CN101554442B - 清血口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种清血口服制剂，该制剂是由原料药地锦草、菝葜、芦荟、诃子、西青果、罗望子、大枣、水龙骨、司卡摩尼亚脂等九味维吾尔医常用药材制成。该制剂具有清除败血，调节体液紊乱，开通阻滞，增强支配器官之功，适用于体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病等皮肤病以及便秘等疾病的清血口服制剂。

Description

清血口服制剂

技术领域

本发明涉及一种具有清除败血，调节体液紊乱，开通阻滞，增强支配器官之功能，用于防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病等皮肤病以及便秘等疾病的清血口服制剂。

背景技术

皮肤病是严重影响人民健康的常见病、多发病之一。皮肤病种类繁多，有1000多种皮肤病，其中常见是银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病等。

银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是一种临床上有特征性皮损的、炎症性过度的增殖性皮肤病，其特点为出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部，银屑病分为4种类型：寻常型、红皮病型、脓疱病型、关节病型，其中寻常型银屑病占98％以上。该病的发病率较高，病程较长，易于复发，尤以侵犯青壮年为多，对患者的身心健康影响甚大。银屑病的病因及发病机理尚不十分清楚了，目前主要有遗传、免疫、感染、代谢障碍、内分泌影响、神经精神因素等学说。多数学者认为银屑病是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病。

目前国内外治疗该病的系统和局部治疗药物的种类及数量不少，但疗效有限，不能解决复发问题，国内外学者在银屑病处理中认为，影响选择的治疗因素包括：年龄、银屑病的类型、皮损波及的部位及程度、过去的治疗和合并的疾病；其所用的药物和方法为数并不多，局部治疗：糖皮质激素、地蒽酚、维生素D类似物、他扎罗汀、窄波紫外线或PUVA光化学疗法；系统治疗：口服维甲酸、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素及生物制剂但这些药物的药理作用只能是针对银屑病复杂发病机制环节中的一部分，治疗不彻底，加上仍无法治愈疾病的本质，使患者对治疗药物产生依赖。

带状疱疹(Herpes Zoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病，维医成为《纳木拉》、其主要特点为簇集水泡，沿一侧周围神经作群集带状分布，伴有明显神经痛。初次感染表现为水痘，以后病毒可长期潜伏在脊髓后根神经节，免疫功能减弱可诱发水痘带状疱疹病毒可再度活动，生长繁殖，沿周围神经波及皮肤，发生带状疱疹。带状疱疹患者一般可获得对该病毒的终生免疫。

皮肤浅表真菌感染：浅部真菌病简称为癣。由此可知，现代医学中关于“癣”一词，通常系指浅部真菌病而言。但在祖国医学中“癣”这一字是泛指多种皮肤病，并非浅部真菌病。因此，务必深刻理解“癣”的真实含义，切莫混淆。

浅部真菌病流行颇广，遍布在世界各地区，在我国也是常见多发病。发病率，据上海几家医院报告，该类皮肤病占皮肤科门诊患者总数的第二或第三位，有的甚至居首位；某部队依据1985年空军医院调查滇桂前线官兵发病情况的资料：该院对某集团军2370名官兵进行查体，结果发现罹患浅部真菌病的人有1414名，占被检人数的59.66％；浅部真菌病发生与菌种类别、个体抵抗菌力及环境有关，但这一类皮肤病之所以流行这般广泛，发病率如此之高。

发明内容

本发明目的在于，研制一种清血口服制剂，该制剂是由原料药地锦草、菝葜、芦荟、诃子、西青果、罗望子、大枣、水龙骨、司卡摩尼亚脂等九味维吾尔医常用药材制成。该制剂具有清除败血，调节体液紊乱，开通阻滞，增强支配器官之功效，适用于体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病等皮肤病以及便秘等疾病的清血口服制剂。

本发明所述的清血口服制剂，该制剂是由原料药每100份各组份的含量为：地锦草70g-300g、菝葜80g-190g、芦荟50g-130g、诃子30g-145g、西青果45g-145g、罗望子30g-150g、大枣40g-140g、水龙骨35g-135g、司卡摩尼亚脂20g-80g。

所述的清血口服制剂的制备方法，按下列步骤进行：

a、取司卡摩尼亚脂和芦荟粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草、菝葜、诃子、西青果、罗望子、大枣和水龙骨七味药加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度40-60℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度60-80℃烘干，制粒，温度40-60℃干燥，整粒，过12-18目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

