BR9605329B1

BR9605329B1 - composiÇço de excipiente, composiÇço em forma de dosagem sàlida, pasta aquosa para preparar excipiente farmacÊutico compressÍvel e processo para obter composiÇço em forma de dosagem sàlida.

Info

Publication number: BR9605329B1
Application number: BRPI9605329-1A
Authority: BR
Inventors: Bob E Sherwood; John N Staniforth; Edward A Hunter
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-05
Publication date: 2010-02-23
Also published as: JPH10500426A; US20030096005A1; ES2199281T3; NO320533B1; US6521261B2; HUP9602360A2; AU698667B2; CA2183881A1; DE69627934D1; FI963497A; KR100332337B1; US20020142032A1; US20090169621A1; US20010001664A1; EP0752848A1; DE69638015D1; TW372874B; ATE441403T1; NO963732L; JP3300364B2

Description

"COMPOSIÇÃO DE EXCIPIENTE, COMPOSIÇÃO EM FORMA DE DOSAGEMSÓLIDA, PASTA AQUOSA PARA PREPARAR EXCIPIENTE FARMACÊUTICOCOMPRESSIVEL E PROCESSO PARA OBTER COMPOSIÇÃO EM FORMA DEDOSAGEM SÓLIDA".

A presente invenção refere-se a um excipiente novo parauso na fabricação de produtos farmacêuticos, e emespecial, formas de dosagem sólidas como tabletes queincluem um ou mais ingredientes ativos.

De modo a preparar uma forma de dosagem sólida contendo umou mais ingredientes ativos (tal como drogas), énecessário que o material seja comprimido em formas dedosagem possuindo (SIC) certas características físicas quese prestam a processamento desta maneira. Entre outrascoisas, o material a ser comprimido deve ser de fluxolivre, deve ser lubrificado, e, mais importante, devepossuir coesão suficiente para garantir que a forma dedosagem sólida permanece intacta após a compressão.

No caso dos tabletes, o tablete é' formado através daaplicação de pressão ao material a ser transformado emtablete em uma prensa de tabletes. Uma prensa de tableteinclui um ferro de estampar inferior que se ajusta em umamatriz da parte inferior e um ferro de estampar superiortendo um formato e dimensão correspondente que entra nacavidade da matriz a partir da parte superior após omaterial para o tablete encher a cavidade da matriz. 0tablete é formado por pressão aplicada nos ferros deestampar inferior e superior. A habilidade do materialpara fluir livremente na matriz é importante de modo agarantir que exista um enchimento uniforme da matriz e ummovimento continuo do material da fonte do material, istoé, um alimentador. A lubrificação do material é crucial napreparação das formas de dosagem sólida visto que omaterial comprimido deve ser prontamente ejetado das facesdo ferros de estampar.

Visto que a maioria das drogas não possuem nenhuma ouapenas algumas dessas propriedades, métodos paraformulação de tabletes têm sido desenvolvidos de modo apropiciar estas características desejáveis ao(s)material (ais) que deve(m) ser comprimido(s) em uma formade dosagem sólida. Tipicamente, o material a sercomprimido em uma forma de dosagem sólida inclui um oumais excipientes que provêem propriedades de fluxo livre,lubrificação, e coesão a(s) droga(s) que está sendoformulada em uma forma de dosagem.

Os lubrificantes são tipicamente adicionados para evitarque o(s) material(s) sendo transformado em tablete adiraaos ferros de estampar. Lubrificantes coraumente usadosincluem estearato de magnésio e estearato de cálcio.

Tais lubrificantes são comumente incluídos no produtofinal em tablete em quantidades menores que 1% em peso.Além dos lubrificantes, formas de dosagem sólidasfreqüentemente contém diluentes. Diluentes sãofreqüentemente adicionados de modo a aumentar o peso brutodo material a ser transformado em tablete de modo a tornaro tablete de um tamanho prático para compressão. Isto éfreqüentemente necessário onde a dose da droga érelativamente pequena.

Uma outra classe de excipientes comumente usada em formasde dosagem sólidas são aglutinadores. Aglutinadores sãoagentes que fornecem qualidades coesivas ao material empó. Aglutinadores comumente usados incluem amido, eaçúcares tais como sacarose, glicose, dextrose, e lactose.

Desintegradores são freqüentemente incluídos de modo agarantir que a forma de dosagem sólida comprimidapreparada tenha uma taxa de desintegração aceitável em ummeio ambiente de utilização (tal como o tratogastrointestinal). Desintegradores típicos incluemderivados de amido e sais.de carboximetilcelulose.Existem três métodos gerais de preparação dos materiais aserem incluídos na forma de dosagem sólida antes dacompressão: (1) granulação seca; (2) compressão direta; e(3) granulação úmida.

Procedimentos de granulação seca podem ser utilizados ondeum dos constituintes, tanto a droga quanto o diluente,possui propriedades coesivas suficientes para sertransformado em tablete. 0 método inclui misturar osingredientes, socar os ingredientes, peneiramento a seco,lubrificação e finalmente a compressão dos ingredientes.Em compressão direta, o(s) material (ais) em pó a seremincluídos na forma de dosagem sólida é(são) comprimido(s)diretamente sem modificar a natureza física do material.O procedimento de granulação úmida inclui misturar os pósa serem incorporados na forma de dosagem, por exemplo, emum misturador de concha dupla, ou misturador de cone duploe posteriormente adicionar soluções de um agenteaglutinador aos pós misturados para obter uma granulação.Posteriormente, a massa úmida é peneirada, por exemplo, emuma peneira de malha 6 ou 8 e então seca, por exemplo,através de secagem de bandeja, o uso de uma secadora deleito fluido, secadora de pulverização, secadora defreqüência de rádio, microondas, à vácuo, ou secadora deinfravermelho.

0 uso de compressão direta é limitado aquelas situaçõesonde a droga ou ingrediente ativo possui uma estruturacristalina requisitada e as características físicasrequeridas para formação de um tablete farmacêuticoaceitável. Por outro lado, é bem conhecido na técnicaincluir um ou mais excipientes que tornam o método decompressão direta aplicável a drogas ou ingredientesativas que não possuem as propriedades físicasrequisitadas. Para formas de dosagem sólidas onde aprópria droga deve ser administrada em uma dosarelativamente alta (por exemplo, a própria drogacompreende uma porção substancial do peso do tabletetotal), é necessário que a(s) própria(s) droga(s)possui(em) características físicas suficientes (porexemplo, coesão) para que os ingredientes sejamcomprimidas diretamente.

Tipicamente, entretanto, excipientes são adicionados aformulação que fornecem boas características de fluxo ecompreensão ao material como um toque que deve sercomprimido. Tais propriedades são tipicamente propiciadasa estes excipientes através de uma etapa de pré-processamento tal como granulação úmida, moagem, secagempor pulverização, esferonização ("spheronization") , oucristalização.de compressão direta úteis incluem formadasprocessadas de celulose, açúcares, e dihidrato de fosfatode dicálcio, entre outros.

Uma celulose processada, celulose microcristalina, temsido utilizada extensivamente na indústria farmacêuticacomo um veículo de compressão direta para formas dedosagem sólida. Excipientes Celulose microcristalina estácomercialmente disponível sob o nome comercial EMCOCEL®da Edward Mendel Co., Inc. e como Avicel ® da FMC Corp.Comparado a outros excipientes compressíveis diretamente,a celulose microcristalina é geralmente considerada comoexibindo propriedades de compressibilidade e desintegraçãosuperiores.

Uma outra limitação da compressão direta como um método demanufatura de tabletes é o tamanho do tablete. Se aquantidade de ingrediente ativo for elevada, um formuladorfarmacêutico pode escolher a granulação úmida doingrediente ativo com outros excipientes para obter umtablete de tamanho aceitável com a força de compactaçãodesejada. Usualmente, a quantidade de agente decarga/aglutinado ou excipientes necessária na granulaçãoúmida é menor que o requerido para compressão direta vistoque o processo de granulação úmida contribui em algumaextensão com as propriedades físicas desejadas de umtablete. Dessa maneira, apesar das vantagens de compressãodireta (tal como tempos e custos de processo reduzidos), agranulação úmida é amplamente usada na indústria napreparação de formas de dosagem sólidas. Muitos dosespecialistas na técnica preferem a granulação úmida emcomparação a compressão direta porque este método possuiuma possibilidade maior de superar quaisquer problemasassociados com as características físicas dos váriosingredientes na formulação, portanto provendo um materialque possui as características de fluxo e coesãonecessárias para obter uma forma de dosagem sólidaaceitável.

A popularidade do processo de granulação úmida secomparado ao processo de compressão direta é baseada empelo menos três vantagens. Primeiramente, a granulaçãoúmida provê para que o material seja comprimido compropriedades de umidade melhores, especialmente no caso desubstâncias de drogas hidrofóbicas. A adição de umexcipiente hidrofílico torna a superfície de uma drogahidrofõbica mais hidrofílica, facilitando a desintegraçãoe a dissolução. Em segundo, a uniformidade do conteúdo dasformas de dosagem sólida é geralmente melhorada. Atravésdo método de granulação úmida, todos os grânulos obtidosda mesma devem conter aproximadamente a mesma quantidadede droga. Dessa maneira, a segregação dos ingredientesdiferentes do material a ser comprimido (devido acaracterísticas físicas diferentes tal como densidade) éevitado. A segregação é um problema potencial com o métodode compressão direta. Finalmente, o tamanho da partícula eformato das partículas compreendendo o granulado a sercomprimido são otimizados através do processo degranulação úmida. Isto se deve ao fato de que quando umsólido seco é granulado úmido, o aglutinador "gruda" aspartículas umas as outras, de modo que elas se aglomeramnos grânulos que são mais ou menos esféricos.

