれる。希釈剤は打錠される材料のバルク重量
を増加させることによって錠剤を圧縮するのに適した実
用的なサイズにするためにしばしば用いられる。これは
薬物の用量が比較的少ない場合にしばしば必要となる。
固体剤形においてよく用いられる別の賦形剤としては
結合剤がある。結合剤は粉末化した材料に凝集力を与え
るものである。通常用いられる結合剤はデンプン、及び
ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、乳糖などの糖類で
ある。
崩壊剤は、最終的に圧縮して製造された固体剤形が実
際の使用環境（例えば消化管）中で適当な崩壊速度を持
つようにするために、しばしば用いられる。典型的な崩
壊剤はデンプン誘導体類及びカルボキシメチルセルロー
ス塩類である。
打錠する前に固体剤形の材料を調製する際に３つの常
法がある：（１）乾式造粒法、（２）直接打錠法および
（３）湿式造粒法である。
乾式造粒法は含有成分のうちの１種、薬物または希釈
剤のいずれがが、錠剤化に十分な凝集力を有していると
きに施用しうる。この方法は各成分を混合する工程、ス
ラッギングする工程、乾式分級する工程、滑沢化する工
程及び最終打錠工程からなる。
直接打錠法では、固体剤形中に含まれる粉末材料は、
粉末材料自体の物理的性質を変えることなく直接打錠さ
れる。
湿式造粒法では、剤型中に用いられる粉末を、例え
ば、ツインシェルブレンダー又はダブルコーンブレンダ
ーで混合する工程と、その後その混合粉末に結合剤溶液
を添加して顆粒化する工程とを含む。その後、湿気を帯
びた塊を、例えば、６−メッシュ又は８−メッシュの篩
でふるい、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥器、スプレ
ー乾燥器、高周波乾燥器、マイクロウェーブ乾燥器、真
空乾燥器又は赤外乾燥器の使用により乾燥させる。
直接打錠法を使用できるのは、薬物又は有効成分が、
医薬品として許容しうる錠剤に成型するために要求され
る物理的性質とそれに必要な結晶構造とを備えていると
きに限られる。他方、そのような結晶構造を有さない薬
物や有効成分でも、１種ないしそれ以上の賦形剤を加え
ることによって直接打錠法が適用できるようになること
は当業界ではよく知られている。薬物自身が比較的高用
量で投与されるような固体剤形（例えば、薬物そのもの
が錠剤総重量のかなりの部分を占める場合）には、その
薬物そのものが直接打錠されるのに十分な物理的性質
（例えば、凝集力）を有していることが必要である。
しかし、典型的には、賦形剤は、打錠される材料に良
好な流動性と圧縮性とを付与するために製剤中に加えら
れる。このような性質は、これらの賦形剤に、典型的に
は、例えば、湿式造粒法、スラッギング、スプレー乾
燥、球状化、または結晶化などの前処理により付与され
る。直接打錠法の賦形剤としては、セルロース、糖類、
リン酸２カルシウム２水物などを処理したものがよく用
いられる。
固体剤形の直接打錠法用ビヒクルとして、加工したセ
ルロース（微結晶性セルロース）が製薬業界では広く用
いられてきている。微結晶性セルロースはEMCOCEL と
いう商品名でEdward Mendell Co.,Inc.から、そしてAvi
cel という商品名でFMC Corp.から市販されている。他
の直接打錠法用賦形剤に比べ、微結晶性セルロースは、
一般的に、優れた圧縮性と崩壊性とを示すとされてい
る。
錠剤製造法としての直接打錠法の別の限界の一つは、
製造しうる錠剤のサイズである。有効成分含量が高い場
合、医薬品の組成を決める人は、望ましい圧縮強度を有
する許容しうるサイズの錠剤を出るために、有効成分と
他の賦形剤とを湿式造粒することを選択してもよい。通
常、湿式造粒に必要な充填剤（filler）／結合剤又は賦
形剤の量は、直接打錠法に必要な量より少ない。それ
は、湿式造粒法のプロセスが、ある程度、錠剤の物理的
性質を望ましいものとするからである。このように、直
接打錠法の利点（例えば、処理時間の短縮及びコストの
削減）があるにも関わらず、固体剤形の製造にあたって
は、製薬業界では湿式造粒法が広く用いられている。当
業者の多くは、直接打錠法よりも湿式造粒法を好んでい
る。なぜならば、湿式造粒法は、適切な固体剤形を得る
のに必要な流動性と凝集性とを材料に与えることによっ
て、製剤中の種々の成分の物理的性質に伴ういろいろな
問題を克服できるより高い可能性を有するからである。
湿式造粒法が直接打錠法より汎用されているのは、少
なくとも次の３つの利点があることによる。第一は、湿
式造粒法は、打錠される材料に、とりわけそれが疎水性
の薬物の場合に、よりよい湿潤性を与える。親水性の賦
形剤を添加することにより疎水性の薬物の表面がより親
水性となり、崩壊及び溶解が容易となる。第二に、通
常、固体剤形の内容の均一性が改善される。湿式造粒法
によって得られた顆粒は全て、ほとんど同量の薬物を含
有するはずである。この結果、圧縮される材料中の異な
る成分が凝離してしまう（密度などの物理的性質が異な
るため）ことが避けられる。この凝離の問題は、直接打
錠法では起こりうる問題である。最後に、打錠される顆
粒を含む粒子の粒子径と形状とが、湿式造粒法によって
最適化される。このことは、乾燥固体を湿式造粒する
際、結合剤が粒子を「接着」することにより、幾分球状
をなしている顆粒中で粒子が塊となるからである。
微結晶性セルロースが好評であるため、製剤組成を決
める人々は、打錠前に湿式造粒される製剤中に、この賦
形剤を含めることが望ましいと考えている。不運にも、
現在利用可能な微結晶性セルロースには、湿式造粒に必
要な充填剤／結合剤の量は、直接打錠法に必要な量より
少ないという典型的な原理があてはまらない。微結晶性
セルロースが湿式造粒工程中で湿気にさらされると、そ
の圧縮性が極度に低下することが知られている。微結晶
性セルロースの圧縮性が低下すると、その組成から最終
製品が使用環境中で相対的に大きいときに、特に問題と
なる。例えば、医薬品の組成を決める者が、高用量の固
体経口剤形を作ろうとし、湿式造粒法が必要と考えられ
るとき、微結晶性セルロースの圧縮性が低下していれ
ば、許容できるように圧縮された最終製品を得るために
は、より多量の微結晶性セルロースを要することとな
る。必要とされる微結晶性セルロースの添加量を増やす
と製造コストが高くなるが、より重要なのは、嵩が大き
くなり飲み下すのが困難になることである。
湿式造粒にあたって、微結晶性セルロースの圧縮性の
低下が問題であると長い間考えられてきたが、満足でき
る解決法はなかった。
固体剤形の製造にあたって、満足すべき崩壊性を有
し、湿式造粒法のみならず乾式造粒法及び直接打錠法に
も適用可能であり、圧縮性が高く、嵩が低く（見かけの
密度が高く）、流動性がよい賦形剤を見出す試みがなさ
れてきた。
例えば、米国特許番号4,159,345（Takeoら）は、平均
重合度60から375で、リンター、パルプ、及び再生繊維
から選別したセルロース性物質を酸加水分解又はアルカ
リ酸化分解して得られた微結晶性セルロースを実質的に
含む賦形剤について述べている。この微結晶性セルロー
スは、白色のセルロース様粉末で見かけの比容積は1.6
−3.1cc/g、安息角が35゜から42゜、200メッシュふるい
の残渣が重量で２から80％、タップした見かけの比容積
が少なくとも1.4cc/gとのことである。
米国特許番号4,744,987号（Mehraら）においては、微
結晶性セルロースと炭酸カルシウムとを共処理した微粒
子で、それぞれの成分を重量比で75:25から35:65含む組
成物について述べている。この共処理組成物は微結晶性
セルロースと炭酸カルシウムとをよく分散させた水性ス
ラリーを作り、そのスラリーを乾燥させることにより微
粒子状製品を得て、調製したとのことである。この２種
の成分の組み合わせで低コストの賦形剤を提供すること
ができ、この賦形剤は微結晶性セルロースと同様の錠剤
成型性を持ち、ビタミン市場で求められている、性能が
よく経済的な賦形剤という要望を満足するものであると
のことである。
欧州特許出願EP0609976A1（旭化成株式会社が譲渡を
受けている）では白色の粉末状微結晶性セルロース（平
均重合度100から375、好ましくは190から210）からなる
賦形剤で、280％以上、好ましくは290から370％の酢酸
保持能をもつものについて述べている。この賦形剤はコ
ンパクトに詰めることができ、崩壊速度が速いとされ、
精製セルロース粒子を水に分散し（固形量が重量比で40
％以下）、100℃以上で加熱処理した後、乾燥して得ら
れるか、又は、精製セルロース粒子を水に分散したもの
を（固形物含量が重量比で23％以下）、薄膜形成処理
し、形成された薄膜を乾燥することによって得られると
されている。その賦形剤は、高い圧縮性と、コンパクト
に詰めることができる性質と崩壊速度との良好なバラン
スを有するとされている。
この業界においては、直接打錠法、または湿式造粒法
