CN1799539A - 复方谷氨酰胺颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方谷氨酰胺颗粒及其制备方法。复方谷氨酰胺颗粒以β－环糊精包合薁磺酸钠制得，其制备方法以β－环糊精包合薁磺酸钠制得薁磺酸钠包合物，再以该包合物与L－谷氨酰胺按等量递加法混合均匀，加入3wt％羧甲基纤维素溶液搅拌均匀制得软材，最后将软材制粒即得。本发明得到的复方谷氨酰胺颗粒在3年的有效期内质量仍然符合国家标准的要求，避免了薁磺酸钠的见光分解，从而保证药物的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种长效的谷氨酰胺制剂及其制备方法。
技术背景
复方谷氨酰胺颗粒系指由L-谷氨酰胺和薁磺酸钠为原料制成的颗粒剂。临床上用于治疗胃炎和胃溃疡。
因本品含有的薁磺酸钠见光易分解，因此在贮存过程中产品质量难以保证。如日本的麦滋林-S颗粒按照中国药典检验，其溶解度不合格，难以保证药物的疗效。
目前的颗粒剂制备的一般工艺流程请参见图1。原料经粉碎、过筛、混合、制粒后制得。目前的复方谷氨酰胺颗粒的制法，则基本套用了颗粒剂制备的一般工艺。L-谷氨酰胺和薁磺酸钠经粉碎、过筛后，加入羧甲基纤维素和辅料后混合，混合物过筛后加入水或乙醇后制料，最后再干燥、过筛、包装后制得。其工艺流程请参见图2。而以对制备方法进行改进以获得长效的复方谷氨酰胺颗粒的技术，目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方谷氨酰胺颗粒及其制备方法，该颗粒具有长达3年的有效保存期。
本发明的另一目的是提供该复方谷氨酰胺颗粒的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
该复方谷氨酰胺颗粒以β-环糊精包合薁磺酸钠制得。薁磺酸钠与β-环糊精的重量比是1∶1～10。
复方谷氨酰胺颗粒的制备方法如图3所示，是以β-环糊精包合薁磺酸钠制得薁磺酸钠包合物，再以该包合物与L-谷氨酰胺按等量递加法混合均匀，加入3wt％羧甲基纤维素溶液搅拌均匀制得软材，最后将软材制粒即得。L-谷氨酰胺与薁磺酸钠的重量比是330∶1。
所述的包合是将β-环糊精加水研磨成糊状，加入薁磺酸钠继续研磨1小时；将研磨物移入托盘中，摊开成厚度不超过1cm的膜；于50℃，以P2O5为干燥剂下，减压干燥后研磨，过80目筛后备用。
所述的等量递加法是制药领域技术人员公知的方法。在量较小的药物细粉A中加入等容积的量较大的药物细粉B，混合均匀后得混合粉C；再加入与C等容积的B，混合均匀后得混合粉D；再加入与D等容积的B；如此倍量增加，直至全部加完，混合均匀为止。
采用包合技术制备的复方谷氨酰胺颗粒，经过高温、高湿、强光照射、6个月的加速试验和36个月的长期稳定性试验，可保证本品在3年的有效期内质量仍然符合国家标准的要求，从而保证药物的疗效。
附图说明
图1为现有技术中颗粒剂制备的一般工艺流程图。
图2为现有技术中复方谷氨酰胺颗粒制法的工艺流程示意图。
图3为本发明复方谷氨酰胺颗粒的制法的工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1
1.原辅料的准备
1.1羧甲基纤维素7克，过80目筛后配成3wt％的水溶液，浸泡至透明的糊状备用。
1.2L-谷氨酰胺990克，过80目筛备用。
1.3薁磺酸钠包合
称取薁磺酸钠3克，β-环糊精27克，L-谷氨酰胺990克。
包合方法：将β-环糊精加水研磨成糊状，加入薁磺酸钠继续研磨1小时。将研磨好的包合物移入托盘中，摊开(厚度不超过1cm)。于50℃，P2O5为干燥剂下，减压干燥。干燥好后研磨，过80目筛后备用。
2.制软材
将薁磺酸钠包合物与L-谷氨酰胺按等量递加法混合均匀，加入3wt％羧甲基纤维素溶液搅拌均匀(加入量以手握成团，松开即散为宜)。
等量递加法是在薁磺酸钠包合物中加入等容积的L-谷氨酰胺，混合均匀后得混合粉C；再加入与混合粉C等容积的L-谷氨酰胺，混合均匀后得混合粉D；再加入与混合粉D等容积的L-谷氨酰胺；如此倍量增加，直至L-谷氨酰胺全部加完。
3.制粒
将软材用摇摆式颗粒机，20目制粒，55℃鼓风干燥。16目整粒，筛除细粉即可。
复方谷氨酰胺颗粒稳定性考察及其结果：
海南的舍兰(与日本的麦滋林-S颗粒和本发明的复方谷氨酰胺颗粒都是相同组方的药品)贮存过程中变成了蓝白相间的颗粒(正品应为均匀的淡蓝色颗粒)，说明质量发生了变化。而本发明所述的复方谷氨酰胺颗粒稳定性，则以下述的实验及其结果，进行了考察。
1、影响因素试验 取样品10袋(批号001020)，制备方法与实施例1相同。将其敞口放置在培养皿中。
高温(60℃)于0天，5天，10天取样测定各指标
高湿(92％RH)于0天，5天，10天取样测定各指标
光照(5000Lx)于0天，5天，10天取样测定各指标
表1影响因素试验考察结果
| 试验条件 | 取样时间 | 外观 | 溶化性 | 杂质检查 | 含量 |
| 高温(60℃) | 0510 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.2薁98.7谷99.9薁98.6谷100.1 |
| 高湿(92％RH) | 0510 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.2薁99.0谷99.4薁98.8谷99.9 |