Devido a popularidade da celulose microcristalina,formuladores farmacêuticos consideraram desejável incluireste excipiente em uma formulação que tivesse granulaçãoúmida antes de fazer o tablete. Infelizmente, a celulosemicrocristalina atualmente disponível não possui oprincípio típico de que a quantidade de agente decarga/aglutinador necessária na granulação úmida é menorque aquela usada na compressão direta. É sabido que aexposição de celulose microcristalina a umidade noprocesso de granulação úmida reduz severamente acompressibilidade destes excipientes. A perda decompressibilidade de celulose microcristalina êespecialmente problemática onde a formulação dita que oproduto final será relativamente grande para o ambiente aser usado. Por exemplo, se um formulador farmacêuticodeseja prepara uma forma de dosagem oral sólida de umadroga de alta dose, e o uso da técnica de granulação úmidaé considerada necessária, a perda de compressibilidade dacelulose microcristalina dita que uma quantidade maiordeste material pode ser necessário para obter um produtofinal aceitavelmente comprimido. A quantidade adicional decelulose microcristalina necessária adiciona custos apreparação, mas mais importante, adiciona massa, tornandoo produto mais difícil de engolir.A perda decompressibilidade de celulose microcristalina quando expostaa granulação úmida tem há muito tempo sido considerado umproblema na técnica para o qual não foi encontrada umasolução satisfatória.

Foram feitas tentativas para prover um excipiente tendoalta compressibilidade, uma massa pequena (densidadeaparente alta), e boa fluidez, enquanto sendo capaz deprover desintegração satisfatória da forma de dosagemsólida, que é aplicável a granulação úmida assim como amétodos de granulação a seco e compressão direta parapreparação de formas de dosagem sólida.

Por exemplo, a Patente Norte-americana No. 4.159.345(Takeo, et al.) descreve um excipiente que consisteessencialmente de uma celulose microcristalina tendo umgrau médio de polimerização de 60 a 375 e obtido atravésde hidrólise ácida ou degradação oxidativa alcalina de umasubstância celulósica de línters, polpas e fibrasregeneradas. A celulose microcristalina é dita ser um pócelulósico branco tendo um volume específico aparente de1,6-3,1 cc/g, um ângulo de repouso de 35° a 42°, umresíduo de peneira de malha 200 de 2 a 80% em peso e umvolume específico aparente de derivação de pelo menos 1,4cc/g.

Na Patente Norte-Americana No. 4.744.987 (Mehra, et al.),uma composição co-processada de celulose microcristalinaparticulada e carbonato de cálcio ê descrita onde oscomponentes respectivos estão presentes em uma proporçãoem peso de 75:25 a 35:65. A composição co-processada édita ser preparada através da formação de uma pasta aguosabem dispersa de celulose microcristalina e carbonato decálcio e então secagem da pasta para resultar em umproduto particulado. A combinação destes dois ingredientesé dita prover um excipiente de custo menor que possuicaracterística de formação de tablete similares aquelas dacelulose microcristalina e que poderia satisfazer anecessidade de um excipiente mais econômico com bomdesempenho que é desejado pelo mercado de vitaminas.

O pedido de patente europeu EP 0609976A1 (cedida a AsahiKasei Kabushiki Kaisha) descreve um excipientecompreendendo celulose microcristalina em pó, branca,tendo um grau médio de polimerização de 100 a 375,preferivelmente de 190 a 210, e uma capacidade de manterácido acético de 280% ou mais, pref erivelmente de 290 a370%. O excipiente é dito exibir alta compactabilidade euma taxa elevada de desintegração e é dito ser obtido portratamento à quente de uma dispersão aquosa de partículasde celulose purificada, que possui um teor de sólidos de40% ou menos em peso, a IOOoC ou mais, seguido porsecagem, ou sujeição de uma dispersão aquosa de partículasde celulose purifica tendo um teor de sólidos de 23% oumesmo em peso para tratamento de formação de filme esecagem do filme fino resultante. 0 excipiente é ditopossuir uma alta compressibilidade, e um bom equilíbrio decompactação e taxa de desintegração.Ainda permanece uma necessidade na indústria para umexcipiente farmacêutico que possui excelentcompressibilidade se utilizados em uma compressão diretaou um procedimento de granulação úmida.

OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

É um objetivo da presente invenção prover um excipienteque seja útil em uma variedade de aplicações, e que possaser utilizado em métodos de compressão direta ou degranulação úmida.

É um objetivo adicional da presente invenção prover umexcipiente útil em métodos de compressão direta que possuacompressibilidade melhorada em relação a celulosemicrocristalina.

É um objetivo adicional da presente invenção prover umexcipiente útil em métodos de granulação úmida que possuacompressibilidade melhorada em relação a celulosemicrocristalina.

É um objetivo adicional da presente invenção prover umexcipiente de fluxo livre que possua propriedades decompressibilidade excelentes quando utilizado em métodosde compressão direta ou granulação úmida, e que possuaainda propriedades de desintegração farmaceuticamenteaceitáveis.

É um objetivo adicional da presente invenção prover umexcipiente de celulose microcristalina no qual a celulosemicrocristalina não tenha sido alterado, quimicamente, eque possua compressibilidade melhorada em relação acelulose microcristalina comercialmente disponível.É um objetivo adicional da presente invenção prover umaforma de dosagem sólida que inclua um ou mais ingredientesativos e um excipiente de celulose microcristalinamelhorado da presente invenção.

É um objetivo adicional da presente invenção prover umaforma de dosagem sólida oral, que mantenha sua integridadedurante a armazenagem, e que possua propriedades dedesintegração de dissolução excelentes quando expostas,por exemplo, ao fluido gastrointestinal.

De acordo com os objetivos acima e outros que ficarãoóbvios para aqueles especializados na técnica, a presenteinvenção está direcionada para um excipiente compreendendoum aglomerado particulado de celulose microcristalina co-processada e de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%de dióxido de silício, em peso da celulosemicrocristalina, a celulose microcristalina e o dióxido desilício estando em associação íntima entre si, e a porçãode dióxido de silício do aglomerado sendo derivado de umdióxido de silício tendo um tamanho de partícula deaproximadamente 1 nanometro (nm) aproximadamente 100 micra(μπι) , baseados no tamanho primário médio da partícula.Em modalidades preferidas, o dióxido de silício compreendede aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% doexcipiente, e mais preferivelmente de aproximadamente1,25% a aproximadamente 5% em peso em relação a celulosemicrocristalina.

Em modalidades preferidas adicionais da invenção, odióxido de silício possui um tamanho de partícula deaproximadamente 5 nm a aproximadamente 4 0 mm, e maispreferivelmente de aproximadamente 5 nm a aproximadamente50 mm. Em modalidades preferidas da presente invenção, odióxido de silício é caracterizado ainda por uma área desuperfície de aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 500mVg / pref erivelmente de aproximadamente 50m2/g aaproximadamente 50 0 m2/g, e mais preferivelmente deaproximadamente 175 m2/g a aproximadamente 350 m2/g.

A presente invenção é ainda direcionada para uma pastaaquosa útil na preparação de um excipiente compreensívelútil em métodos de formulação de granulação seca e úmida,compreendendo uma mistura de celulose microcristalina e deaproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% de dióxido desilício, em peso em relação a celulose microcristalina, odióxido de silício tendo um tamanho de partícula deaproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 mm. 0 teor desólidos da pasta aquosa é de aproximadamente 0,5% aaproximadamente 25% em peso, e mais preferivelmente deaproximadamente 15% a aproximadamente 20% em peso, e maispreferivelmente de aproximadamente 17% a aproximadamente19% em peso.

A presente invenção é ainda direcionada a uma mistura deum ingrediente ativo(s) e um excipiente compreendendo umaglomerado particulado de celulose microcristalinacoprocessada de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%de dióxido de silício, em peso da celulosemicrocristalina, a celulose microcristalina e o dióxido desilício estando uma associação íntima entre si, e odióxido de silício tendo um tamanho de partícula deaproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 mm. A proporçãode ingrediente ativo para excipiente é de aproximadamente1:99 a aproximadamente 99:1, em peso.

A presente invenção é ainda direcionada a um granulado deum ingrediente ativo(s) e o excipiente novo descrito aqui,onde o ingrediente ativo(s) e excipiente foram submetidosa um procedimento de granulação úmida.

A presente invenção é ainda direcionada a uma formade dosagem sólida comprimida compreendendo um ingredienteativo e o excipiente novo descrito aqui, onde oingrediente ativo e excipiente foram comprimidosdiretamente na forma de dosagem sólida ou foram submetidosa um procedimento de granulação úmida e posteriormentecomprimida na forma de dosagem sólida. A forma de dosagemsólida comprimida provê um perfil de dissolução deliberação imediata do ingrediente ativo quando exposto asoluções aquosas durante testes de dissolução "in-vitro",e provê uma liberação de droga em um ambiente de uso queseja considerado bio-disponível. Em modalidades adicionaisda invenção, o perfil de dissolução da forma de dosagemsólida é modificado para prover um perfil de dissolução deliberação controlada ou sustentada.