のどちらの場合でも利用できる優れた圧縮性を有する医
薬品添加物に対する要求は依然として残されている。
本発明の目的と要約 本発明の目的は、種々の適用に有用で、直接打錠法又
は湿式造粒法で使用可能な賦形剤を提供することであ
る。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対し
て圧縮性が改善され、直接打錠法に有用な賦形剤を提供
することである。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対し
て圧縮性が改善され、湿式造粒法に有用な賦形剤を提供
することである。
さらに、本発明の目的は、さらさらな賦形剤で、直接
打錠法又は湿式造粒法に用いるとき優れた圧縮法を有
し、さらに医薬品として許容しうる崩壊性を有する賦形
剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、改良された微結晶性セルロ
ース賦形剤であって、その中の微結晶性セルロースは化
学的には変化をうけておらず、「既製の」市販の微結晶
性セルロースに対して圧縮性の改善された賦形剤を提供
することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の有効成分及び本
発明の改良された微結晶性セルロースを含有する固体剤
形を提供することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の薬物のための経
口用固体剤形であって、経済的に製造でき、保存中に形
状を維持し、そして、例えば、消化液に接触したときに
優れた崩壊性と溶解性とを有するものを提供することで
ある。
上述の目的及び、当業者には明白なその他の事項に従
って、本発明は、共処理した微結晶性セルロースと二酸
化ケイ素（微結晶性セルロースの重量の約0.1％から約2
0％）の微粒子のアグロメレート（集塊）からなり、微
結晶性セルロースと二酸化ケイ素とはお互いに均質に会
合しており、そのアグロメレートの二酸化ケイ素部分が
平均一次粒子径で約1nmから約100μｍの粒子径を有する
二酸化ケイ素に由来する賦形剤を意図している。
好ましい実施態様においては、その二酸化ケイ素は微
結晶性セルロースに対してその賦形剤中の約0.5重量％
から約10重量％であり、最も好ましくは、約1.25重量％
から約５重量％である。
さらに、本発明の好ましい実施態様においては、二酸
化ケイ素は約5nmから約40μｍ、最も好ましくは約5nmか
ら約50μｍの粒子径を有する。
本発明の好ましい実施態様においては、二酸化ケイ素
はその表面積が約10m2/から約500m2/g、好ましくは約50
m2/gから約500m2/g、より好ましくは約175m2/gから約35
0m2/gであることを特徴とする。
さらに、本発明は微結晶性セルロースと二酸化ケイ素
（微結晶性セルロースの重量に対して約0.1％から約20
％）の混合物を含み、その二酸化ケイ素の粒子径は約1n
mから約100μｍであり、乾式又は湿式造粒法において有
用な圧縮可能な賦形剤の製造に役に立つ水性のスラリー
を意図している。この水性のスラリーの固形分含量は、
好ましくは重量比で約0.5％から約25％、より好ましく
は約15％から約20％、最も好ましくは約17％から約19％
である。
さらに、本発明は有効成分と賦形剤との混合物を意図
しており、その賦形剤は共処理した微結晶性セルロース
と二酸化ケイ素（微結晶性セルロースに対して約0.1％
から約20％）の微粒子のアグロメレートを含む。この微
結晶性セルロースと二酸化ケイ素とはお互いに均質に会
合しており、その二酸化ケイ素は粒子径が約1nmから約1
00μｍである。有効成分と賦形剤との比は、重量比で約
1:99から約99:1までである。
さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤
との顆粒を意図しており、ここで有効成分と賦形剤とを
湿式造粒法に供する。
さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤
とからなる圧縮された固体剤形を意図しており、そこで
は有効成分と賦形剤とは直接圧縮して固体剤形とされる
か、または湿式造粒に供された後、固体剤形に圧縮され
る。圧縮された固体剤形は、in vitroの溶解試験の間
に、水性溶液に接触した場合に、有効成分の速やかな放
出溶解プロファイルを有しており、生物学的に利用可能
であると考えられる使用環境中で薬物を放出する。さら
に、本発明の実施態様においては、固体剤形の溶解プロ
ファイルはコントロールされた放出プロファイル又は除
放性の溶解プロファイルを持つように変えられる。
さらに、本発明は微結晶性セルロースの圧縮性を維持
する方法及び／又は向上させる方法を意図している。そ
の方法は、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素（粒子径
が約1nmから約100μｍ）との混合物を含有する水性のス
ラリーを形成する工程と、そのスラリーを乾燥させて、
微結晶性セルロースをベースにした賦形剤の粒子を得る
工程とを含むものであり、ここで微結晶性セルロース粒
子中に二酸化ケイ素粒子が取り込まれているものであ
る。本発明のこの観点の範囲内では、スラリーは重量比
で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％の
微結晶性セルロースを含有する。さらに、そのスラリー
は、重量比で約0.25％から約５％の二酸化ケイ素を含有
する。
ここに述べた新規賦形剤はさらさらで、優れた崩壊性
を持ち、さらに重要なことは、一定の実施態様におい
て、直接打錠した場合、普通の「既製の」市販の微結晶
性セルロースに対して改良された圧縮性を有することで
ある。ここに記載の新規賦形剤の利点は、湿式造粒法を
用いて製造された医薬品において、特によく表れる。湿
式造粒法で用いられる場合、この新規賦形剤は、驚くべ
きことに湿式造粒法で用いられる普通の「既製の」市販
の微結晶性セルロースに比べて、好ましい実施態様にお
いては大きく改良されており、直接打錠法で使用される
「既製の」微結晶性セルロースにも比肩しうる圧縮性を
提供する。さらに別の実施態様においては、この新規賦
形剤は、驚くべきことに、直接打錠法に用いられる普通
の「既製の」市販の微結晶性セルロースよりずっと優れ
た圧縮性を提供する。
「環境液体」という用語は、本発明においては、例え
ば、水性溶液又は消化管液を含むことを意味する。
「徐放性」という用語は、本発明においては、治療上
有効な薬剤が製剤からコントロールされた速度で放出さ
れ、治療上有効な薬剤の血中濃度（毒性濃度以下で）が
長時間、例えば、12時間又は24時間にわたって維持され
ることを意味する。
「生物学的に利用可能（bioavailable）」という用語
は、本発明においては、治療上有効な薬剤が徐放性の製
剤から血中に吸収され、体内のその薬物の作用が意図し
た部位で有効になることを意味する。
「一次粒子径」という用語は、本発明では、塊になっ
ていない粒子の粒子径を意味する。二酸化ケイ素粒子に
関しては、集塊化はよく見られ、その結果集塊化した平
均粒子径は比較的大きくなる。
図面の簡単な説明 下記の図は本発明の実施態様を説明するものであり、
請求の範囲に包含される本発明の範囲を限定するもので
はない。
図１は、本発明によって製造された錠剤と従来法で製
造された錠剤との引張強度を比較した図である。
図２は、本発明によって製造されたAPAP含有錠剤と従
来法で製造されたAPAP含有錠剤との引張強度を比較した
図である。
図３は、ケイソウ土と共処理したMCCを含有する本発
明によって製造された錠剤、２％（w/w）の二酸化ケイ
素と共処理したMCCを含有する錠剤、及び非修飾MCCのみ
を含有する従来法で製造された錠剤の引張強度を比較し
た図である。
図４は、シリカゲルと共処理したMCCを用いて製造し
た錠剤、新規な共処理MCCを用いて製造した錠剤、及びM
CCのみで製造した錠剤の引張強度を比較した図である。
図５は、HS5グレードの二酸化ケイ素と共処理したMCC
を用いて製造した錠剤、共処理したMCC−二酸化ケイ素
を用いて製造した錠剤、及び非修飾MCCのみを含有する
従来法で製造された錠剤の引張強度を比較した図であ
る。
本発明の詳細な説明 微結晶性セルロースは、よく知られた錠剤用希釈剤で
あり、崩壊剤である。これが他の賦形剤より優れている
点は、水中に置いたときに、速やかに崩壊する、自己結
合性（self−binding）の錠剤を直接打錠できることで
ある。微結晶性セルロースは汎用されている成分であ
り、繊維性の植物材料からパルプとして得られるセルロ
ースを希釈した無機酸溶液で解重合して得られる。加水
分解後、得られたハイドロセルロースをろ過によって精
製し、水性のスラリーをスプレー乾燥して、サイズ分布
