CN102283846A - 拉米夫定制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及拉米夫定制剂及其制备方法，此方法在处方中加入了乳糖成分，乳糖有致孔作用，能够促进拉米夫定制剂的崩解，促进其溶出，另外，由于乳糖具有一定粘性，在制剂过程中易于颗粒的形成，使拉米夫定制剂装量差异小、含量均匀度好，同时该方法操作简单，适合工业大规模生产。
Description
发明领域
本发明涉及治疗乙型肝炎的药物拉米夫定制剂及其制备方法。
背景技术
拉米夫定，化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮，化学结构式为：
拉米夫定是由葛兰素·史克公司研制开发的核苷类抗病毒药物，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。核苷酸是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，拉米夫定模拟的是乙型肝炎病毒的胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，能够作用于病毒，减少对人体产生的副作用。
常用的口服固体制剂制备工艺为首先将药物进行粉碎及过筛，与其他组分（如各种辅料）混合均匀后制粒，将所得药物颗粒直接装入胶囊壳，得胶囊剂，将药物颗粒压缩成型制成片剂。对于固体制剂来说，物料的混合度、流动性、充填性非常重要，要使药品制剂含量均匀度、崩解速度、溶出度等各个项目检测均达优秀，同时生产过程简单易操作，适合工业化生产，需要开发出非常科学合理的处方工艺。
药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就会受到影响，大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，因此药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提。溶出度测试作为在体外对体内药物生物利用度进行研究和评价的有效的替代方法，能够间接反映出体内的溶出吸收过程，初始溶出度低的药物在体内达到稳态血药浓度所需的时间较长，发挥药效的时间也相应延长，影响药物的治疗效果。
CN 101461790B 中公开一种拉米夫定片剂及其制备方法，将拉米夫定与微晶纤维素混匀，得混合料，将50%乙醇与羟丙甲纤维素搅拌混匀制成粘合剂溶液，制得粘合剂溶液加入到混合料中，制软材，整粒过程中加入硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠，进行压片，说明书中公开了所得拉米夫定片能够在20分钟内基本全部溶出；CN102144984A中公开了易于溶出的拉米夫定片，其处方由拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素水溶液组成，制备方法为将羧甲基淀粉钠和微晶纤维素等量递加法混匀，再与拉米夫定混匀，加入粘合剂制软材、制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片而成，此发明方法制备的拉米夫定片5分钟溶出度超过40%，10分钟溶出度85-94%。
发明内容
拉米夫定固体制剂在生产过程中，经常出现含药颗粒粒度分布不均匀、细粉较多的现象，易造成填充不均匀、装量差异较大、含量均匀度差等缺陷，另外，在拉米夫定固体制剂溶出过程中，经常出现初始溶出速率偏低的现象，为解决上述问题，发明人经过大量试验，开发出一套简单易行的生产工艺，解决上述问题，并实现了制剂良好的溶出。
本申请发明人发现，在拉米夫定固体制剂处方中加入一定量的乳糖即可解决上述问题，由于乳糖粒度较小，易于与主药成分混合均匀，干法和湿法制粒均适用，特别是在湿法制粒难以混匀的情况下尤其适用。另外，乳糖具有一定的粘合性，在制粒过程中，易于粒子的形成，并且颗粒粒度分布均匀，无论是制成片剂还是装入胶囊，都有装量差异小，含量均匀度好等优点。另外，在此制剂生产过程中乳糖发挥致孔剂的作用，能够促进药物制剂的崩解和溶出，制剂内部形成大量小孔隙，拉米夫定从小孔隙中溶出，从而提高了拉米夫定的溶出度，特别是其初始溶出度，能够得到大幅提高，保证了拉米夫定能够很好的发挥疗效。
制备方法中，采用崩解剂内加法，使崩解剂的崩解作用起自颗粒内部，一经崩解便成粉粒，增加拉米夫定的溶出度，同时，由于崩解剂的内加，崩解剂经历制软材后，减少了干颗粒的细粉量，使颗粒的流动性良好。
本发明提供的拉米夫定制剂的制备方法简单易操作，所用设备也都是常规设备，适合工业化大规模生产。
具体技术方案如下：
一种拉米夫定制剂，该制剂为片剂或胶囊剂，包括拉米夫定和乳糖，还包括崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂；
所述崩解剂可为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮中的一种或几种；稀释剂可为预胶化淀粉，微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为2.5%的聚维酮乙醇溶液；润滑剂为微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种；
进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述稀释剂为微晶纤维素；
各组分用量比例为：
拉米夫定100份，乳糖8-15份，稀释剂15-30份，崩解剂1-5份，
粘合剂20-40份，润滑剂1-5份；
拉米夫定制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1） 将拉米夫定、乳糖、崩解剂、稀释剂分别过筛，混合均匀，得混粉；
（2） 将粘合剂加入混粉中制软材，制粒，干燥后整粒，加入润滑剂，混合均匀；
（3） 装入胶囊或压片。
附图说明
图1：实施例所得样品累计溶出度曲线示意图
从图中可以看出，实施例1、2、3、4、5、6、7的样品溶出曲线基本一致，能够实现药品的快速充分的溶出，初始溶出速率高，达到质量标准的要求，适合大规模生产；而未加入乳糖实施例8样品的初始溶出曲线明显低于其他实施例产品。
具体实施方式
实施例1
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 乳糖 | 10g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 30ml |
| 微粉硅胶 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
制备方法：