A presente invenção é direcionada ainda a um método paramanutenção e/ou aumento da compressibilidade de celulosemicrocristalina. O método inclui a formação de uma pastaaquosa contendo uma mistura de celulose microcristalina edióxido de silício tendo um tamanho de partícula deaproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 mm, e secando apasta para obter partículas de excipiente a base decelulose microcristalinas nas quais as partículas dedióxido de silício foram integradas com as partículas decelulose microcristalina. Dentro deste aspecto dainvenção, a pasta contém de aproximadamente 0,5% aaproximadamente 25% em peso de celulose microcristalina,com quantidades de aproximadamente 15% a aproximadamente20% sendo preferidas. Além do mais, a pasta contém deaproximadamente 0,25% a aproximadamente 5% em peso dedióxido de silício.

O excipiente novo descrito aqui é de fluxo livre, possuipropriedades de desintegração ótimas, e mais importante,em certas modalidades possui compressibilidade melhoradaem relação a celulose microcristalina quando comprimidasdiretamente. As vantagens do excipiente novo descrito aquisão especialmente obtidas em formulações farmacêuticaspreparadas usando técnicas de granulação úmida. Quandoutilizado em técnicas de granulação úmida, o excipientenovo surpreendentemente provê uma compressibilidade que ésubstancialmente melhorada em modalidades preferidas emcomparação com a compressibilidade normal de celulosemicrocristalina disponível comercialmente normal usada emgranulações úmidas e é comparada mesmo à celulosemicrocristalina usada em técnicas de compressão diretas.

Em outras modalidades, o excipiente novosurpreendentemente provê uma compressibilidade que ésubstancialmente superior a compressibilidade de celulosemicrocristalina comercialmente disponível normal usada emtécnicas de compressão direta.

O termo "fluido ambiental" significa para os objetivos dainvenção, abranger, por exemplo, uma solução aquosa, oufluido gastrointestinal.

Por "liberação sustentada" entende-se, para objetivos dainvenção, que o medicamente terapeuticamente ativo éliberado da formulação em uma taxa controlada de modo queníveis de sangue terapeuticamente benéficas (mas abaixodos níveis tóxicos) do medicamento são mantidos durante umperíodo extenso de tempo, por exemplo, provendo uma formade dosagem de 12 horas ou 24 horas.

Por "bio-disponível" entende-se para os objetivos dainvenção, que o medicamento terapeuticamente ativo éabsorvido da formulação de liberação sustentada e se tornadisponível no organismo no local pretendido da ação dadroga.

Por "tamanho primário de partícula" entende-se para osobjetivos da invenção que as partículas não estãoaglomeradas. A aglomeração é comum em relação a partículasde dióxido de silício, resultando em um tamanho médiogrande de partícula aglomerada comparativamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os desenhos a seguir são ilustrativos de modalidades dainvenção e não pretendem limitar o escopo da invençãoconforme abrangido pelas reivindicações.

A Figura 1 graficamente mostra uma comparação daresistência à ruptura de tabletes preparados de acordo coma invenção e tabletes do estado da técnica.

A Figura 2 mostra graficamente uma comparação daresistência à ruptura de tabletes contendo APAP preparadosde acordo com a invenção e tabletes contendo APAP doestado da técnica.

A Figura 3 mostra graficamente uma comparação daresistência à ruptura de tabletes preparados de acordo coma invenção para conter celulose microcristalinacoprocessada com terra diatomácea, tabletes contendocelulose microcristalina coprocessada com 2% p/p de SiO2,e tabletes do estado da técnica preparados para conterapenas celulose microcristalina não modificada.

A Figura 4 ilustra graficamente uma comparação daresistência à ruptura de tabletes preparados usandocelulose microcristalina coprocessada com sílica gel,tabletes preparados com a celulose microcristalinacoprocessada nova e tabletes preparados com celulosemicrocristalina sozinha.

A figura 5 ilustra graficamente uma comparação daresistência â ruptura de tabletes preparados usandocelulose microcristalina coprocessada com SiO2 HS grau 5,tabletes preparados usando celulose microcristalina-Si02coprocessados e tabletes do estado da técnica preparadoscontendo apenas celulose microcristalina não modificada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Celulose microcristalina é um diluente e desintegrador detablete bem conhecido. Sua principal vantagem sobre osoutros excipientes é que ele pode ser comprimidodiretamente em tabletes auto-aglutinadores que sedesintegram rapidamente quando colocados em água. Esteingrediente amplamente utilizado é preparado através dadespolimerização parcial de celulose obtida como um polpade material de plantas fibrosas com soluções de ácidomineral diluídos. Após a hidrólise, a hidrocelulose assimobtida é purificada através de filtragem e a pasta aquosaé seca por pulverização para formar um pó cristalino semsabor, sem odor, branco, seco de partículas porosas de umaampla distribuição de tamanho. Um outro método parapreparar celulose microcristalina é apresentado naPatentes Norte-Americana No. 3.141.875. Esta referênciaapresenta a sujeição de celulose a ação hidrolítica deácido clorídrico em temperaturas de ebulição de modo quematerial celulósico amorfo possa ser removido e agregadosde celulose cristalina sejam formados. Os agregados sãocoletados por filtragem, lavados com água e amônia aquosae desintegrados em fragmentos pequenos, freqüentementedenominados cristalitos de celulose através de meiosmecânicos vigorosos tais como um misturador. Celulosemicrocristalina está comercialmente disponível em diversosgraus que variam em tamanho médio de partícula de 20 a 200micra.

A celulose microcristalina é insolúvel em água, mas omaterial possui a capacidade de extrair fluido em umtablete através de ação capilar. Os tabletes então ficamentumecidos com o contato e a celulose microcristalinaage, dessa maneira, como um agente desintegrador. 0material possui qualidades de auto-lubrificaçãosuficientes de modo a permitir um nível baixo delubrificante se comparado a outros excipientes.Tipicamente, a celulose microcristalina possui umadensidade aparente de aproximadamente 0,28 g/cm3 e umadensidade de derivação ("tap density") de aproximadamente0,43 g/cm3. Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas53-55.

Quando utilizada em aplicações farmacêuticas, celulosemicrocristalina é tipicamente usada como umaglutinador/diluente de tablete em formulações degranulação úmida e compressão direta em quantidades de 5-30% da formulação, ou mais. Entretanto, é sabido que seusa mais ou menos celulose microcristalina em produtosfarmacêuticos, dependendo dos requisitos da formulação.

Dióxido de silício é obtido através da insolubilização dasílica dissolvida em solução de silicato de sódio, quandoobtidos pela adição de silicato de sódio a um ácidomineral, o produto é denominado de sílica gel. Quandoobtido através da desestabilização de uma solução desilicato de sódio de uma maneira a render partículas muitofinas, o produto é denominado de sílica precipitada.Dióxido de silício é insolúvel em água. Antes da presenteinvenção, dióxido de silício, e em especial dióxido desilício coloidal, era usada principalmente como umdeslizador e anti-aderente em processos de formação e deencapsulação de tabletes , promovendo a fluidez dagranulação. A quantidade de dióxido de silício incluídonestes tabletes para aquelas aplicações é bastantelimitada, 0,1-0,5% em peso. Handbook of PharmaceuticalExcipients, 1986 American Pharmaceutical Association,página 255. Isto se deve em parte ao fato de queaumentando a quantidade de dióxido de silício na mistura aser transformada em tablete faz que a mistura flua muitobem, causando um fenômeno conhecido por aquelesespecializados na técnica como "transbordamento" . Se amistura flui muito bem, um peso de tablete variado comconteúdo sem uniformidade pode resultar.

Aqueles especializados na técnica observarão que o nomee/ou o método de preparação de dióxido de silícioutilizado na presente invenção não é determinador dautilidade do produto. Ao invés disso, conforme mencionadoanteriormente, foi descoberto inesperadamente que são ascaracterísticas físicas do dióxido de silício que sãocríticas. Em especial, foi descoberto que o dióxido desilício tendo um tamanho de partícula relativamentegrande (e correspondentemente pequena área de superfície),tal como sílica gel, não é útil na preparação dos produtosde celulose microcristalina melhorada da invenção. Asreivindicações em anexo são consideradas para abrangertodas as formas de dióxido de silício tendo um tamanhomédio primário de partícula de aproximadamente 1 nm aaproximadamente 100 mm, e/ou uma área de superfície deaproximadamente 10 m2 /g a aproximadamente 500 m2 /g.

O dióxido de silício utilizado na invenção é de umavariedade com tamanho de partícula muito pequena. Nasmodalidades mais preferidas da invenção, o dióxido desilício utilizado é um dióxido de silício coloidal. Odióxido de silício coloidal é uma sílica defumada dedimensão inferior a mícron preparada por hidrólise de fasede vapor (por exemplo, a IllO0C) de um composto desilício, tal como tetracloreto de silício. O próprioproduto é um pó de tamanho sub-micron, fofo, leve, solto,branco azulado, sem odor ou sabor e amorfo, que estádisponível comercialmente de uma série de fontes,incluindo a Cabot Corporation (sob o nome comercial deCab-O-Sil); Degussa, Inc. (sob o nome comercial deAerosil); E.I. DuPont & Co.; e W.R. Grace & Co. Dióxido desilício coloidal é também conhecido como sílica coloidal,sílica defumada, ácido silícico anidro leve, anidridosilícico, e dióxido de silício defumado, entre outros. Umavariedade de graus comerciais de dióxido de silíciocoloidal são produzidos por vários processos defabricação. Estas modificações não afetam o teor desílica, gravidade específica, índice de refração, cor eforma amorfa. Entretanto, estas modificações sabidamentealteram o tamanho de partícula, áreas de superfície, edensidades de massa dos produtos de dióxido de silíciocoloidal.