幅の広い、多孔性粒子で、乾燥した、白色の、無味無臭
の結晶性粉末を得る。微結晶性セルロースを調製する別
法は、米国特許番号3,141,874号に開示されている。こ
の文献には、セルロースを沸点での塩酸の加水分解に供
し、非晶質のセルロース様物質を除き、結晶質セルロー
スの凝集物が形成されることが述べられている。その凝
集物をろ過して集め、水とアンモニア水で洗い、激しい
機械的な手段、例えば、ブレンダーで小断片に崩したも
のが、しばしば結晶セルロースと呼ばれる。微結晶性セ
ルロースは市販されており、平均粒子径が20から200ミ
クロンの範囲で数種の等級がある。
微結晶性セルロースは水に不溶性だが、この物質は毛
細管現象によって錠剤内部に液体を引き込む作用を有す
る。その後、錠剤は液体と接触して膨張し、微結晶性セ
ルロースは崩壊剤として働く。この物質は十分な自滑性
を有するので、その他の賦形剤と比べると、滑沢剤の量
を減らすことができる。
典型的には、微結晶性セルロースは約0.28g/cm3の見
かけの密度及び0.43g/cm3のタップ密度を持つ。医薬品
添加物ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Exc
ipients）、pp.53−55。
医薬用途に用いる場合、微結晶性セルロースは、典型
的には、湿式造粒法及び直接打錠法で錠剤用の結合剤／
希釈剤として、製剤の５−35％の量又はそれ以上で用い
られる。しかし、医薬品においてその製剤の必要性に応
じて微結晶性セルロールを増量又は減量して用いること
が知られている。
二酸化ケイ素は、ケイ酸ナトリウム溶液中に溶解され
たシリカを不溶化することによって得られる。ケイ酸ナ
トリウムを無機酸に加えて製造した場合には、シリカゲ
ルと呼ばれる。非常に細かい粒子を得るためにケイ酸ナ
トリウムを不安定化して得た場合には、生成物は沈降シ
リカと呼ばれる。二酸化ケイ素は水に不溶性である。本
発明以前には、二酸化ケイ素、とりわけコロイド状の二
酸化ケイ素は主として錠剤化工程及びカプセル化工程で
滑剤（glidant）及び粘着防止剤として、造粒時の流動
性を向上させるために用いられた。これらの応用のため
の錠剤中に含まれる二酸化ケイ素の量は非常に限定され
ており、重量比で0.1％−0.5％である。医薬品添加物ハ
ンドブック（米国医薬品協会 1986,p.255）。このこと
は幾分かは次のような事実による。錠剤化する混合物中
の二酸化ケイ素の量を増やすと混合物の流動性が高くな
りすぎ、当業界で錠剤技術に熟達した人々に「フラディ
ング」（flooding）と呼ばれる現象が起こる。混合物の
流動性が高くなりすぎると、含量均一性が保たれず重量
がバラバラな錠剤が得られる。
当業者は、本発明に用いられた二酸化ケイ素の名称及
び／又は製法が本発明の産物の有用性の決定的な要因で
はないことを評価するだろう。むしろ、前述したとお
り、驚くべきことに、二酸化ケイ素の物理的性質が決定
的であることが見出された。とりわけ、比較的大きい粒
子径を有する（したがって表面積が小さい）二酸化ケイ
素、例えば、シリカゲルなどは、本発明の改良型微結晶
性セルロース製品を製造するためには有用でないことが
見出された。後述の請求の範囲は、平均一次粒子径が約
1nmから約100μｍまで、及び／又は表面積が約10m2/gか
ら約500m2/gまでの二酸化ケイ素の全ての形態を包含す
ると考えられる。
本発明で用いられる二酸化ケイ素は、非常に細かい粒
子径の粒子が集まったものである。本発明の最も好まし
い実施態様においては、用いる二酸化ケイ素はコロイド
状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、四
塩化ケイ素などのケイ素化合物の蒸気相加水分解（例え
ば、1110℃で）製造したサブミクロンヒュームドシリカ
である。この生成物自体はミクロン以下の、ふわふわし
た、軽い、ばらばらの、青白い、無味無臭の非晶質粉末
で、多数の供給元から市販されている。供給元としては
Cabot Corporation（Cab−Ｏ−Silの商品名で）、Degus
sa,Inc.（Aerosilの商品名で）、E.I.DuPont ＆ Co.及
びW.R.Grace ＆ Co.などがある。コロイド状二酸化ケイ
素また、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質無
水ケイ酸、無水ケイ酸、二酸化ケイ素ヒュームド（sili
con dioxide fumed）などとしても知られている。種々
のグレードの市販のコロイド状二酸化ケイ素は、種々の
製造工程で製造される。こうした製法の変更は、シリカ
含量、比重、屈折率、色調や非晶質の形状には影響を及
ぼさない。しかしながら、こうした変更によりコロイド
状二酸化ケイ素生成物の粒子径、表面積及び嵩密度が変
わることが知られている。
本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の表面積
は約50m2/gから約500m2/gまでの範囲にある。本発明に
用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の平均一次粒子径
は、約5nmから約50nmまでの範囲にある。しかしなが
ら、市販のコロイド状二酸化ケイ素製品では、これらの
粒子は種々の程度に集塊状になっているか、又は凝集し
ている。本発明に用いる好ましい等級の二酸化ケイ素の
嵩密度は、約20g/lから約100g/lまでの範囲にある。
市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、例えば、BET
表面積が約50±15m2/g（Aerosil OX50）から約400±20m
2/g（Cab−Ｏ−Sil S−17）までの範囲、又は390±40m2
/g（Cab−Ｏ−Sil EH−５）である。市販品の粒子径
は、見かけの粒子径7nm（例えば、Cab−Ｏ−Sil S−17
又はCab−Ｏ−Sil EH−５）から平均一次均粒子径40nm
（Aerosil OX50）までの範囲にある。これらの製品の密
度は、72.0±8g/l（Cab−Ｏ−Sil S−17）から36.8g/l
（例えば、Cab−Ｏ−sil M−５）の範囲にある。これら
の製品の４％水性分散液のpHは3.5−4.5の範囲にある。
これらの市販製品については、二酸化ケイ素の好ましい
等級の許容しうる性質を例示する目的にのみ記載したも
のであり、ここの記載は本発明の範囲をいかなる意味に
おいても限定しようとするものではない。
本発明の新規な賦形剤にコロイド状二酸化ケイ素を用
いるとき、その賦形剤は驚くべき圧縮性を示し、それは
好ましい実施態様では極めて改良され、直接打錠法で用
いられる市販の「既製」の微結晶性セルロースの圧縮性
に比肩しうるものであった。
本発明の別の実施態様のいくつかにおいては、湿式造
粒される微結晶性セルロースの圧縮性は、広範囲な二酸
化ケイ素製品で非常によく改良されることが見出され
た。こうして、微結晶性セルロース（湿式造粒法、また
は乾式造粒法のいずれで用いられるものであろうと）の
総合的な圧縮性の改善が重要ではなく、微結晶性セルロ
ース製品が湿式造粒法に用いられる実施態様において
は、二酸化ケイ素の表面積は約50m2/gの小ささで、平均
一次粒子径は約100μｍの大きさにしうることが見出さ
れた。このような二酸化ケイ素製品もまた、本発明の範
囲に包含されるものと見なされる。
微結晶性セルロース、二酸化ケイ素とも、実質的には
水に不溶性である。それ故、これらの成分がよく分散し
た水性のスラリー中に存在するときの粒子サイズ径は、
これらの成分を水溶液に入れたときの粒子サイズ径と直
接相関している。水性のスラリー中では、いずれも成分
とも溶解は認められない。
各成分の均一な混合物を懸濁液中で得た後、懸濁液を
乾燥させて、圧縮性が向上した微結晶性セルロースベー
スの賦形剤粒子が大多数を占るものが得られた。
スプレー乾燥工程においては、微結晶性セルロースと
二酸化ケイ素との水性分散液を、十分量の熱した空気と
共に工程に持ち込み、小液滴の蒸発乾固を行う。微結晶
性セルロースと二酸化ケイ素との高分散スラリーは、ポ
ンプで汲み出し可能であり、霧状にすることができる。
そのスラリーは暖かいろ過した空気流中にスプレーされ
るが、その空気流は蒸発のための熱を供給し、乾燥され
た生成物を収集用の装置に運ぶ。その後、その空気を除
去した水分と共に排気する。この結果得られたスプレー
乾燥粉末粒子は、ほぼ球状で大きさが比較的均一である
ため、優れた流動性を有する。共処理してできた生成物
は、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素からなってお
り、お互いに均質に会合している。できた粒子を拡大し
てみると、二酸化ケイ素は、微結晶性セルロース粒子の