为验证清血口服制剂的临床疗效及不良反应，观察了300例服用清血口服制剂的体液紊乱所致银屑病患者，报告如下：

(一)、病人来源：均为本医院皮肤科门诊和住院病人，观察300例，年龄在8-65岁之间；病程1-8年。

(二)、诊断标准

1.银屑病

1).银屑病西医诊断标准：

《中药新药临床研究指导原则》，中国医药科技出版社，2002年5月版。

2).维吾尔医症候诊断标准：

《维吾尔医皮肤病学第二版》2005年出版。

3).病例标准

(1)纳入病例标准：符合寻常型银屑病西医诊断标准，按照维吾尔医辩证分析符合的寻常型银屑病患者，年龄8～65岁之间。

(2)排除病例标准：结核、肿瘤患者，合并严重的心功能不全、肝、肾系统等严重原发性疾病。(注：肝功能ALT、AST、超过正常值范围上限2倍，Cr超出正常值上限范围。)近2周内服过类固醇药物；和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂。尿检阳性、妊娠期、计划妊娠或哺乳期妇女。怀疑或确有酒精、药物滥用病史。过敏体质(对2种以上食物或药物过敏者)，或对本诊疗药物成分过敏者。

4).观察及治疗方法

(1)观察方法

所有患者于治疗前后均按照临床观察表中所列的项目进行检查，并如实详细记录所有检查结果，于疗程结束后进行前后对比观察，并进行统计学处理。目前临床上尚无疗效可靠的用于治疗本病的药物，故采取了自身前后对照的方法。

(2)治疗方法

所有患者清血口服制剂，口服，一次2～4粒，一日2次。

5).疗效判定方法

(1)疗效评定

应根据病症的不同，对相关症状如皮疹红斑、鳞屑、浸润程度分别制定分级量化标准。

(2)维医症状疗效评定

按银屑病面积和皮损严重程度评分(psoriasis area and severityindex，PASI)：根据PASI下降指数评定为基本痊愈、显效、好转、无效4级。PASI下降指数＝(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)/治疗前PASI评分×100％。

基本痊愈：PASI评分下降≥90％；显效：PASI评分下降60％～89％；好转：PASI评分下降20％～59％；无效：PASI评分下降＜20％或皮肤无改变。基本痊愈加显效例数所占百分比计为总有效率。

2.统计学处理

采用Excel软件所得资料进行统计学处理。分别采用t检验和x²检验，两组均数间的比较用成组比较的t检验，治疗前后指标的比较用配对比较t检验，计数资料用x²检验，P＞0.05表示有统计学意义。

在区内医院使用清血口服制剂治疗临床表现体液紊乱所致的银屑病患者300例，获得良好的疗效，现报告如下：

(一)、临床资料：300例体液紊乱所致的银屑病患者，其中男159例，女141例；年龄8-65岁之间，病程1-8年。

(二)、治疗方法：所有患者使用清血口服制剂，口服，一次2～4粒，一日2次。

(三)、治疗结果

临床治愈，即临床症状消失，有效，即临床症状消失或减轻；无效，即症状没有明显改善，本验证结果，治愈132例，有效127例，无效41例，总有效率为84.2％。

(四)、小结

本研究对300例体液紊乱所致的银屑病患者应用清血口服制剂治疗一个疗程。观察治疗前后临床症状指标的变化情况，根据疗效判断标准进行了疗效评价，结果，临床症状和体征获得了明显改善。其总有效率为84.2％，说明本制剂具有防治体液紊乱所致的银屑病等疾病的作用。

清血口服制剂提取工艺研究：

(1)提取溶剂的选择：按照参考文献，地锦草、菝葜、诃子、西青果、罗望子、大枣、水龙骨等七味药材的提取溶剂定为水。

(2)吸水率考察：按处方比例称取地锦草、菝葜、诃子、西青果、罗望子、大枣、水龙骨等七味药材，加入5-10倍量的水(可以浸没过药材)，进行吸水率的测定[吸水率＝(药渣湿重-药材干重)/药材干重×100％]。结果见表1。

表1吸水率测定结果

测得药材的吸水率为191％(n＝3)，由此可以看出药材吸水量不大，在加水量考察中，设6倍、8倍、10倍、12倍等四个水平对加水量进行单因素考察。

(3)加水量考察：按处方比例称取地锦草等七味药材，分别加入6倍，8倍，10倍和12倍的水，出膏率为考察指标，采用单因素实验确定加水量。综合评分＝(总出膏率/最大总出膏率)×100％结果见表2。