A área de superfície da classe preferida de dióxidos desilício utilizados na invenção varia de aproximadamente 50m2/g a aproximadamente 500 m2/g. 0 diâmetro primário médiode partícula da classe preferida de dióxidos de silícioutilizados na invenção variam de aproximadamente 5 nm aaproximadamente 5 0 nm. Entretanto, em produtos de dióxidode silício coloidal comercial, estas partículas sãoaglomeradas ou agregadas em vários graus. A densidade demassa da classe preferida de dióxidos de silício utilizadana invenção varia de aproximadamente 2 0 g/l aaproximadamente 100 g/l. Produtos de dióxido de silíciocoloidal comercialmente disponíveis têm, por exemplo, um áreade superfície BET variando de aproximadamente 50 +/- 15m2/gm(Aerosil 0X50) a aproximadamente 400 + /- 20 (Cab-O-Sil S-17)ou 390 + /- 40 m2/gm (Cab-O-sil EH-5). Tamanhos de partículadisponíveis comercialmente variam de um diâmetro de partículanominal de 7 nm (por exemplo, Cab-O-Sil S-17 ou Cab-O-Sil EH-5) para um tamanho primário médio de partícula de 4 0 nm(Aerosil 0X50). A densidade destes produtos variam de 82,0+/- 8g/l (Cab-O-Sil S-17) a 36,8 g/l (por exemplo, Cab-O-SilM-5). O pH destes produtos em dispersão aquosa a 4% varia depH 3,5-4,5. Estes produtos comercialmente disponíveis sãodescritos com objetivo de exemplificação das propriedadesaceitáveis da classe preferida de dióxidos de silício apenas,e esta descrição não pretende limitar o escopo da invenção dequalquer maneira.

Quando o excipiente novo da invenção utiliza um dióxido desilício coloidal, foi descoberto que o produto excipienteresultante prove surpreendentemente uma compressibilidadeque é substancialmente aumentada em modalidades preferidasmesmo em comparação com a compressibilidade normal decelulose microcristalina comercialmente disponível usadaem técnicas de compressão diretas.Em outras modalidades da presente invenção, foi descobertoque a compressibilidade de celulose microcristalinaque égranulada úmida é significativamente melhorada por umafaixa mais ampla dos produtos de dióxido de silício. Dessamaneira, em modalidades da presente invenção onde umamelhoria na compressibilidade geral da celulosemicrocristalina(se utilizada em granulação úmida ougranulação seca) não é importante, e o produto celulosemicrocristalinadeve ser submetido a granulação úmida, foidescoberto que a área de superfície do dióxido de silíciopode ser tão baixa quanto aproximadamente 5 0 m2/gm e odiâmetro de partícula primária média pode ser tão grandequanto aproximadamente 100 mm. Tais produtos de dióxido desilício são também considerados como estando abrangidospelo escopo da invenção.

Tanto a celulose microcristalinaquanto o dióxido desilício são substancialmente insolúveis em água. Portanto,o tamanho da partícula destes ingredientes como presentesna pasta aquosa bem dispersa está diretamente relacionadoao tamanho de partícula destes dois ingredientes conformeeles são introduzidos na solução aquosa. Não existedissolução observável de ambos os ingredientes na pastaaquosa.

Após uma mistura uniforme dos ingredientes ser obtida nasuspensão, a suspensão é seca para prover uma pluralidadede partículas de excipiente baseada em celulosemicrocristalinatendo compressibilidade aumentada.No processo de secagem com pulverização, a dispersãoaquosa de celulose microcristalina e dióxido de silício éfeita junta com um volume suficiente de ar quente paraproduzir evaporação e secagem das gotas líquidas. Estapasta altamente dispersa de celulose microcristalina edióxido de silício é bombeável e capaz de ser atomizada. Amesma é pulverizada em uma corrente de ar quente filtrado,que supri o calor para evaporação e transporta um produtoseco a um dispositivo de coleta. 0 ar é, então, exauridocom a umidade removida. As partículas de pó seca porpulverização resultante são aproximadamente esféricas emformato e são relativamente uniforme em tamanho, portantopossuindo fluidez excelente. O produto coprocessadoconsiste de celulose microcristalina e dióxido de silícioem associação íntima entre si. Aumento das partículasresultantes indicam que o dióxido de silício estáintegrado, ou reveste parcialmente, as superfícies daspartículas de aproximadamente. Quando a quantidade dedióxido de silício incluída no excipiente é maior queaproximadamente 20% em peso em relação a celulosemicrocristalina, o dióxido de silício parece revestirsubstancialmente as superfícies das partículas de celulosemicrocristalina. O relacionamento exato dos doisingredientes dos excipientes após coprocessamento nãocompreendido atualmente; entretanto, para objetivos dedescrição, as partículas coprocessadas são descritas aquicomo incluindo um aglomerado de celulose microcristalina edióxido de silício em associação íntima entre si. Por"associação íntima" é entendido que o dióxido de silíciofoi de alguma maneira integrado nas partículas deaproximadamente, por exemplo, através de um revestimentoparcial das partículas microcristalinas, em oposição a umainteração química dos dois ingredientes. 0 termo"associação íntima" é, portanto, considerado paraobjetivos da presente descrição como sendo sinônimo de"integrado" ou "unido". As partículas coprocessadas nãosão, necessariamente, uniformes ou homogêneas. Ao invésdisso, com o aumento, por exemplo, microscópio devarredura eletrônico a 500x, o dióxido de silício naporcentagem de inclusão preferida, parece ser um"revestimento de extremidade".

É mais preferido na presente invenção que a celulosemicrocristalina e o dióxido de silício sejamcoprocessados, resultando em uma associação íntima destesingredientes, ao invés de serem combinados, por exemplo,como uma mistura a seco. Nas modalidades preferidas dapresente invenção, a pasta aquosa de celulosemicrocristalina e dióxido de silício são introduzidos emuma secadora de pulverização como um meio aquoso único.

Entretanto, é possível introduzir separadamente cadaingrediente em meios aquosos separados que são entãocombinados. Outros procedimentos para combinar a celulosemicrocristalina e o dióxido de silício conhecidas daquelesespecializados na técnica são consideradas comoequivalentes a técnica de secagem por pulverizaçãodescrita acima, e são ainda consideradas como abrangidaspelas reivindicações em anexo.Em certas modalidades preferidas da presente invenção, ocoprocessamento da celulose microcristalina e dióxido desilício é obtida através da formação de uma pasta aquosabem dispersa de celulose microcristalina e dióxido desilício, e posteriormente secagem da pasta e formação deuma pluralidade de partículas de excipiente a base decelulose microcristalina. Tipicamente, celulosemicrocristalina é adicionada primeiro a uma solução aquosade modo que uma pasta ou suspensão contendo deaproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% de celulosemicrocristalina na forma de sólidos é obtida.

Preferivelmente, a pasta ou suspensão contém deaproximadamente 15% a 20% de celulose microcristalina emais preferivelmente de aproximadamente 17% aaproximadamente 19% de celulose microcristalina. Nesteestágio, é freqüentemente desejado ajustar o pH da pastapara aproximadamente um pH neutro com hidróxido de amônio,hidróxido de sódio, e misturas dos mesmos ou similares. Asuspensão é mantida sob agitação constante por um períodode tempo suficiente para garantir uma distribuiçãouniforme dos sólidos antes de ser combinada com o dióxidode silício.

Neste ponto, o dióxido de silício é adicionado à suspensãoou pasta em quantidades variando de 0,1% a aproximadamente2 0% em peso, com base na quantidade de aproximadamente,quantidades de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%são preferidas enquanto quantidades de aproximadamente1,25% a aproximadamente 5% em peso são especialmentepreferidas. O dióxido de silício está preferivelmente naforma coloidal antes da adição a pasta de aproximadamente.

A celulose microcristalina e o dióxido de silício coloidalsão bem dispersos na pasta ou suspensão antes da secagem eformação das partículas novas.

É preferido que a suspensão seja seca usando técnicas desecagem por pulverização, conforme elas são conhecidas natécnica. Outras técnicas de secagem, entretanto, tal comosecagem rápida, secagem de anel, secagem de mícron,secagem de bandeja, secagem à vácuo, secagem porfreqüência de rádio, e possivelmente secagem emmicroondas, podem também ser usadas. A maneira exata naqual a suspensão é seca não é considerado como críticopara as partículas de celulose microcristalina/dióxido desilício demostrarem compressibilidade aumentada após agranulação úmida.

Dependendo da quantidade e tipo de secagem, a concentraçãode celulose microcristalina e dióxido de silício nasuspensão, as partículas comprimíveis novas terãodiferentes tamanhos de partícula, densidades, pH, teor deumidade, etc..

O produto coprocessado particulado da presente invençãopossui atributos de desempenho desejáveis que não estãopresentes quando a combinação de celulose microcristalinae dióxido de silício é efetuada como uma mistura a seco.

Acredita-se que o resultado benéfico obtido pelacombinação destes dois materiais é devido ao fato que osdois materiais são intimamente associados entre si.O tamanho médio de partícula do excipiente integrado dapresente invenção varia de aproximadamente 10 micra paraaproximadamente 1000 micra. Tamanhos de partícula deaproximadamente 10-500 micra são preferidos, tamanhos departícula de aproximadamente 30-250 micra são maispreferidos e tamanhos de partícula de aproximadamente 40-200 micra são mais preferidos. Será observado por aquelesde especialidade ordinária na técnica que a secagem dasuspensão celulose microcristalina-dióxido de silícioresulta em uma distribuição de tamanho aleatória daspartículas de excipiente novo sendo produzido. Porexemplos, se técnicas de secagem por pulverização foremusadas, tamanho das gotas, temperaturas, agitação,dispersão, fluxo de ar, velocidade da roda atomizador,etc. afetarão o tamanho final da partícula. Além do mais,está dentro do escopo da invenção classificar ou alterarmecanicamente as partículas secas de acordo com faixas detamanho de partícula dependendo dos usos finais. 0 tamanhode partícula de excipiente integrado não é muito crítico,o parâmetro importante sendo que o tamanho médio dapartícula deve permitir a formação de um excipientediretamente comprimível que forme tabletesfarmaceuticamente aceitáveis.