表面に取り込まれているか、あるいはその表面を部分的
に覆っていることが認められた。賦形剤中に含まれる二
酸化ケイ素の量が微結晶性セルロースに対して重量比で
20％を超える場合には、二酸化ケイ素は微結晶性セルロ
ース粒子の表面を実質的に覆っているものと見られる。
共処理後、その賦形剤中の２種類の成分が正確にはどの
ような関係になっているのかは現在のところ分からない
が、ここでは、共処理された粒子は微結晶性セルロース
と二酸化ケイ素のアグロメレートをなし、お互いに均質
に会合していると記述する。「均質に会合する」とは、
二酸化ケイ素が何らかの形で、例えば、２種の成分の化
学的相互作用ではなく微結晶粒子の部分的コーティング
の形で、微結晶性セルロース粒子に取り込まれているこ
とを意味している。したがって、「直接的に会合する」
という用語は、本説明においては「取り込まれている」
又は「結合している」と同義と見なされる。共処理され
た粒子は必ずしも均一または均質ではない。むしろ、例
えば、走査型電子顕微鏡で500倍に拡大して調べると、
好ましい割合で二酸化ケイ素が含まれている場合、「エ
ッジがコーティングされている」（edge−coating）よ
うに見える。
本発明において最も好ましいのは、微結晶性セルロー
スと二酸化ケイ素とが共処理され、その結果、これらの
成分が結合するのではなく、例えば、乾燥混合物のよう
に、均質に会合していることである。本発明の好ましい
実施態様においては、微結晶性セルロースと二酸化ケイ
素との水性のスラリーは、単一の水性媒体としてスプレ
ー乾燥機に導入される。しかし、各成分をいったん別々
の水性媒体として導入し、その後一つに併せることも可
能である。その他の微結晶性セルロースと二酸化ケイ素
とを併せる別の方法として当業者に知られているもの
は、上記のスプレー乾燥法と均等と考えられ、後述の請
求の範囲に包含されるものと見なされる。
本発明の好ましい実施態様のいくつかにおいて、微結
晶性セルロースと二酸化ケイ素との共処理は、微結晶性
セルロースと二酸化ケイ素との高分散水性スラリーを形
成する工程と、そのスラリーを乾燥させ、微結晶性セル
ロースベースの賦形剤粒子を大多数とする工程とによっ
てなされる。典型的には、微結晶性セルロースをまず水
性溶液に添加し、微結晶性セルロースを固形状態で約0.
5％から約25％含むスラリー又は懸濁液が得られるよう
にする。好ましくは、そのスラリー又は懸濁液は、微結
晶性セルロースを約15％から20％、最も好ましくは約17
％から約19％含有する。この段階で、そのスラリーのpH
を、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及びそれら
の混合物などでほぼ中性に調整することが、しばしば望
ましい。懸濁液は、二酸化ケイ素と併せる前に固形物の
均等な分布を確保するために十分な時間攪拌し続ける。
この時点で、懸濁液又はスラリーに、二酸化ケイ素の
量が微結晶性セルロースの量をもとにして重量比で0.1
％から約20％となるように加える。約0.5％から約10％
が好ましいが、約1.25％から約５％が特に好ましい。MC
C（微結晶性セルロース）スラリーに添加する前に、二
酸化ケイ素がコロイド状になっていることが好ましい。
新規粒子の乾燥工程及び生成工程の前に、微結晶性セル
ロースとコロイド状二酸化ケイ素とをスラリー中又は懸
濁液中でよく分散させる。
懸濁液の乾燥には本技術分野でよく知られているスプ
レー乾燥法を用いるのが好ましい。しかしながら、その
他の乾燥法、例えば、フラッシュ乾燥法、円筒（ring）
乾燥法、ミクロン乾燥法、トレイ乾燥法、真空乾燥法、
高周波乾燥法、及びおそらくはマイクロウェーブ乾燥法
もまた用いうる。懸濁液の乾燥法のやり方を正確に定め
ることが、湿式造粒後に微結晶性セルロース／二酸化ケ
イ素粒子の圧縮性を向上させるために非常に重要だとは
考えられない。
乾燥のやり方と程度、及び懸濁液中の微結晶性セルロ
ースと二酸化ケイ素との濃度に依存して、圧縮性を有す
る新規粒子は異なる粒子径、密度、pH、含湿度などを湿
す。
本発明の共処理微粒子生成物は望ましい性能を有し、
これは微結晶性セルロースと二酸化ケイ素とを単に乾燥
混合物として併せた場合には得られない。この２種の物
質の組み合わせによってもたらされた有益な結果は、こ
の２種の物質がお互いに均質に会合していることによる
ものと考えられる。
本発明で作られた賦形剤の平均粒子径は、約10ミクロ
ンから約1000ミクロンである。約10−500ミクロンの粒
子径が好ましく、約30−250ミクロンの粒子径はより好
ましく、約40−200ミクロンの粒子径が最も好ましい。
普通の当業者ならば、微結晶性セルロース−二酸化ケイ
素懸濁液の乾燥によって得られる新規な賦形剤の粒子が
ランダムなサイズ分布になることを評価するであろう。
例えば、スプレー乾燥法を用いた場合、液滴のサイズ、
温度、攪拌、分散、空気の流れ、噴霧器のホイールのス
ピードなどが最終的な粒子径に影響を及ぼす。さらに、
最終的な用途に依存する粒子径の範囲に応じて、その乾
燥した粒子を選り分けたり、機械的に形を変えたりする
ことも本発明の範囲内に含まれる。この賦形剤の粒子径
は厳密に狭い範囲でなければならないというものではな
く、重要なパラメーターは、その粒子の平均粒子径で、
医薬品として許容される錠剤を作るための直接圧縮可能
な賦形剤を生成することができなければならないという
ことである。
この新規な賦形剤は、嵩（隙間のある）密度としては
約0.2g/mLから約0.6g/mL、最も好ましくは、約0.35g/mL
から約0.55g/mLの範囲である。この新規賦形剤は、タッ
プ密度としては約0.2g/mLから約0.6g/mL、最も好ましく
は、約0.35g/mLから約0.55g/mLの範囲である。約3.0か
ら約8.5のpHを有する顆粒も可能ではあるが、粒子のpH
は、最も好ましくはほぼ中性である。賦形剤粒子の含湿
度は、重量比で約0.5％から約15％までと広範囲である
が、好ましくは約2.5％から約６％まで、最も好ましく
は約3.0％から約５％までである。
安息角は、粉末の流動性を測定するためのものであ
る。安息角の測定は測定ごと及び測定者ごとに変わるも
のだが、比較試験において、この新規賦形剤は他より優
れている。
本発明の新規な賦形剤は、さらさらで直接圧縮可能で
ある。したがって、この賦形剤は、有効成分及び必要が
あれば滑沢剤（乾式造粒）と所望の比率で混合すること
が可能であり、その後直接圧縮して固体剤形とすること
ができる。用いられる二酸化ケイ素がコロイド状二酸化
ケイ素である本発明の好ましい実施態様においては、共
処理された微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ
素とからなる新規な賦形剤は、市販の標準的なグレード
の微結晶性セルロースと比べて改善され、向上された圧
縮性を有する微結晶性セルロースであることを示してい
る。
また別に、この賦形剤の全量又は一部をとって、有効
成分と共に湿式造粒することもできる。代表的な湿式造
粒法は、適当な造粒機、例えば、Baker−Perkins製の造
粒機、新規な賦形剤粒子をロードする工程と、賦形剤粒
子を有効成分と共に、好ましくは水性の造粒用液体を用
いて造粒する工程とを含むものである。造粒用液体を混
合物に加え、粉末錠の素材が湿雪状に一様となるまで攪
拌し、所望のメッシュスクリーン、例えば、約12から約
16のメッシュで湿潤状態でふるい分ける。ふるい分けた
顆粒を最終ふるいにかける前に、例えば、対流オーブン
などの装置で乾燥する。さらに、この顆粒を、例えば、
約40から約200メッシュのスクリーンを用いて、乾燥状
態でふるい分けることも可能である。40メッシュと60メ
ッシュのスクリーンを通過する物質は、最終の錠剤の製
剤化の前に、さらに細かくすりつぶすこともできる。こ
のようにして得られた新規な賦形剤を含有する湿潤顆粒
は、錠剤工程に用いるこいとができ、または、ユニット
剤形とすることができる。
いくつかの好ましい実施態様においては、新規な賦形
剤の全量の一部をとって有効成分と湿潤顆粒とし、その
顆粒にさらにその新規な賦形剤を加える。しかし、他の
実施態様においては、その賦形剤／有効成分の顆粒に添
加する賦形剤は、目的とする特別な剤型の要求するとこ
ろに応じて、従来の微結晶性セルロース、または、通常
当業者が用いるその他の賦形剤に代えることができる。
本発明の新規賦形剤により、この新規な賦形剤の添加
量は、許容しうる固体剤形を得るための湿式造粒法に必
ず用いなければならない微結晶性セルロースの添加量に
比べて、大きく減少した。
本発明の他の実施態様においては、微結晶性セルロー
スと二酸化ケイ素とのスラリーにさらに別の物質を加え
ている。その別の物質は、非シリコン金属酸化物類、デ
ンプ類、デンプン誘導体類、界面活性剤類、ポリアルキ
レンオキシド類、セルロースエーテル類、セルロースエ
ステル類及びそれらの混合物を含む。これらの添加物