表2加水倍数考察结果

从表中可以看出，6、8倍量水提出膏率不到90％，而10倍量、12倍量提取的出膏率比较接近，从节约成本考虑，确定加水量为10倍(n＝4)。

(4)提取时间考察：按处方比例称取地锦草等七味药材，加入10倍量的水，以出膏率为考察指标，采用单因素实验确定提取时间。测定方法和计算公式同加水量考察。结果见表3。

表3提取时间考察结果表

由此结果可知，提取时间分别为1、1.5及2小时时出膏率比较接近，从节约时间考虑，确定提取时间为1小时。

(5)提取次数考察：按处方比例称取地锦草等七味药材，加入10倍量的水，提取1小时，以出膏率为考察指标，采用单因素实验确定提取次数。测定方法和计算公式同加水量考察。结果见表4。

表4提取次数的考察结果

序号	加水倍数	提取时间(小时)	提取次数	1(％)	2(％)	3(％)	平均(％)	评分(％)
									1	10	1	1	22.80	22.90	22.70	22.80	73
2	10	1	2	26.90	26.88	26.96	26.91	86
									3	10	1	3	29.30	29.90	30.18	29.79	96
4	10	1	4	30.90	31.40	31.10	31.13	100

由此结果可知，提取次数分别为3、4次时出膏率比较接近，从节约时间及成本考虑，确定提取次数为3次。

清血口服制剂成型工艺研究：

(1)处方研究

辅料加入量的计算：对处方中要提取的药材(地锦草、菝葜、诃子、西青果、罗望子、大枣、水龙骨)按已确定的工艺进行提取，并测定出膏率，结果见表5。

表5出膏率测定

结果平均出膏率为30.07％，则折合浸膏粉为175.9g。还要加入芦荟细粉63g、司卡摩尼亚脂细粉25g。处方预制成1000粒，每粒粒重为0.3g，1000粒的重量为300g，则可加辅料量为36.1g。

(2)制备工艺研究

润湿剂的选择：本研究考察了三种制粒方法的制粒情况，结果见表6。

表6不同制法的制粒情况

试验结果表明，将浸膏粉、药粉、淀粉混和后，用适量80％乙醇作润湿剂制粒时易混匀，易制粒。

助流剂的选择：胶囊剂的装量较小，为了增加装量，减少服用粒数，故采用细粉装胶囊，但细粉装胶囊存在流动性问题，所以加入助流剂增强流动性，选择不同的助流剂以及不同的剂量进行筛选，筛选的助流剂种类及用量见表7，8。

表7助流剂种类筛选

根据以上实验结果可知，用硬脂酸镁作助流剂可使该粉体休止角最小，流动性大。

表8硬脂酸镁用量筛选

根据以上实验结果可知，当使用1.0％硬脂酸镁作助流剂时，可使该粉体休止角最小，流动性最大。

干燥温度的确定：干浸膏粉与药材细粉和辅料混合后，制得的颗粒在60℃-80℃干燥时均未见异常，因而确定干燥温度为60-80℃。

(3)确定的处方和制备工艺

确定的配制工艺：以上九味，除司卡摩尼亚脂及芦荟粉碎成细粉外，其余地锦草等七味，加水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入上述细粉中混匀，在60-80℃烘干，制粒，温度40-60℃干燥，过12-18目筛，整粒，按常规方法制粒，装入空心胶囊，制成1000粒，即得。

清血口服制剂稳定性研究：

按照稳定性加速实验法：取三批清血口服制剂供试品，批号：060421、060425和060429，采用铝箔和聚氯乙烯(PVC)硬片，泡罩包装，置于人工气候箱内，调节温度至40℃±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，取样间隔时间：1，2，3，6个月末，目前已经完成了加速试验的所有内容，试验结果见表。

检测项目及方法：

性状：观察色泽变化、外观状态变化。

鉴别：

(1)取本品10粒，倾出内容物，研细，加甲醇30ml，超声提取20分钟，滤过，浓缩至干，残渣加20ml水溶解，以乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。萃取液浓缩至5ml为供试品溶液。另取槲皮素对照品，加甲醇制成1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一硅胶G板上，以甲苯-氯仿-丙酮-甲酸(8∶5∶7∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷5％三氯化铝甲醇溶液，晾干，在紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)取本品10粒，倾出内容物，研细，加乙醇20ml，超声提取20分钟，滤过，滤液加盐酸1ml加热回流30分钟，浓缩至约5ml，加水10ml，用20ml正丁醇提取，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取菝葜皂甙元对照品，加甲醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI劲B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷-丙酮(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本品10粒，倾出内容物，研细，加甲醇20ml，超声提取15分钟，滤过，滤液做为供试品溶液。另取芦荟甙对照品，加甲醇制成1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(10∶1.7∶1.3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