O excipiente novo possui uma densidade de massa (solto)variando de aproximadamente 0,2 g/ml a aproximadamente 0,6g/ml, e mais preferivelmente de aproximadamente 0,3 5 g/mla aproximadamente 0,55 g/ml. 0 excipiente novo possui umadensidade de derivação variando de aproximadamente 0,2g/ml a aproximadamente 0,6 g/ml, e mais preferivelmente deaproximadamente 0,35 g/ml a aproximadamente 0,55 g/ml. 0pH das partículas é mais pref erivelmente deaproximadamente neutro, embora granulados tendo um pH deaproximadamente 3,0 a aproximadamente 8,5 sejam possíveis.O teor de umidade das partículas de excipiente variarãoamplamente de aproximadamente 0;5% a aproximadamente 15%,preferivelmente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente6%, e mais preferivelmente de aproximadamente 3,0% aaproximadamente 5% em peso. O ângulo de repouso é uma medidausada para determinar as características de fluxo de um pó. Oângulo de repouso é sujeito a experimentos, e aoexperimentador, mas em um teste comparativo, o excipientenovo é superior. 0 excipiente novo da invenção é de fluxolivre e diretamente comprimivel. Consequentemente, oexcipiente pode ser misturado na proporção desejada com umagente ativo e lubrificante opcional (granulação seca), eentão diretamente comprimido em formas de dosagem sólidas.Nas modalidades preferidas da presente invenção onde odióxido de silício é dióxido de silício coloidal, oexcipiente novo compreendendo a celulose microcristalina e odióxido de silício coprocessados integrados representam umacelulose microcristalina aumentada tendo umacompressibilidade melhorada se comparada a celulosemicrocristalina de graus padrão comercialmente disponíveis.

Alternativamente, todo ou parte do excipiente pode sersubmetido a uma granulação úmida com o ingrediente ativo.Uma representação de granulação úmida inclui carregar aspartículas de excipiente novo em um granulador adequado,tal como aqueles disponíveis da Baker-Perkins, e granularas partículas juntas com o ingrediente ativo,preferivelmente usando um líquido aquoso de granulação. 0líquido de granulação é adicionado a mistura com agitaçãoaté a massa de pó ter a consistência de neve molhada eentão peneirada úmida através de uma peneira de malhadesejada, por exemplo, tendo uma malha de aproximadamente12 a aproximadamente 16. 0 granulado peneirado é, então,seco, usando dispositivo de secagem padrão tal como umaestufa de convecção antes de passar pelo peneiramentofinal. Peneiramento seco adicional deste material épossível, tal como usando peneiras de malha deaproximadamente 40 e 60 podem ser moídas adicionalmenteantes da formulação final do tablete. O granulado úmidoobtido dessa maneira contendo o excipiente novo é agoracapaz forma tabletes ou por outro lado ser colocado em umaforma de dosagem de unidade.

Em certas modalidades preferidas, uma porção da quantidadetotal do excipiente novo é passa por granulação úmida como ingrediente ativo, e posteriormente a porção adicionaldo excipiente novo é adicionada ao granulado. Em aindaoutras modalidades, a porção adicional do excipiente novoa ser adicionado ao granulado de excipiente/ingredienteativo pode ser substituída com celulose microcristalinaconvencional ou outros excipientes comumente usados poraqueles especializados na técnica, dependendo dosrequisitos da formulação específica.Em virtude do excipiente novo da presente invenção, aquantidade de excipiente novo comparada com a quantidadede celulose microcristalina que deve ser usada em umatécnica de granulação úmida para obter uma forma dedosagem sólida aceitável é substancialmente reduzida.

Em outras modalidades da invenção, um material adicional éadicionado à pasta de celulose microcristalina e dióxidode silício. Tais materiais adicionais incluem óxidos demetal diferentes de silício, amidos, derivados de amido,surfactantes, óxidos de polialquileno, éteres de celulose,ésteres de celulose e misturas dos mesmos. Estes aditivospodem ser incluídos nas quantidades desejadas que serãoaparentes para aqueles especializados na técnica.

Em adição a um ou mais ingredientes ativos, excipientesfarmaceuticamente aceitáveis (no caso de farmacêuticos) ououtros aditivos conhecidos daqueles especializados natécnica (para aplicações diferentes de farmacêuticas)podem ser adicionados ao excipiente novo antes dapreparação do produto final. Por exemplo, se desejado,qualquer material de carga (diluente) farmacêutico inerteinsolúvel ou solúvel geralmente aceito pode ser incluídono produto final (por exemplo, uma forma de dosagemsólida). Preferivelmente, o agente de carga farmacêuticoinerte compreende um monosacarídeo, um dissacarídeo, umálcool polihídrico, fosfatos, sulfatos ou carbonatosinorgânicos, e/ou misturas dos mesmos. Exemplos deagentes de carga farmacêuticos inertes adequados incluemsacarose, dextrose, lactose, xilitol, frutose, sorbitol,fosfato de sódio, sulfato de sódio, carbonato de cálcio,celulose microcristalina comercial, misturas dos mesmos, esimilares.

Uma quantidade efetiva de qualquer lubrificantefarmacêutico aceito geralmente, incluindo os sabões decálcio ou magnésio podem, opcionalmente, ser adicionado aoexcipiente novo no momento que o medicamente é adicionado,ou em qualquer ocasião anterior a compressão na forma dedosagem sólida. O lubrificante pode compreender, porexemplo, estearato de magnésio em qualquer quantidade deaproximadamente 0,5-3% em peso da forma de dosagem sólida.A mistura completa, em uma quantidade suficiente parafazer um lote uniforme de tabletes, pode, então, sersubmetida a formação de tabletes em uma máquina de fazertabletes de escala de produção convencional em pressões decompressão normais para aquela máquina, por exemplo,aproximadamente 1500-10.000 libras/polegadas quadradas. Amistura não deve ser comprimida em um grau tal que existauma dificuldade subsequente em uma hidratação quandoexposta ao fluido gástrico.

O tamanho médio do tablete para tabletes redondos épreferivelmente de aproximadamente 50 mg a 500 mg e paratabletes em forma de cápsula de aproximadamente 2 00 mg a2000 mg. Entretanto, outras formulações preparadas deacordo com a presente invenção podem ser adequadamentemoldadas para outros usos ou locais, tal como outrascavidades do organismos, por exemplo, bolsas periodontais,feridas cirúrgicas, vagina. É considerado que para certosusos, por exemplo, tabletes anti-ácidos, tabletes vaginaise possivelmente implantes, que o tablete será maior.

Em certas modalidades da invenção, o tablete é revestidocom uma quantidade suficiente de um polímero hidrofóbidopara tornar a formulação capaz de prover uma liberação domedicamente tal que uma formulação de 12 ou 24 horas sejaobtida. O polímero hidrofóbico que foi incluído norevestimento do tablete pode ser um material igual oudiferente se comparado ao material polimêrico hidrofóbicoque é opcionalmente granulado com o excipiente deliberação sustentada. Em outras modalidades da presenteinvenção, o revestimento de tabletes pode compreender ummaterial de revestimento entérico em adição ou ao invés dorevestimento de polímero hidrofóbico. Exemplos depolímeros entéricos adequados incluem ftalato de acetatode celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose,ftalato de acetato de polivinila, copolímero de ácidometacrílico, goma laca, succinato dehidroxipropilmetilcelulose, trimetilato de acetato decelulose, e misturas de quaisquer dos anteriores. Umexemplo de um material entérico comercialmente disponívelaceitável está disponível sob o nome comercial deEudragit™ L 100-555.

Em modalidades adicionais, a forma de dosagem pode serrevestida com um revestimento hidrofílico em adição ou aoinvés dos revestimentos mencionados acima. Um exemplo deum material adequado que podem ser usados para talrevestimento hidrofílico é hidroxipropilmetilcelulose (porexemplo Opadry®, comercialmente disponível da Colorcon,West Point, Pennsylvania).

Os revestimentos podem ser aplicados de qualquer maneirafarmaceuticamente aceitável conhecida daquelesespecializados na técnica. Por exemplo, em uma modalidade,o revestimento é aplicado através de um leito fluidizadoou em uma panela de revestimento. Por exemplo, os tabletesrevestidos podem ser secos, por exemplo, a aproximadamente60-70°C durante aproximadamente 3-4 horas em uma panela derevestimento. O solvente para o polímero hidrofóbico ourevestimento entérico pode ser orgânico, aquoso, ou umamistura de um solvente orgânico e um aquoso. Os solventesorgânicos podem ser, por exemplo, álcool isopropílico,etanol, e similares, com ou sem água.

Os revestimentos que podem ser opcionalmente aplicados aforma de dosagem sólida da invenção podem compreender deaproximadamente 0,5% a aproximadamente 30% em peso daforma de dosagem sólida final.

