CN104414986B - 一种含有拉米夫定的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有拉米夫定的药物组合物，所述的药物组合物含有拉米夫定、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有乳化剂。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有拉米夫定的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine) 是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，化学名称为(2R, 5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，分子式: C8H11N3O3S。
拉米夫定的化学性质是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，只能作用于病毒，而对人体没有作用。临床用于治疗乙型肝炎病毒感染。
拉米夫定溶解性差，其片剂溶出慢，并且片剂易吸潮，导致片剂硬度降低，表面产生吸潮斑点，最终影响疗效，即片剂稳定性差。
本领域技术人员公知药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就会受到影响，大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，因此药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提。溶出度测试作为在体外对体内药物生物利用度进行研究和评价的有效的替代方法，能够间接反映出体内的溶出吸收过程，初始溶出度低的药物在体内达到稳态血药浓度所需的时间较长，发挥药效的时间也相应延长，影响药物的治疗效果。
发明内容
基于上述原因，本发明通过采用加入乳化剂，从而使的药物组合物制备的制剂稳定性更好，杂质含量更小。
本发明的目的是提供一种新的含有拉米夫定的药物组合物，该含有拉米夫定的药物组合物的稳定性好，溶出好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有拉米夫定的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有拉米夫定的药物组合物，含有：拉米夫定、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有乳化剂。
所述的含有拉米夫定的药物组合物为片剂。
所述的含有拉米夫定的药物组合物，各组分的重量比为：
拉米夫定 10~20重量份
乳化剂 3~5重量份
填充剂 30~60重量份
崩解剂 4~20重量份
润滑剂 1~5重量份。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所示的乳化剂为硬脂酰延胡索酸钠或硬脂酰乳酸钠中的一种。
所述的含有拉米夫定的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将拉米夫定与乳化剂混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2) 将步骤(1)所得的粉末与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)润滑剂、崩解剂与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
有关物质取含量测定项下的细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含拉米夫定1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取水杨酸对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含水杨酸1μg的溶液，作为对照品溶液。另精密称取拉米夫定系统适用性试验对照品10mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，照含量测定项下的色谱条件，量取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。拉米夫定峰与相邻杂质峰（相对保留时间约为0.9）的分离度应不小于1.5。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。。
溶出度 取本品，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉米夫定对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L醋酸铵溶液（称取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至3.8±0.2，加水稀释至1000ml）-甲醇（95:5）为流动相；检测波长为277nm。理论板数按拉米夫定峰计算应不低于3000。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于拉米夫定50mg），置200ml量瓶中，加流动相振摇使拉米夫定溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取拉米夫定对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1：处方筛选试验
分别取拉米夫定13g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制得含有拉米夫定片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 拉米夫定处方（单位：g）
| 原辅料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 拉米夫定 | 13.00 | 13.00 | 13.00 | 13.00 |
| 微晶纤维素 | 32.55 | 32.55 | 32.55 | 32.55 |
| 交联聚维酮 | 6.50 | 6.50 | 6.50 | 6.50 |
| 硬脂酰延胡索酸钠 | 0 | 3.0 | 5.0 | 7.0 |
| 聚维酮 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 6.25 |
| 硬脂酸镁 | 0.65 | 0.65 | 0.65 | 0.65 |
表2试验结果
| 考察项目 | 溶出度（%） | 含量（%） | 有关物质（%） | 异构体（%） |
| 处方1 | 75.3 | 99.1 | 0.46 | 0.06 |
| 处方2 | 99.3 | 99.1 | 0.39 | 0.05 |
| 处方3 | 99.7 | 99.2 | 0.55 | 0.07 |
| 处方4 | 99.6 | 98.7 | 0.60 | 0.07 |
试验结果表明：采用本发明处方制备的拉米夫定片剂溶出度显著高于无乳化剂添加的处方，但当硬脂酰延胡索酸钠的量增大到一定的程度后溶出度并未成正比例增加，并有下降趋势。
试验例2：影响因素试验
分别取拉米夫定13g（含量99.9%，总杂0.09%），甘露醇8g、微晶纤维素25g、低取代羟丙基纤维素8.3g、硬脂酰延胡索酸钠3g，按下述处方制备拉米夫定片剂及按中国专利201110085262方法制得的产品（对比例）。
表3 样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、6、8产品及按201110085262方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4 拉米夫定片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
拉米夫定 10g
硬脂酰延胡索酸钠 3.6g
淀粉 35g
干淀粉 4g
微粉硅胶 1.8g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与淀粉、干淀粉混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 干淀粉和微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例2
处方
拉米夫定 15g
硬脂酰延胡索酸钠 4.5g
乳糖 38g
羧甲基淀粉钠 8g
滑石粉 2.8g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 羧甲基淀粉钠和滑石粉与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例3
处方
拉米夫定 20g
硬脂酰延胡索酸钠 4.0g
糖粉 45g
低取代羟丙基纤维素 12g
微粉硅胶 2.5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与糖粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例4
处方
拉米夫定 15g
硬脂酰乳酸钠 4.3g
甘露醇 54g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
硬脂酸镁 2.5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例5
处方
拉米夫定 13g
硬脂酰乳酸钠 3.2g
微晶纤维素 37g
交联羧甲基纤维素钠 16g
微粉硅胶 1.2g
硬脂酸镁 0.5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例6
处方
拉米夫定 18g
硬脂酰延胡索酸钠 4g
微晶纤维素 85g
干淀粉 6g
羧甲基淀粉钠 4g
滑石粉 0.8g
硬脂酸镁 0.5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、干淀粉混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例7
处方
拉米夫定 14.0g
硬脂酰乳酸钠 4.2g
预胶化淀粉 53g
低取代羟丙基纤维素 7g
交联羧甲基纤维素钠 5g
微粉硅胶 4g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例8
处方
拉米夫定 17g
硬脂酰延胡索酸钠 3.8g
微晶纤维素 48g
羧甲基淀粉钠 5g
低取代羟丙基纤维素 9.2g
微粉硅胶 1.5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例9
处方
拉米夫定 20g
硬脂酰延胡索酸钠 4.5g
甘露醇 60g
交联羧甲基纤维素钠 3g
滑石粉 3g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 交联羧甲基纤维素钠、滑石粉与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
实施例10
处方
拉米夫定 4.0g
硬脂酰乳酸钠 4.1g
甘露醇 10g
低取代羟丙基纤维素 19g
微粉硅胶 5g。
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 低取代羟丙基纤维素 、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
Claims (1)
1.一种含有拉米夫定的药物组合物，其特征在于药物组合物中处方为:
制备方法：
(1)将拉米夫定与硬脂酰乳酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮制成软材，20目筛制粒；
(3)微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂；
或者：
药物组合物处方为：
制备方法：
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、干淀粉混合均匀，加入聚维酮制成软材，20目筛制粒；
(3)羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂；
或者：
药物组合物处方为：
制备方法
(1)将拉米夫定与硬脂酰延胡索酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
(2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮制成软材，20目筛制粒；
(3)低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得拉米夫定片剂。
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| CN104414986A CN104414986A (zh) | 2015-03-18 |
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| CN102283846A (zh) * | 2011-09-08 | 2011-12-21 | 北京万生药业有限责任公司 | 拉米夫定制剂及其制备方法 |
| CN103181910A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 北京协和药厂 | 一种拉米夫定片剂及其制备方法 |
| US8481554B2 (en) * | 2009-05-27 | 2013-07-09 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine |
-
2013
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Denomination of invention: A drug combination containing lamivudine Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20170405 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |
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