检查：外观与性状、水分、崩解时限等。

结论：清血口服制剂三批供试品采用铝箔和聚氯乙烯(PVC)硬片，采用泡罩包装，置于人工气候箱内，调节温度至40℃±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，取样间隔时间：1，2，3，6个月末，按照本品质量标准进行检查，样品的性状、鉴别、水分、崩解时限和微生物限度等各指标均未发生明显变化。因此，本制剂有效期暂定为18个月。

表清血口服制剂稳定性加速试验结果

附图说明

图1为本发明地锦革中槲皮素的TLC鉴别图。注：1样品(批号060421)、2样品(批号060425)、3样品(批号060429)、4对照品(批号10081-200406)。

图2为本发明菝葜中菝葜皂甙元的TLC鉴别图。注：1样品(批号060421)、2样品(批号060425)、3样品(批号060429)、4对照品(批号0744-9603)。

图3为本发明菝葜中菝葜皂甙元的TLC鉴别图。注：1样品(批号060421)、2样品(批号060425)、3样品(批号060429)、4对照品(批号110787-200504)。

具体实施方式

实施例1：(以每100份为基数)

a、取司卡摩尼亚脂20g和芦荟50g粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草70g、菝葜80g、诃子30g、西青果45g、罗望子30g、大枣40g和水龙骨35g七味药加水煎煮1次，时间1小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度40℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度60℃烘干，制粒，温度40℃干燥，整粒，过12目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

实施例2：(以每100份为基数)

a、取司卡摩尼亚脂35g、芦荟75g粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草90g、菝葜100g、诃子50g、西青果65g、罗望子50g、大枣50g、水龙骨50g七味药加水煎煮2次，每次1小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度45℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度65℃烘干，制粒，温度45℃干燥，整粒，过14目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

实施例3：(以每100份为基数)

a、取司卡摩尼亚脂50g、芦荟95g粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草150g、菝葜120g、诃子85g、西青果90g、罗望子80g、大枣95g、水龙骨90g七味药加水煎煮3次，每次2小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度40-60℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度70℃烘干，制粒，温度50℃干燥，整粒，过16目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

实施例4：(以每100份为基数)

a、取司卡摩尼亚脂65g、芦荟100g粉碎成细粉，备用；

b、其余地锦草230g、菝葜150g、诃子100g、西青果110g、罗望子100g、大枣100g、水龙骨100g七味药加水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度55℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度75℃烘干，制粒，温度55℃干燥，整粒，过16目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

实施例5：(以每100分为基数)

a、取司卡摩尼亚脂80g、芦荟130g粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草300g、菝葜190g、诃子145g、西青果145g、罗望子150g、大枣140g、水龙骨135g七味药加水煎煮3次，每次3小时，滤过，减压滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度60℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度80℃烘干，制粒，温度60℃干燥，整粒，过18目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

所述的清血口服制剂作为制备防治体液紊乱所致的银屑病、过敏性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、痤疮、神经性皮炎、皮肤癣菌病皮肤病的药物的用途。

所述的清血口服制剂作为制备治疗便秘疾病的药物的用途。

Claims (2)

1.一种用于治疗银屑病的清血口服制剂，其特征在于该制剂是由原料药每100份各组份的含量为：地锦草70g-300g、菝葜80g-190g、芦荟50g-130g、诃子30g-145g、西青果45g-145g、罗望子30g-150g、大枣40g-140g、水龙骨35g-135g、司卡摩尼亚脂20g-80g。

2.根据权利要求1所述的清血口服制剂的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：

a、取司卡摩尼亚脂和芦荟粉碎成细粉，备用；

b、将地锦草、菝葜、诃子、西青果、罗望子、大枣和水龙骨七味药加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏，温度40-60℃，醇沉，回收乙醇，备用；

c、将步骤b稠膏加入步骤a细粉中混匀，在温度60-80℃烘干，制粒，温度40-60℃干燥，整粒，过12-18目筛，按常规方法制成口服制剂即可。

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