Em modalidades adicionais da presente invenção, umaplataforma de suporte é aplicada aos tabletesmanufaturados de acordo com a presente invenção.Plataformas de suporte adequadas são bem conhecidasdaqueles especializados na técnica. Um exemplo deplataformas de suporte adequadas é estabelecido, porexemplo, na Patente Norte-americana No. 4.839.177,incorporada aqui por referência. Naquela patente, aplataforma de suporte reveste parcialmente o tablete, econsiste de um material polimérico insolúvel em líquidosaquosos. A plataforma de suporte pode, por exemplo, serprojetada para manter suas características deimpermeabilidade durante a transferência do medicamenteterapeuticamente ativo. A plataforma de suporte pode seraplicada aos tabletes, por exemplo, através derevestimento de compressão na parte da superfície dotablete, por revestimento por pulverização dos materiaispoliméricos compreendendo a plataforma de suporte em todoou parte da superfície do tablete, ou por imersão dostabletes em uma solução dos materiais poliméricos.

A plataforma de suporte pode ter uma espessura de, porexemplo, aproximadamente 2 mm se aplicadas por compressão,e de aproximadamente 10 mm se aplicadas atravésrevestimento por pulverização ou revestimento por imersão.

Geralmente, em modalidades da invenção onde um polímerohidrofóbico ou revestimento entérico é aplicado aostabletes, os tabletes são revestidos até um ganho de pesode aproximadamente 1% a aproximadamente 2 0%, e em certasmodalidades, preferivelmente de aproximadamente 5% aaproximadamente 10%.

Materiais úteis nos revestimentos hidrofóbicos eplataformas de suporte da presente invenção incluemderivados de ácido acrílico (tal como ésteres de ácidoacrílico, ácido metacrílico, e copolímeros dos mesmos)celuloses e derivados das mesmas (tais como etilcelulose),álcoois polivinílicos, e similares.

Em certas modalidades da presente invenção, o núcleo dotablete inclui uma dose adicional do medicamento incluídotanto no revestimento hidrofóbico quando entérico, ou emuma revestimento de sobre-cobertura adicional nasuperfície externa do núcleo do tablete (sem orevestimento hidrofóbico ou entérico) ou como uma segundacamada de revestimento na superfície do revestimento basecompreendendo o material de revestimento hidrofóbico ouentérico. Isto pode ser desejado quando, por exemplo, umadosa de carga de um agente ativo terapeuticamente énecessária para prover níveis no sangue terapeuticamenteefetivos do agente ativo quando a formulação éprimeiramente exposta ao fluído gástrico. A dose de cargado medicamente incluída na camada de revestimento podeser, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente40% da quantidade total de medicamento incluído naformulação.

0(s) agente(s) ativo(s) que pode(m) ser incorporado(s) como excipiente novo descrito aqui em formas de dosagemsólida da invenção incluem agentes terapêuticossistematicamente ativos, agentes terapêuticos localmenteativos, agentes de desinfecção, impregnadores químicos,agentes de limpeza, desodorantes, fragâncias, agentes defertilização, pesticidas, herbicidas, fungicidas, eestimulantes de crescimento de planta, e similares.

Uma grande variedade de agentes terapeuticamente ativospode ser usada em conjunto com a presente invenção. Osagentes terapeuticamente ativos (por exemplo, agentesfarmacêuticos) que podem ser usados nas composições dapresente invenção incluem ambos drogas solúveis em água einsolúveis em água. Exemplos destes agentesterapeuticamente ativos incluem anti-histamínicos (porexemplo, dimenhidrinato, difenidramina, clorfeniramina edexclorofeniramina maleato), analgésicos (por exemplo,aspirina, codeínas, morfina, dihidromorfona, oxicodona,etc.), agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (porexemplo, naproxina, diclofenac, indometacin, ibuprofen,sulindac), anti-eméticos (por exemplo, metoclopramida), eanti-epiléticos (por exemplo, fenitoina, meprobamato enitrezepam), vasodilatadores (por exemplo, nifedipina,papaverina, (diltiazem e nicardirina), agentes anti tossee expectorantes (por exemplo, fosfato de codeína), anti-asmáticos (por exemplo teofilina), antiácidos, anti-espamódicos (por exemplo, atropina, scopolamine), anti-diabéticos (por exemplo, insulina), diuréticos (porexemplo, ácido etacrínico, bendrofluazida), anti-hipotensivo (por exemplo, propranolol, clonidina), anti-hipertensivos (por exemplo, clonidina, metildopa) ,broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esteróides(por exemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona),antibióticos ( por exemplo, tetraciclina), anti-hemorroidais, hipnóticos, psicotrópicos, anti-diarréicos,mucolíticos, sedativos, descongestionantes, Iaxativos,vitaminas, estimulantes (incluindo supressores de apetitetais como fenilpropanolamina). A lista acima não pretendeser exclusiva.

Uma grande variedade de agentes localmente ativos pode serusada em conjunto com o excipiente novo descrito aqui, eincluem tanto agentes solúveis em água quanto insolúveisem água. 0(s) agente(s) localmente ativo(s) que podem serincluídos na formulação de liberação controlada dapresente invenção pretende exibir seu efeito no ambientede uso, por exemplo, a cavidade oral, embora em algunscasos o agente ativo possa também ter atividade sistêmicaatravés da absorção no sangue através da mucosa ao redor.0(s) agente(s) localmente ativo(s) inclui(em) agentesantifungos (por exemplo, anfotericina b, clotrimazole, .nistatina, cetoconazola, miconazol, etc.), agentesantibióticos (penicilinas, cefalosporinas, eritromicina,tetraciclina, aminoglicosídeos, etc.), agentes antivirais(por exemplo, aciclovir, idoxuridina, etc.), refrescadoresde hálito (por exemplo, clorofila), agentes anti-tosse(por exemplo, dextrometorfan, hidrocloreto), compostosanti-cariogênicos (por exemplo, sais metálicos defluoreto, monofluorofosfato de sódio, fluoreto estanoso,fluoretos de amina), agentes analgésicos ( por exemplo,metilsalicilato, ácido salicílico, etc.), anestésicoslocais ( por exemplo, benzocaína), anti-sépticos orais(por exemplo, clorohexidina e sais da mesma,hexilresorcinol, cloreto de dequalínio, cloreto decetilpiridínio) , agentes anti-inflamatórios (por exemplo,dexametasona, betametasona, predinisona, prednisolona,triamcinolona, hidrocortisona, etc) , agentes hormonais(oestriol), agentes antiplaca (por exemplo clorohexidina esais da mesma, octenidina, e misturas de timol, mentol,metilsalicilato, eucaliptol), agentes redutores de acidez(por exemplo, agentes tampão como fosfato de potássiodibásico, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio,hidróxido de sódio e potássio, etc.), edessensibilizadores dos dentes (por exemplo, nitrato depotássio). Esta lista não pretende ser exclusiva. Asformulações sólidas da invenção podem também incluiroutros agentes localmente ativos, tais como aromatizantese adoçantes. Geralmente qualquer aromatizante ou aditivode alimentos tais como aqueles descritos no Chemicals Usedin food Processing, pub 1274 através da National Academyof Sciences, páginas 63-258 podem ser usados. Geralmente,o produto final pode incluir de aproximadamente 0,1% aaproximadamente 5% em peso de aromatizante.

Os tabletes da presente invenção pode também conterquantidades efetivas de agentes corantes (por exemplo,dióxido de titânio, corantes F.D. & C. e c. & C.; veja aKirk-Othmer Encyclopedia of chemical Technology, vol. 5,páginas 857-884, incorporado aqui por referência),estabilizadores, aglutinadores, agentes de controle deodor, e preservativos.

Alternativamente, o excipiente novo pode ser utilizado emoutras aplicações onde ele não é comprimido. Por exemplo,o granulado pode ser misturado com um ingrediente ativo ea mistura então pode ser colocada em cápsulas. 0 granuladopode ainda ser moldado em formatos outros que aquelestipicamente associados com tabletes. Por exemplo, ogranulado juntamente com ingrediente ativo pode sermoldado para "se ajustar" em uma área especifica em umambiente de uso (por exemplo, um implante) . Todos estesusos serão considerados por aqueles especializados natécnica e são considerados como abrangidos pelo escopo dasreivindicações em anexo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

Os exemplos a seguir ilustram vários aspectos da presenteinvenção. Eles não devem ser considerados limitantes asreivindicações de qualquer maneira.

Os exemplos estabelecidos da preparação de váriascomposições de aproximadamente/dióxido de silício.Tabletes foram preparados usando cada uma das composiçõese cada uma das preparações de tablete foi testada quanto aresistência à ruptura.

EXEMPLOS 1-3

PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE CMC-SiOo E GRANULACÕES DASMESMAS

EXEMPLO 1

CMC-SiOn, Produto - 5% p/p SiO2

A. PARTÍCULAS DE EXCIPIENTE

Neste exemplo, aproximadamente 6,2 quilogramas de celulosemicrocristalina (CMC), (Mendell Co., Inc., Patterson, NY)na forma de um bolo úmido foram combinados com 5,2quilogramas de água em um tanque de mistura para formaruma pasta contendo aproximadamente 5% de sólidos. 0 pH foiajustado para aproximadamente neutro com aproximadamente 3ml de hidróxido de amônio. A pasta foi deixada misturardurante aproximadamente 15 minutos antes de ser combinadacom 5% p/p de dióxido de silício (Si02), 200 m2/g(Cabosil, grau PTG, disponível da Cabot Corp., Tuscola,IL.) após deixar os materiais se tornarem intimamentecombinados, a pasta foi seca por pulverização usando um"Niro Production Minor (Niro, columbia, MD) , temperaturade entrada - 215oC, temperatura de saída - 125oC,velocidade da roda do atomizador 22,3 00 rpm, para proverCMC-SiO2 tendo um tamanho de partícula médio de 40-60micra.