は、当業者には自明な所望の量を使用することができ
る。
１種以上の有効成分に加えて、医薬品として許容しう
る賦形剤（医薬品の場合）、又はその他の、当業者には
公知の添加物（医薬品以外の場合）を、最終製品を調製
する前にこの新規な賦形剤に加えることができる。例え
ば、所望により、一般に受け入れられている可溶性又は
不溶性の医薬品充填剤（希釈剤）を最終製品（例えば、
固体剤形）中に含有させることができる。好ましくは、
その不活性な医薬品充填剤（希釈剤）は、単糖類、二糖
類、多価アルコール、無機リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩及
び／又はそれらの混合物を含む。適当な不活性な医薬品
充填剤の例としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、
キシリトール、果糖、ソルビトール、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、「既製の」微結
晶性セルロース、これらの混合物などがあげられる。
通常医薬品用に許容されている滑沢剤（カルシウム又
はマグネシウム石けんを含む）の有効量を、必要に応じ
て、有効成分が加えられるとき又は固体剤形に圧縮する
前に、この新規賦形剤に加えることができる。滑沢剤と
しては、例えば、ステアリン酸マグネシウムがあり、そ
の量は、固体剤形重量の0.5−３％の範囲であればいか
なる量でもよい。
錠剤の均一な１バッチを作るのに十分な量で完全な混
合物を、従来の製造規模の打錠機に供し、通常その機器
で用いられる圧、例えば、約1,500−10,000ポンド／平
方インチで打錠する。混合物が、胃液と接触したときに
水解するのが困難となるような程度にまで圧縮すべきで
ない。
錠剤の平均サイズは、好ましくは、円形錠では約50mg
から500mgであり、カプセル型錠では約200mgから2000mg
である。しかしながら、本発明の方法に従って調製され
る他の剤型は、その他の使用法や使用部位、例えば、歯
周ポケット、外傷、膣などの体喰腔部に応じて適切な形
状とすることができる。例えば、制酸錠、膣錠や埋め込
み錠などの用法では錠剤はより大きくなるものと考えら
れる。
本発明のある実施態様においては、錠剤を十分量の疎
水性ポリマーでコートすることにより、薬剤の放出を、
例えば、12時間又は24時間で行うような剤型とすること
ができる。そのような錠剤コーティングに用いる疎水性
ポリマーは、徐放性賦形剤と共に必要に応じて顆粒化さ
れる疎水性ポリマーと同じものでも異なるものでもよ
い。本発明の他の実施態様においては、錠剤のコーティ
ングは、疎水性ポリマーコーティングに加えて、又はそ
れに替えて腸溶性コーティングを含んでもよい。適当な
腸溶性コーティングポリマーとしては、酢酸フタル酸セ
ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、フタル酸ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマ
ー、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びこれらの混合
物を挙げることができる。適当な市販の腸溶性コーティ
ング剤として一例を挙げれば、EndragitTM L100−555の
商品名で市販されているものを挙げることができる。
さらに、実施態様では、投与剤型には上述のコーティ
ングに加えて、又はこれに替えて親水性のコーティング
を施すこともできる。そのような親水性コーティングに
用いるのに適切な物質の一例としては、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（例えば、Opadry 、Colorcon
社、West Point,Pensylvaniaから市販されている）が挙
げられる。
これらのコーティングは、当業者には公知の医薬品と
して許容されうる方式であれば、どのような方式であっ
ても適用することができる。例えば、一つの実施態様に
おいては、コーティングは、流動床を通して、又はコー
ティングパン中で行われる。一例として、コートされた
錠剤は、コーティングパン内で、例えば、約60−70℃で
約３−４時間乾燥することができる。疎水性ポリマーや
腸溶性コーティングのための溶媒としては、有機溶媒、
水性溶媒、又は有機溶媒と水性溶媒との混合物を用いる
ことができる。有機溶媒としては、例えば、イソプロピ
ルアルコール、エタノールなどを、水と共に、又は水な
しで使用することができる。
本発明の圧縮固体剤形に必要に応じて適用されるコー
ティングは、最終固体剤形の重量の約0.5％から約30％
とすることができる。
さらに、本発明の実施態様として、本発明に従って製
造された錠剤にサポートプラットフォーム（support pl
atform）を適用している。適当なサポートプラットフォ
ームは、当業者には公知のものである。適当なサポート
プラットフォームの一例は米国特許番号4,839,177号に
開示されており、本出願に参考文献として取り込まれて
いる。その特許においては、サポートプラットフォーム
は、水性液体に不溶性の重合物質からできており、錠剤
を部分的にコートする。そのサポートプラットフォーム
は、例えば、治療上有効な薬剤が移動する間、その薬剤
が透過しないように維持するようにデザインされてい
る。サポートプラットフォームは、例えば、錠剤表面の
一部への圧縮コーティングを介して錠剤に適用してもよ
く、サポートプラットフォームを含む重合物質の錠剤表
面の全面又は一部へスプレーコーティングしてもよく、
又は錠剤を重合物質の溶液に浸漬することにより錠剤に
適用してもよい。
サポートプラットフォームは、例えば、打錠による場
合には、約2mm、そしてスプレーコーティングまたは浸
漬コーティングによる場合には、約10μｍの厚さとする
ことができる。通常は、錠剤に疎水性ポリマー又は腸溶
性コーティングを施す本発明の実施態様においては、コ
ートされた錠剤の重量は、約１％から約20％で増加し、
一定の好ましい実施態様においては、約５％から約10％
増加する。
本発明の疎水性コーティング及びサポートプラットフ
ォームに有用な物質は、アクリル酸誘導体類（例えば、
アクリル酸エステル類及びそれらの共重合体）、セルロ
ース及びその誘導体類（例えば、エチルセルロース）、
ポリビニルアルコール類などである。
本発明の一定の実施態様においては、錠剤の核（コ
ア）は、疎水性コーティングまたは腸溶性コーティング
のいずれかに含まれる薬剤の追加用量を含むか、また
は、錠剤の核（疎水性又は腸溶性のコーティングされて
いない）の外表面をさらにコートする追加のオーバーコ
ート中に含まれる薬剤の追加用量を含むか、又は疎水性
コーティング物質や腸溶性コーティング物質を含むベー
スコーティングの表面上にコートされた第二のコーティ
ング層として、それを含む。このことは、例えば、治療
上有効な薬の負荷用量（loading dose）が、その製剤が
まず消化液と接触したときに、その薬の血中濃度を治療
上有効なレベルとすることが必要な場合に望ましい。コ
ーティング層に含有される薬剤の負荷用量は、例えば、
その製剤に含有される薬剤の総量の約10％から約40％と
することができる。
ここに記載の新規賦形剤と共に固体剤形を作る有効成
分としては、全身作用性治療用剤、局所作用性治療用
剤、消毒剤、化学含浸剤、動物忌避剤、昆虫忌避剤、肥
料、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物成長促進剤などがあ
る。
多種類の治療用薬物を、本発明と共に使用することが
できる。本発明の製剤中で使用できる治療上有効な薬剤
（例えば医薬品）は、水溶性及び水に不溶性のものをい
ずれも含む。治療上有効な薬剤としては、抗ヒスタミン
剤（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェニラミン、およびｄ−マレイン酸クロル
フェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイ
ン、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシコドンな
ど）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセ
ン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェ
ン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミ
ド）、抗てんかん剤（たとえば、フェニトイン、メプロ
バメート、及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、
ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、及びニカル
ジピン）、鎮咳去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗
喘息剤（例えばテオフィリン）、制酸剤、鎮痙剤（例え
ば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（例え
ば、インシュリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、
ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤（例えば、プロプラ
ノロール、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニ
ジン、メチルドパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテ
ロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコーチゾン、ト
リアムンシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例え
ば、テトラサイクリン）、抗痔疾剤、睡眠薬、向精神
薬、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下
剤、ビタミン剤、刺激剤（フェニルプロパノールアミン
のような食欲抑制剤を含む）がある。上記のリストは、
それ以外のものを排除することを意味するものではな
い。
多種類の居所用治療用薬剤を、ここに記載の賦形剤と
共に使用することができる。こうした薬剤には、水溶性
及び水に不溶性のものの双方が含まれる。局所で有効な
薬剤は、本発明の放出制御剤形に含まれうるものだが、
それはいくつかの場合ではそれらの薬物が周辺の粘膜か
ら血中に吸収され全身作用を示すこともあるが、その効
力を実際の使用状況、例えば、口腔内で発揮することを
意図している。
局所で有効な薬剤としては、抗真菌剤（例えば、アン
ホテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケト
コナゾール、ミコナゾールなど）、抗生物質（例えば、
ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシ
ン、テトラサイクリン、アミノグリコシドなど）、抗ウ
イルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジンな
ど）、口臭防止剤（breath freshner、例えば、クロロ
フィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファ
ン）、抗齲蝕剤（例えば、フッ素の金属塩類、モノフッ
化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アミン
類）、鎮痛剤（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸
など）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口腔殺
菌剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、ヘキシ
ルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピ
リジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメサゾン、ベ
タメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアム
シノロン、ヒドロコーチゾンなど）、ホルモン剤（エス
トリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジ
ン及びその塩類、オクテニジン、及びチモール、メント
ール、メチルサリチル酸、オイカリプトールの混合
物）、酸性度低下剤（例えば、リン酸１水素カリウム、
炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
と水酸化カリウムなどの緩衝剤）、及び、歯の知覚鈍麻
剤（例えば、硝酸カリウム）がある。このリストはそれ
以外のものを排除することを意味するものではない。本
発明の固体剤形型は、例えば、香料及び甘味料といった
その他の局所用薬剤を含むことができる。通常、Chemic
als Used in Food Processing,1274 National Academy
of Sciences発行、pp63−258に記載されているような矯
味・矯臭剤や添加物のいずれをも使用することができ
る。通常、最終製品中には、重量比で約0.1％から約５
％の矯臭剤を含有させることができる。
本発明の錠剤はまた、有効量の着色剤（例えば、二酸
化チタン、F.D.＆ C.及びD.C.染料;Kirk−Othmer Encyc
lopedia of Chemical Technology,Vol.5,pp.857−884参
照、この文献は参考文献として本出願に取り込まれてい
る）、安定剤、結合剤、異臭制御剤を含有してもよい。
また別に、この新規賦形剤は、他の圧縮を要しない用
途に使用することもできる。例えば、顆粒を有効成分と
混合し、その後、混合物をカプセルに充填することがで
きる。この顆粒は、錠剤に特徴的な形状以外の形状にも
成形することができる。例えば、その顆粒を有効成分と
共に成形して、使用環境中の特別な場所に「ぴったり納
まる」ようにすることができる（例えば、埋め込み
剤）。このような使用法は全て、当業者にとっては考え
うることであり、後述の請求の範囲内に包含されるもの
と見なされる。
好ましい実施態様の詳細な説明 下記の実施例は、本発明を種々の観点から説明するも
のである。それらはいかなる形においても請求の範囲を
限定することを意味しない。
これらの実施例は、種々の微結晶性セルロース／二酸
化ケイ素組成物の調製を説明している。各組成について
錠剤を調製し、その錠剤それぞれについて引張強度を測
定した。
実施例 １−３ 共処理MCC−SiO2組成物及びその造粒 実施例 １ MCC−SiO2産物−５％w/w SiO2 A.賦形剤粒子 この実施例においては、約6.2kgの微結晶性セルロー
ス（MCC）、（Mendell Co.,Inc.Petterson,NY）の湿潤
ケーキを、混合タンク内で5.2kgの水と混合して固形分
を約15％含有するスラリーを作製した。約3mLのアンモ
ニア水で、pHをほぼ中性に調整した。スラリーは、200m
2/gの表面積を持つ二酸化ケイ素（Cabosil,PTGグレー
ド,Cabot Corp.,Tuscola,ILから市販）５％（w/w）と併
せる前に約15分混合した。その材料が均質に会合するよ
うにした後、そのスラリーをNiro Production Minor（N
iro,Columbia,MD）を用いて、注入口温度 215℃、噴霧
口アウトレット温度 125℃、噴霧器ホイールスピード
22,300rpmでスプレー乾燥し、平均粒子径40−60ミク
ロンのMCC−SiO2を製造した。
B.賦形剤粒子の造粒 ステップ1Aで得られたMCC−SiO2粒子はBaker−Perkin
s 10リットルのハイシアー（high−sheer）造粒機で３
分間、水を造粒液として用いて湿式造粒した。得られた
生成物を12メッシュのスクリーンでふるい、トレイに入
れ、対流オーブンで含湿度が５％未満となるまで約２−
３時間乾燥し、乾燥状態でふるいにかけ、平均粒子径が
約55から約70ミクロンとなるようにふるい分けた。
実施例 ２ MCC−SiO2産物−20％（w/w）SiO2 20％（w/w）の二酸化ケイ素を用いた以外は実施例1A
及びＢと同じ工程を用いて、この生成物を製造した。
実施例 ３ MCC−SiO2産物−２％（w/w）SiO2 この実施例では、２％（w/w）の二酸化ケイ素を用い
た以外は実施例1A及びＢと同じ工程を用いて、この生成
物を製造した。
比較例 １ MCCとSiO2（５％（w/w））の乾燥ブレンド混合−比較例
として 対照として、EMCOCEL グレード50Mの微結晶性セルロ
ース（Mendell Co.,Inc.）及び５％（w/w）二酸化ケイ
素200m2/g（CaboSil,PTGグレード）を乾燥状態でブレン
ドした。スプレー乾燥やその他の処理は行わなかった。
しかし実施例1Bの方法を繰り返した。
比較例 ２ SiO2無添加の処理MCC 第二の対照として、実施例1B記載の工程をSiO22抜き
で行った。
実施例 ４ この実施例では、打錠した錠剤のバッチを、実施例１
−３、並びに比較例１及び２で得られた生成物それぞれ