（1）将拉米夫定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过筛，混合均匀，得混粉；
（2）将2.5%的聚维酮乙醇溶液加入混粉中制软材，制粒，干燥后整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀；
（3）装入胶囊或压片；
实施例2
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 预胶化淀粉 | 15g |
| 乳糖 | 8g |
| 低取代羟丙基纤维素 | 2g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 20ml |
| 微粉硅胶 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
制备方法同实施例1
实施例3
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 乳糖 | 15g |
| 交联羧甲纤维素钠 | 5g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 40ml |
| 微粉硅胶 | 2g |
制备方法同实施例1
实施例4
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 25g |
| 乳糖 | 12g |
| 羧甲基淀粉钠 | 2g |
| 交联羧甲纤维素钠 | 1.5g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 35ml |
| 微粉硅胶 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
制备方法同实施例1
实施例5
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 预胶化淀粉 | 22g |
| 乳糖 | 12g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 36ml |
| 硬脂酸镁 | 2.5g |
制备方法同实施例1
实施例6
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 16g |
| 乳糖 | 9g |
| 交联聚维酮 | 1.5g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 22ml |
| 微粉硅胶 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
制备方法同实施例1
实施例7
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 15g |
| 预胶化淀粉 | 12 |
| 乳糖 | 14g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.5g |
| 2.5%的聚维酮乙醇溶液 | 38ml |
| 微粉硅胶 | 2g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备方法同实施例1
实施例8
| 组分 | 重量 |
| 拉米夫定 | 100g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.5g |
| 羟丙甲纤维素钠 | 0.75g |
| 乙醇 | 30ml |
| 硬脂酸镁 | 1g |
按照CN102144984公开的工艺步骤制备
对上述实施例药物颗粒进行测试，结果如下：
| 检测结果 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 颗粒性状 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒分布均匀、含少量细粉 | 颗粒粒度分布不均匀、细粉较多 |
| 休止角（o） | 28.0 | 28.1 | 28.1 | 28.2 | 28.0 | 28.1 | 28.2 | 36.9 |
| 崩解时限（min） | 4 | 5 | 5 | 4 | 4 | 5 | 5 | 8 |
对上述实施例药品进行含量均匀度测试，结果如下：
对上述实施例所得样品进行溶出度试验，所得结果如下：
Claims (7)
1.一种拉米夫定制剂，其特征在于，所述制剂包括拉米夫定，乳糖，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，各组分用量比例为：拉米夫定100份，乳糖8-15份，崩解剂1-5份，稀释剂15-30份，粘合剂20-40份，润滑剂1-5份。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮中的一种或几种；稀释剂为预胶化淀粉，微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为2.5%的聚维酮乙醇溶液；润滑剂为微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，该制剂为片剂或胶囊剂。
7.制备如权利要求1所述的拉米夫定制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将拉米夫定，乳糖，崩解剂，稀释剂分别过筛，混合均匀，得混粉；
（2）将粘合剂加入混粉中制软材，制粒，干燥后整粒，加入润滑剂，混合均匀；
（3）装入胶囊或压片。
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| CN201110264277.1A CN102283846B (zh) | 2011-09-08 | 拉米夫定制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN104000794A (zh) * | 2014-04-15 | 2014-08-27 | 孙文娟 | 一种拉米夫定片及其制备方法 |
| CN104414986A (zh) * | 2013-08-27 | 2015-03-18 | 长春海悦药业有限公司 | 一种含有拉米夫定的药物组合物 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010137027A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine |
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