B. GRANULAÇÃO DE PARTÍCULAS DE EXCIPIENTE

As partículas de CMC-SiO2 obtidas como um resultado daetapa IA. foram processadas com granulação úmida em umgranulador de alto-cisalhamento de 10 litros, Baker-Perkins, durante 3 minutos usando água como o fluido degranulação. 0 produto resultante foi peneirado úmidoatravés de uma peneira de malha 12, seco em bandeja emuma estufa de convecção durante aproximadamente 2-3 horas,até um teor de umidade menor que 5% ser obtido, peneiradoseco e peneirado para obter um tamanho médio de partículade aproximadamente 55 a aproximadamente 70 micra.

EXEMPLO 2

CMC-SiO2, Produto, 20% p/p SiO2

Os processos do Exemplo IA e B foram repetidos,excetuando-se que 20% p/p de dióxido de silício foi usadopara formar o produto.

EXEMPLO 3

CMC-SiOo. Produto, 2% p/p SiO2

Neste exemplo, os processos dos Exemplos IA e B foramrepetidos, excetuando-se que 2% p/p de dióxido de silício41/51

foi usado para formar o produto.

EXEMPLO 4

Mistura a seco de CMC e SiO2. (5% p/p) Comparativo

Como um controle, EMCOCEL grau 5 0 M de celulosemicrocristalina (Mendell Co, Inc.) e 5% p/p de dióxido desilício, 200 m2/g (CaboSil, grau PTG) foram misturados aseco. Nenhuma secagem de pulverização ou outro tratamentoda mistura foi realizado. 0 método do Exemplo 1B,entretanto, foi repetido.

EXEMPLO 5

CMC Processada sem SiO

Como um segundo controle, o processo descrito no ExemploIB foi repetido, excetuando-se que nenhum SiO2 foiadicionado.

EXEMPLO 6

Neste exemplo, lotes de tabletes comprimidos forampreparados usando cada um dos produtos obtidos como umresultados dos Exemplos 1-5. Os tabletes foram preparadosusando uma prensa de tabletes Korsch tendo um tamanho deferro de estampar de 3/8" e um peso pretendido deaproximadamente 2 54 mg. As granulações foram incluídas emcinco corridas de formação de tablete separadas usandoforças de compressão de 6, 12, 18, 24 e 3 0 kN,respectivamente. Dez tabletes de cada corrida forampesados, medidos quanto a diâmetro e testados quanto aespessura e dureza em um aparelho de teste de dureza detablete Erweka TBH 30 para determinar a compressibilidadeda celulose microcristalina conforme medido pelaresistência à ruptura. Os resultados das análises sãoilustrados graficamente na Figura 1 como uma comparação deresistência à ruptura versus força de compressão.Como pode ser visto a partir do gráfico, benefíciossubstâncias são obtidos pelo coprocessamento de CMC comSiO2. Os tabletes preparados usando os produtos dosexemplos comparativos 4 e 5 demonstraram resistência àruptura ruim. 0 excipiente novo é superior e demonstraaproximadamente o mesmo melhoramento relativo em toda afaixa de forças de compressão. Além do mais, o gráficotambém ilustra que tabletes preparados com uma meramistura seca de CMC e SiO2 (formulação do exemplo 4)falhou em demonstrar resistências à ruptura aceitáveis.Dessa maneira, a CMC-SiO2 coprocessados descritos aquiprovêem retenção significativa de compressibilidade daCMC.

EXEMPLOS 7-12

Nestes exemplos, produtos de tabletes comprimidos contendo70% em peso de CMC e 30% de acetaminofen (APAP aqui) forampreparadas. Os produtos dos exemplos 7-9 eram controles epreparados sem os CMC-SiO2 coprocessados da presenteinvenção. Os produtos dos exemplos 10-12, por outro lado,incluíram 70% em peso dos CMC-SiO2 coprocessados e 30% deAPAP. Detalhes referentes a preparação de cada produto degranulação estão estabelecidos abaixo. Uma comparaçãográfica da resistência à ruptura versus força decompressão para cada produto transformado em tablete éprovida na figura 2.EXEMPLO 7

Intragranulação e Extragranulação de APAP com

CMC

Neste Exemplo, tabletes foram preparados usando CMCcomercial (EMCOCEL 50 M) de acordo com a seguinte fórmula

INGREDIENTES PESO (GRAMAS)

CMC 267,9

APAP 114,8

Água deionizada 165,8

Metade da CMC foi adicionada a um misturados de 10 litrosBaker-Perkins e combinada com todo o APAP. O impulsor domisturador foi ajustado para 200 rpm e o triturador foicolocado a 1000 rpm. Após um minuto, a água foi adicionadaem 90 segundos usando uma garrafa. Posteriormente, amistura foi continuada durante mais 90 segundosadicionais. A granulação foi removida do misturador,peneirada úmida através de uma peneira malha 12 e seca emuma estufa de convecção durante 2-3 horas a 60°C. até umteor de umidade menor que 5% ser obtido. A granulação foi,então, peneirada a seco através de uma peneira de malha 16antes de ser misturada durante 10 minutos com a porçãorestante da CMC em um misturador V de 2 quartos. Agranulação foi removida do misturador e transformada emtabletes de acordo com o método descrito abaixo.

TESTE DE RESISTÊNCIA DO TABLETE

De modo a preparar tabletes para as formulações dosexemplos 7, 8, 10 e 11, o seguinte procedimento foi usado:os produtos de granulação úmida foram pesados e misturadosem um misturador V de 2 quartos durante 5 minutos com 0,2%de Pruv™ (fumarato de estearila de sódio, disponível daMendell Co., Inc.).

Cinco corridas separadas de formação de tablete foramrealizadas com forças de compressão de 5, 10, 15, 20 e 25kN, respectivamente, usando uma prensa de tablete Korschtendo um tamanho de ferro de estampar de 3/8"e um pesoalvo de aproximadamente 245 mg. Dez tabletes de cada forçade compressão foram selecionados e usados no experimentoestabelecido no Exemplo 13.

EXEMPLO 8

Granulação úmida de APAP com CMC

Neste exemplo, apenas granulação úmida ou a etapa deintragranulação conforme descrito acima, foi realizada. Aformulação foi preparada de acordo com a seguinte fórmulausando a CMC EMCOCEL® 50M comercial:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

A CMC foi adicionada a um misturados de 10 litros Baker-Perkins e combinada com APAP. 0 impulsor do misturador foiajustado para 200 rpm e o triturador foi colocado a 1000rpm. após um minuto, a água foi adicionada em 90 segundosusando uma garrafa de enxágüe. A seguir, a mistura foicontinuada por mais 90 segundos adicionais. A granulaçãofoi removida do misturados, peneirada úmida através de umapeneira malha 12 e então seca em um estufa de convecção a60°C, durante 2-3 horas, até um teor de umidade menor que5% ser obtido. A granulação foi, então, peneirada a secoatravés de uma peneira malha 16 e transformada em tabletesde acordo com o método descrito no exemplo 7.

EXEMPLO 9

Formulação de compressão direta de APAP com CMCUm formulação de compressão direta para tabletes foipreparada contendo 70% de CMC ENCOCEL 50 M comercial e 30%de APAP em peso. Os tabletes foram preparados de acordocom a fórmula a seguir:

INGREDIENTES PESO (GRAMAS)

CMC 175,0

APAP 74,5

PRUV 0,5

A CMC e APAP foram combinadas em um misturador V emisturadas durante 15 minutos. A seguir, o PRUV foiadicionado a mistura foi continuada por mais 5 minutos. Agranulação foi removida e cinco corridas de formação detabletes separadas foram realizadas usando forças decompressão de 5, 10, 15, 20, e 25 kN respectivamente emuma prensa de tabletes Korsch. A prensa de tablete tinhaum tamanho de ferro de estampar de 3/8" e um pesopretendido de aproximadamente 245 mg. Dez tabletes de cadaforça de compressão foram usados no experimentoestabelecido no Exemplo 13.

EXEMPLO 10

Granulação úmida de APAP com CMC-SiOo coprocessados (5%E/ELiNeste exemplo, tabletes foram preparados por granulaçãoúmida com a CMC (5% p/p SiO2) coprocessada do Exemplo IA.A granulação do tablete foi preparada de acordo com afórmula a seguir:

INGREDIENTES PESO (GRAMAS)

CMC-SiO2 178,6

APAP 7 6,5

Água deionizada 170,

A CMC-SiO2, foi adicionada em um misturador de 10 litrosBaker-Perkins e combinada com o APAP. 0 impulsor domisturados foi ajustado a 200 rpm e o triturador foicolocado a 10 0 0 rpm. Após um minuto, a água foi adicionadadurante 90 segundos usando uma garrafa de enxágue. Aseguir, a mistura foi continuada durante mais 90 segundosadicionais. A granulação foi removida do misturados,peneirada úmida através de um peneira malha 12 e entãoseca em uma estufa de convecção durante 2-3 horas a 60°C.até um teor de umidade menor que 5% ser atingido. Agranulação foi, então, peneirada a seco através de umapeneira malha 16 e transformada em tabletes de acordo como método estabelecido no Exemplo 7.