を用いて調製した。錠剤を、杵サイズ3/8インチ、目標
錠剤重量約245mgとしたKorsch打錠機で製造した。顆粒
は、圧縮力をそれぞれ6,12,18,24及び30kNとしている５
つの別々の打錠ランにそれぞれ含まれている。各ランか
ら錠剤を10錠ずつ取り、重量、直径を測定し、厚みと硬
度をErweka TBH 30錠剤硬度試験器で測定し、引張強度
で表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べた。分析
結果を、圧縮力に対する引張強度として図１に示した。
図に示すとおり、MCCをSiO2と共処理すると大きな利
点がある。比較例１及び２の生成物で製造した錠剤は引
張強度に乏しかった。新規賦形剤はより優れており、こ
こで用いた圧縮力の範囲内のどの点においても同様の改
善が示された。さらに、MCCとSiO2とを単に乾燥状態で
混合しただけのものから製造した錠剤は（比較例１の製
剤）、許容しうる引張強度を有さないことが図から示さ
れた。このように、ここに記載した共処理MCC−SiO
2は、MCCの圧縮性を有意に保持している。
比較例３−５及び実施例５−７ これらの比較例及び実施例においては、70重量％のMC
Cと30重量％のアセトアミノフェン（ここでAPAPとい
う）とを含有する圧縮錠を調製した。比較例３−５の生
成物は対照品であり、本発明の共処理MCC−SiO2を用い
ないで調製した。他方、実施例５−７の生成物は重量比
で70％の新規共処理MCC−SiO2と30％のAPAPとを含有す
る。各造粒産物の製造の詳細は下記のとおりである。各
錠剤のついての圧縮力対引張強度の比較を図２に示す。
比較例 ３ APAPとMCCの内部造粒（intragranulation）と外部造粒
（extragranulation） 本比較例においては、下記の組成に基づいて、既製の
MCC（EMCOCEL 50M）を用いて錠剤を製造した。
成分 重量（ｇ） MCC 267.9 APAP 114.8 脱イオン水 165.8 MCCの半量をBaker−Perkinsの10リットルブレンダー
に入れ、APAPの全量と併せた。ブレンダーの羽根車を20
0rpmに調節し、チョッパーを1000rpmにセットした。１
分後、リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。そ
の後、さらに90秒間混合を続けた。顆粒をブレンダーか
ら取り出し、12メッシュのスクリーンで湿潤状態でふる
い分け、対流オーブンで60℃にて、２−３時間、含湿度
が４％未満となるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状
態で16メッシュのスクリーンでふるい分けた後に、２ク
オートのＶ−ブレンダーで残りのMCCと10分間ブレンド
した。顆粒をブレンダーから取り出し、下記の方法に従
って打錠した。
錠剤強度試験 比較例３及び４、並びに実施例５及び６の組成の錠剤
を製造するために、下記の手順を用いた： 湿式造粒産物の重量を測定し、２クオートのＶ−ブレ
ンダーに入れ、0.2％のPruvTM（フマル酸ステアリルナ
トリウム（sodium stearyl fumarate）、Mendell Co.,I
nc.から市販）を加えて混合した。
Korsch打錠機で、3/8インチの杵サイズ、245mgを目標
重量として、圧縮力をそれぞれ５、10、15、20及び25kN
として、５回の打錠ランを行った。各圧縮力の錠剤から
10個ずつ錠剤をとり、実施例８に記載した実験に用い
た。
比較例 ４ APAPとMCCの湿式造粒 本比較例では、湿式造粒法又は上記の内部顆粒化法を
用いた。製剤は下記の組成に従い、既製のEMCOCEL 50
M MCCを用いて調製した。
成分 重量（ｇ） MCC 178.6 APAP 76.5 脱イオン水 170.1 MCCをBaker−Perkinsの10リットルブレンダーに入
れ、APAPの全量と併せた。ブレンダーの羽根車を200rpm
に調節し、チョッパーを1000rpmにセットした。１分
後、リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。その
後、さらに90秒間混合を続けた。顆粒をブレンダーから
取り出し、12メッシュのスクリーンで湿潤状態でふるい
分け、対流オーブンで60℃にて２−３時間、含湿度が５
％未満となるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で
16メッシュのスクリーンでふるい分け、比較例３の方法
に従って打錠した。
比較例 ５ APAPとMCCの直接圧縮 直接圧縮による錠剤を、既製のMCCであるEMCOCEL 50
Mを70重量％及びAPAPを30重量％含有するように製造し
た。錠剤は下記組成に従った。
成分 重量（ｇ） MCC 175.0 APAP 74.5 PRUV 0.5 MCCとAPAPをＶ−ブレンダー中であわせ、15分間混合
した。その後、Pruvを加え、さらに５分間混合を続け
た。顆粒を取り出し、3/8インチの杵サイズ、245mgを目
標重量としたKorsch打錠機で、圧縮力はそれぞれ５、1
0、15、20および25kNとして５回の打錠ランを行った。
各圧縮力の錠剤から10錠ずつを選び、実施例８に記載し
た実験に用いた。
実施例 ５ PAPと共処理MCC−SiO2（５％（w/w））の湿式造粒 本実施例では、錠剤は実施例１の共処理MCC（５％（w
/w）SiO2）を用いて、湿式造粒法で調製した。錠剤用顆
粒は次の組成に従って調製した： 成分 重量（ｇ） MCC−SiO2 178.6 APAP 76.5 脱イオン水 170.1 MCC−SiO2をBaker−Perkinsの10リットルブレンダー
に入れ、APAPと併せた。ブレンダーの羽根車を200rpmに
調節し、チャッパーを1000rpmにセットした。１分後、
リンス瓶を用いて水を90秒以上かけて加えた。その後、
さらに90秒間混合を続けた。顆粒をブレンダーから取り
出し、12メッシュのスクリーンで湿潤状態でふるい分
け、対流オーブンで60℃、２−３時間、含湿度が５％未
満となるまで乾燥した。顆粒はその後、乾燥状態で16メ
ッシュのスクリーンでふるい分け、比較例３の方法に従
って打錠した。
実施例 ６ APAPとMCC−SiO2（５％（w/w））の内部造粒及び外部造
粒 圧縮錠剤用の顆粒は次の組成で製造した： 成分 重量（ｇ） MCC−SiO2 267.9 APAP 114.8 脱イオン水 165.8 MCC−SiO2（実施例1Aのとおり調製）をBaker−Perkin
sの10リットルブレンダーに入れ、APAPの全量と併せ
た。ブレンダーの羽根車を200rpmに調節し、チョッパー
を1000rpmにセットした。１分後、リンス瓶を用いて水
を90秒以上かけて加えた。その後、さらに90秒間混合を
続けた。顆粒をブレンダーから取り出し、12メッシュの
スクリーンで湿潤状態でふるい分け、対流オーブンで60
℃で、２−３時間、含湿度が５％となるまで乾燥した。
顆粒はその後、乾燥状態で16メッシュのスクリーンでふ
るい分けた後に、２クオートのＶ−ブレンダーで残りの
MCCと10分間ブレンドした。顆粒をブレンダーから取り
出し、比較例３の方法に従って打錠した。
実施例 ７ APAPとMCC−SiO2（５％（w/w））の直接圧縮 本実施例では錠剤は実施例1Aの共処理MCC−SiO2を含
有するように、錠剤を製造する以外は、比較例５で行っ
たと同様にして直接打錠を行った。錠剤用顆粒の造粒は
次の組成で行った： 成分 重量（ｇ） MCC−SiO2 175.0 APAP 74.5 PRUV 0.5 実施例９と同様に、3/8インチの杵サイズ、245mgを目
標重量とし、圧縮力をそれぞれ５、10、15、20及び25kN
としたKorsch打錠機で５回の打錠ランを行った。各圧縮
力の錠剤から10錠ずつを選び、実施例８に記載した実験
に用いた。
実施例 ８ 錠剤強度試験 比較例３−５及び実施例３−５で製造した各圧縮力の
ランから錠剤を10錠ずつ取り、重量、直径を測定し、厚
みと硬度とをErweka TBH 30錠剤硬度試験器で測定し、
引張強度で表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べ
た。分析結果を圧縮力に対する引張強度として図２に示
した。
図２に示すとおり、本発明の共処理MCC−SiO2を用い
て圧縮して製した錠剤は、既製のMCCを用いた錠剤より
も引張強度が高かった。共処理MCC−SiO2の利点は、直
接打錠法でも湿式造粒法でも明瞭に認められるが、特に
湿式造粒産物に明瞭に認められる。
実施例 ９−11 ケイソウ土 これらの実施例においては、約40ミクロンの粒子サイ
ズ径のケイソウ土（SiO2のソースとしてはJ.T.Baker,Ph
illipsburg,NJを用いた）を用いたこと以外は実施例1A
に記載の共処理法を用いた。
実施例 ケイソウ土（wt％） 9 2.0 10 1.0 11 0.5 実施例1Bの方法に従って調製し顆粒を、実施例４に記
載されたと同じ方法で打錠し、引張強度を評価した。本
発明例である実施例３（MCC−SiO2 ２％（w/w））、及
び比較例２（MCCのみ）の生成物を比較のために図３に
加えた。
図３に示すとおり、共処理したケイソウ土による圧縮
性の保持は、コロイド状SiO2（表面積約200m2/g）によ
るものほど大きくないとはいえ、共処理されたMCC−ケ
イソウ土は、それにも関わらず湿式造粒法においては圧
縮性の改善を示した。
比較例 ６−８ シリカゲル これらの比較例においては、200ミクロンの粒子サイ
ズを有するシリカゲル（SiO2のソースとして、VWR Cor
p.,Piscataway,NJ）を用いて、実施例1Aに記載の共処理
法を行った。
実施例 シリカゲル（wt％） 17 １ 18 ２ 19 ５ 実施例1Bの方法に従って調製された顆粒は、実施例４
に記載されたと同じ方法で打錠し、引張強度を評価し
た。本発明の生成物である実施例３（MCC−SiO22％（w/
w））、及び比較例２（MCCのみ）の生成物を、比較のた
めに図４に加えた。
図４に示すとおり、シリカゲルと共処理した場合の圧
縮性の保持は、コロイド状SiO2（表面積約200m2/g）に
よるものよりずっと低かった。事実、シリカゲルと共処
理したMCCは、湿式造粒法においては既製のMCCと同様な
圧縮性しか示さなかった。
実施例 12−14 HS−５グレード二酸化ケイ素 これらの実施例では、HS−５グレードの二酸化ケイ素
で表面積が325m2/gのもの（Cabot Corp.,Tuscola,IL）
を用いて実施例１に記載の共処理法を行った。
実施例 シリカゲル（wt％） 12 2 13 1 14 0.5 実施例1Bの方法に従って調製された顆粒を、実施例４
に記載されたと同じ方法で打錠して引張強度を評価し
た。本発明の生成物である実施例３（MCC−SiO22％（w/
w））、及び比較例２（既製のMCC）の生成物を、比較の
ために図５に加えた。
図５に示すとおり、HS−５と共処理した場合の圧縮性
の保持は、SiO2（表面積約200m2/g）によるものに比肩
しうるものであった。
本発明の好ましい実施態様として現在のところ信じら
れるものについて述べてきたが、当業者は、本発明の精
神から乖離することなくそれらに対して変更や改変を加
えうるということが分かるであろう。それらの変更や改
変は全て、本発明の真の範囲内にあることを、請求の範
囲は意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スタニフォース，ジョン エヌ. イギリス国 ビーエイ２ ２エイティー バース，ブルームフィールド ロード 170番地 ハイ ツリーズ (72)発明者 ハンター，エドワード エイ. アメリカ合衆国 12527 ニューヨーク 州 グレンハム，ルート 52 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/02 A61K 9/20 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】約0.1重量％から約20重量％の二酸化ケイ
    素と共処理した微結晶性セルロースの粒子アグロメレー
    トを含む賦形剤組成物であって、該微結晶性セルロース
    と該二酸化ケイ素とはお互いに均質に会合しており、該
    二酸化ケイ素は該微結晶性セルロースに取り込まれてい
    るか、もしくは該微結晶性セルロースを部分的にコーテ
    ィングしており、該アグロメレートの該二酸化ケイ素部
    分が平均一次粒子径が約1nmから約100μｍである二酸化
    ケイ素に由来する賦形剤組成物。
  2. 【請求項２】微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.
    1％から約20％の二酸化ケイ素を取り込んだ微結晶性セ
    ルロースの粒子賦形剤を含む賦形剤組成物であって、該
    二酸化ケイ素は該微結晶性セルロースに取り込まれてい
    るか、もしくは該微結晶性セルロースを部分的にコーテ
    ィングしており、該賦形剤の該二酸化ケイ素部分が表面
    積が約10m2/gから約500m2/gである二酸化ケイ素に由来
    する賦形剤組成物。
  3. 【請求項３】共処理した微結晶性セルロースと約0.1重
    量％から約20重量％の二酸化ケイ素との粒子アグロメレ
    ート含む賦形剤であって、該微結晶性セルロースと該二
    酸化ケイ素とはお互いに均質に会合しており、該アグロ
    メレートの該二酸化ケイ素部分は約1nmから約100μｍの
    平均一次粒子径を有する二酸化ケイ素に由来する賦形剤
    約１％から約99％と、治療上有効な成分約99％から約１
    ％との圧縮混合物からなる固体投与剤型組成物。
  4. 【請求項４】前記アグロメレートの前記二酸化ケイ素部
    分がコロイド状二酸化ケイ素に由来する、請求項１〜３
    のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記二酸化ケイ素が、前記微結晶性セルロ
    ースの重量に基づいて約0.5重量％から約10重量％であ
    る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記賦形剤粒子が、非シリコン金属酸化物
    類、デンプン類、デンプン誘導体類、界面活性剤類、ポ
    リアルキレンオキシド類、セルロース類、セルロースエ
    ーテル類、セルロースエステル類、およびそれらの混合
    物からなる群の一員をさらに含む、請求項１〜３のいず
    れか１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】有効成分と共に湿式造粒された、請求項１
    または２に記載の組成物。
  8. 【請求項８】嵩密度が0.2g/ml〜0.6g/mlである、請求項
    １〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】嵩密度が0.35g/ml〜0.6g/mlである、請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】嵩密度が0.35g/ml〜0.55g/mlである、請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】以下の工程： （ａ）湿潤ケーキ形態の微結晶性セルロースと、微結晶
    性セルロースの量に基づいて約0.1重量％から約20重量
    ％の量で且つ粒子径が約1nmから約100μｍの二酸化ケイ
    素との混合物を含有する水性スラリーを形成する工程、 （ｂ）該スラリーを乾燥して、該二酸化ケイ素と均質に
    会合している該微結晶性セルロースの複数のアグロメレ
    ート粒子を含む賦形剤を得る工程、 （ｃ）前記有効成分と該賦形剤とを約1:99から約99:1ま
    での比率で混合する工程、及び （ｄ）工程（ｃ）で得られた該混合物を複数の固体投与
    剤型に取り込む工程 を含む方法により製造される、請求項３に記載の固体投
    与剤型組成物。
  12. 【請求項１２】前記有効成分および賦形剤が湿式造粒さ
    れ、次いで錠剤に圧縮される、請求項11に記載の固体投
    与剤型組成物。
  13. 【請求項１３】前記固体投与剤型の溶解プロフィール
    が、持続した放出溶解プロフィールを示す、請求項３に
    記載の固体投与剤型組成物。
  14. 【請求項１４】疎水性ポリマーでコーティングする工程
    をさらに含む、請求項13に記載の固体投与剤型組成物。
  15. 【請求項１５】前記固体剤型は、所定期間にわたり治療
    上有効な成分の持続した放出を付与するのに十分な量の
    前記疎水性ポリマーコーティングを含む、請求項13に記
    載の固体投与剤型組成物。
  16. 【請求項１６】腸溶性コーティング剤でコーティングす
    る工程をさらに含む、請求項３に記載の固体投与剤型組
    成物。
  17. 【請求項１７】湿潤ケーキ形態の微結晶性セルロース
    と、該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1重量
    ％から約20重量％の二酸化ケイ素との混合物を含む水性
    スラリーであって、該二酸化ケイ素は平均一次粒子径が
    約1nmから約100μｍであり、前記水性スラリーの固体含
    量が重量で約0.5％から約25％である、圧縮可能な医薬
    賦形剤の製造用水性スラリー。
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