EXEMPLO 11

Intra- e Extra-granulação de APAP com CMC-SiOo (5% p/p)

Uma granulação para tabletes comprimidos foi preparada deacordo com a fórmula a seguir:

INGREDIENTES PESO (GRAMAS)

CMC-SiO2 267,9

APAP 114,8Água deionizada 165,8

Metade da CMC-SiO2 coprocessada (preparada como no ExemploIA) foi adicionado a um misturador de 10 litros Baker-Perkins e combinada com todo o APAP. 0 impulsor domisturados foi ajustado a 200 rpm e o triturador foicolocado a 1000 rpm. Após um minuto, a água foi adicionadadurante 90 segundos usando uma garrafa de enxágue. Aseguir, a mistura foi continuada por mais 90 segundosadicionais. A granulação foi removida do misturador,peneirada úmida através de uma peneira malha 12 e entãoseca em uma estufa de convecção durante 2-3 horas a 60°C.até um teor de umidade de 5% ser obtido. A granulação foientão peneirada a seco através de uma peneira de malha 16antes de ser misturada durante 10 minutos com a porçãorestante de CMC-SiO2 coprocessados em um misturador V de 2quartos, removida do misturador, e transformada em tabletede acordo com o método do Exemplo 7.

EXEMPLO 12

Formulação de compressão direta de APAP com CMC-SiO2 (5% p/p)

Uma formulação de compressão direta similar aqueladeterminada no Exemplo 9 foi realizada, excetuando-se queos tabletes foram preparados contendo CMC-SiO2coprocessados do Exemplo IA. A granulação de tablete foipreparada de acordo com a seguinte fórmula:

INGREDIENTES PESO (GRAMAS)

CMC-SiO2 175,0

APAP 74,5Como foi o caso do exemplo 9, cinco corridas de formaçãode tabletes separadas foram realizadas usando forças decompressão de 5, 10, 15, 20 e 25 kN respectivamente em umaprensa de tablete Korsch, (tamanho do ferro de estampar:3/8" e peso pretendido - aproximadamente 245 mg) . Deztabletes de cada força de compressão foram usados paraexecutar o experimento determinado no Exemplo 13.

EXEMPLO 13

TESTE DE RESISTÊNCIA DO TABLETE

Os tabletes de cada força de compressão executada paracada formulação preparada nos Exemplos 7-12 foram pesadas,medidas quanto ao diâmetro e testadas quanto a espessura edureza em um dispositivo de teste de dureza de tableteErweka TBH 3 0 para determinar a compressibilidade daaproximadamente. Os resultados são ilustrados graficamentena figura 2 como uma comparação da resistência à rupturaversus força de compressão. Com referência agora a Figura2, pode ser visto que tabletes comprimidos feitos com a CMC-SiO2 coprocessados da invenção possuem resistências à rupturarelativamente altas quando comparadas com aqueles feitos comCMC comercial. As vantagens de CMC-SiO2 coprocessados sãoclaramente observadas tanto nas formulações de compressãodireta quanto nas formulações de granulação úmida eespecialmente em produtos de granulação úmida.

EXEMPLOS 14-16

TERRA DIATOMÁCEA

Nestes exemplos, o método de coprocessamento descrito noExemplo IA foi repetido excetuando-se que terra diatomáceade aproximadamente 4 0 micra de tamanho de partícula (J.T.Baker, Phillipsburg, NJ, foi usada como a fonte de SiO2) .

Exemplo Terra Diatomácea (% em peso)

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Os granulados resultantes preparados de acordo com oExemplo IB foram transformados em tabletes de acordo com omesmo método descrito no Exemplo 6 e avaliados quanto aresistência à ruptura. Os produtos do Exemplo 3 dainvenção (CMC-SiO2 2% p/p) e Exemplo 5 (somente CMC) foramincluído na figura 3 com objetivo de comparação.Referindo agora a Figura 3, pode ser visto que embora aretenção de compressibilidade fornecida pelocoprocessamento de terra diatomácea não tão grande comoaquele provido por SiO2 coloidal tendo áreas de superfíciede aproximadamente 2 00 m2/g, a terra diatomácea-CMC noentanto demonstrou compressibilidade melhorada emformulações de granulação.

EXEMPLOS 17-19

SILICA GEL

Nestes exemplos, o método de coprocessamento descrito noExemplo IA foi repetido usando sílica gel de tamanho departícula de 200 micra (VWR Corp., Piscataway, NJ como afonte de SiO2)

<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>

Os granulados resultantes preparados de acordo com oExemplo IB foram transformados em tabletes de acordo com omesmo método descrito no Exemplo 6 e avaliados quanto aresistência à ruptura. Os produtos o Exemplo 3 da invenção(CMC-SiO2 2% p/p) e Exemplo 5 (somente CMC ) foramincluídos na figura 4 com objetivos de comparação.

Com referência agora a figura 4, pode ser visto que aretenção de compressibilidade fornecida pelocoprocessamento com sílica gel está bem abaixo daqueleprovido por SiO2 coloidal tendo áreas de superfície deaproximadamente 200 m2/g. De fato, a CMC coprocessada comsílica gel demonstra propriedades de compressibilidadeaproximadamente iguais a CMC comercial em formulações degranulação úmida.

EXEMPLOS 2 0-22

Dióxido de silício grau HS-5

Nestes exemplos, o método de coprocessamento descrito noExemplo 1 foi repetido usando SiO2 grau HS-5, área desuperfície - 325 m2/g (Cabot Corp., Tuscola, IL.).

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Os granulados resultantes preparados de acordo com oExemplo IB foram transformados em tabletes de acordo com omesmo método descrito no Exemplo 6 e avaliados quanto aresistência à ruptura. Os produtos do exemplo 3 dainvenção (CMC-SiO2- 2% p/p) e Exemplo 5 (CMC comercial)foram incluídos na figura 5 com objetivos comparativos.

Com referência agora a figura 5, a retenção decompressibilidade fornecida pelo coprocessamento com HS-5é comparável aquela obtida usando SiO2 tendo áreas desuperfície de aproximadamente 200 m2/g.

Conquanto tenham sido descritas o que atualmente sãoconsideradas como as modalidades preferidas da invenção,aqueles especializados na técnica saberão que asalterações e modificações podem ser feitas as mesmas semque se afaste do espírito da invenção. É pretendidoreivindicar todas estas alterações e modificações queestejam dentro do escopo verdadeiro da invenção.

Claims

1.) "COMPOSIÇÃO EXCIPIENTE" isenta de ingrediente ativo,caracterizado pelo fato de compreender um aglomerado particularmentede celulose microcristalina coprocessado com 0,1% a 20% em peso dedióxido de silício, a celulose microcristalina e o dióxido de silício estandoem estreita associação entre si e dito dióxido de silício estandointegrado com ou parcialmente revestindo dita celulose microcristalina,.dita porção de dióxido de silício de dito aglomerado sendo derivado deum dióxido de silício tendo um tamanho de partícula primário médio de 1nm a 100 u/m.

2.) "COMPOSIÇÃO EXCIPIENTE" isenta de ingrediente ativo,caracterizado pelo fato de compreender um aglomerado particulado decelulose microcristalina integrado com 0,1% a 20% de dióxido de silícioem peso de dita celulose microscristalina, dito dióxido de silício sendocoprocessado com e parcialmente revestindo dita celulosemicrocristalina, dito dióxido de silício sendo coprocessado com eparcialmente revestindo dita celulose microcristina e a porção de dióxidode silício de dita excipiente sendo derivado de dióxido de silício tendouma área superficial de 10 m2/g a 500 m2/g-

3.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida de uma misturacomprimida de 1% a 99% de um excipiente conforme definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender um aglomeradoparticulado de celulose microcristalina coprocessado de 0,1% a 99%aglomerado particulado de celulose microcristalina coprocessado de 0,1% a 20% em peso de dióxido de silício, a celulose microscrialina e adióxido de silício estando em estreita associação entre si, dita porção dedióxido de silício de dito aglomerado sendo derivado de um dióxido desilício tendo um tamanho de partícula primária médio de 1 nm a 100|j.m,e de 99% a 1% de um ingrediente terapeuticamente ativo.

4.) "COMPOSIÇÃO EXPECIPIENTE", de acordo com as reivindicações-1 e 2, caracterizado pelo fato de dita porção de dióxido de silício de ditoaglomerado ser derivado de dióxido de silício coloidal.

5.) "COMPOSIÇÃO EXPECIPIENTE", de acordo com as reivindicações-1 e 2, caracterizada pelo fato de dito dióxido de silício ser de 5% a 10%em peso, com base no peso de dita celulose microcristalina.

6.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de ditas partículas de excipientecompreenderem ainda um membro do grupo consistindo de óxidosmetálicos não de silício, amidos, derivados de amido, óxidos depolialquileno, celulose, éteres de celulose, ésteres de celulose e suasmisturas.

7.) "PASTA AQUOSA", útil na preparação de um excipientefarmacêutico compressível, caracterizada pelo fato de compreender umamistura de celulose microcristalina de 0,1% a 20% em peso de dióxidode silício com base no peso de dita celulose microcristalina, dito dióxidode silício tendo um tamanho de partícula primário médio de Inm a 100|im, o teor de sólidos de dita pasta aquosa sendo de 0,5% a 25% empeso.

8.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida, de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser uma formulação paraliberação contínua.

9.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida, de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de compreender ainda umrevestimento de um polímero hidrofóbico.

10.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato da dosagem sólida incluir umaquantidade que varia de aproximadamente 0,5% a aproximadamente-30% em peso de revestimento de polímero hidrofóbico para prover umaliberação contínua do ingrediente terapeuticamente ativo durante umperíodo pré-determinado =

11.) "COMPOSIÇÃO" na forma de dosagem sólida, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de compreender ainda umrevestimento de material entérico do tipo ftalato de acetato de celulose,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila,copolímero de ácido metacrílico, goma laca, succinato dehidroxipropilmetilcelulose, trimetilato de acetato de celulose e misturasde quaisquer dos anteriores.