| 光照(5000Lx) | 0510 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.2薁98.2谷100.1薁97.3谷100.6 |
结论：本品在高温、高湿和光照条件下仍然稳定。
2、加速试验取样品10袋(批号001020，001021，001022)，制备方法与实施例1相同。模拟上市包装，在40℃，相对湿度为75％RH条件下，于0月、1月、3月、6月取样测定各指标。
表2加速试验考察结果
| 样品批号 | 试验条件 | 取样时间(月) | 外观 | 溶化性 | 杂质检查 | 含量 |
| 001020 | 40℃75％RH | 01236 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.2薁99.1谷99.6薁98.6谷99.8薁98.3谷100.2薁99.2谷99.9 |
| 001021 | 40℃75％RH | 01236 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.4薁99.7谷99.7薁98.9谷100.2薁99.2谷100.5薁98.8谷100.3 |
| 001022 | 40℃75％RH | 01236 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.6谷100.1薁99.8谷100.2薁99.1谷100.3薁98.5谷100.5薁99.3谷100.2 |
结论：本品在模拟上市包装条件下，加速试验中表现稳定。
3、长期试验 取样品10袋(批号001020)，制备方法与实施例1相同。模拟上市包装，在25℃，相对湿度为60％RH条件下，于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样测定各指标。
表3长期稳定性试验考察结果
| 样品批号 | 试验条件 | 取样时间(月) | 外观 | 溶化性 | 杂质检查 | 含量 |
| 001020 | 25℃60％RH | 036 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.2薁99.6谷100.1薁99.5谷99.8 |
| 001020 | 25℃60％RH | 91218 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.8谷100.4薁98.9谷100.1薁98.6谷100.7 |
| 001020 | 25℃60％RH | 24366 | 淡蓝色淡蓝色淡蓝色 | 全部溶化全部溶化全部溶化 | 无杂质斑点无杂质斑点无杂质斑点 | 薁99.6谷100.1薁98.8谷99.5薁98.6谷100.3 |
结果表明：本品在长期稳定性试验36个月表现稳定。
采用包合技术制备的复方谷氨酰胺颗粒，经过高温、高湿、强光照射、6个月的加速试验和36个月的长期稳定性试验，可保证本品在3年的有效期内质量仍然符合国家标准的要求，从而保证药物的疗效。
以上对本发明所提供的复方谷氨酰胺颗粒及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种复方谷氨酰胺颗粒，其特征在于：以β-环糊精包合薁磺酸钠制得。
2.根据权利要求1所述的复方谷氨酰胺颗粒，其特征在于：薁磺酸钠与β-环糊精的重量比是1∶1～10。
3.根据权利要求1所述的复方谷氨酰胺颗粒的制备方法，其特征在于：以β-环糊精包合薁磺酸钠制得薁磺酸钠包合物，再以该包合物与L-谷氨酰胺按等量递加法混合均匀，加入3wt％羧甲基纤维素溶液搅拌均匀制得软材，最后将软材制粒即得。
4.根据权利要求3所述的复方谷氨酰胺颗粒的制备方法，其特征在于：所述的L-谷氨酰胺与薁磺酸钠的重量比是330∶1。
5.根据权利要求3所述的复方谷氨酰胺颗粒的制备方法，其特征在于：所述的包合是将β-环糊精加水研磨成糊状，加入薁磺酸钠继续研磨1小时；将研磨物移入托盘中，摊开成厚度不超过1cm的膜；于50℃，以P2O5为干燥剂下，减压干燥后研磨，过80目筛后备用。
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| CN100425228C (zh) * | 2006-08-04 | 2008-10-15 | 徐文凯 | 一种分散片及其制备方法 |
| CN110124057A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-08-16 | 天津医科大学总医院 | 一种包含谷氨酰胺修饰的环糊精的抗肿瘤药物或药物载体 |
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Effective date of registration: 20060519 Address after: Nangang District of Heilongjiang city of Harbin Province east straight Street No. 261 building 25 layer industry Applicant after: Zhou Youcai Address before: No. 18, economic development zone, Qing'an County, Heilongjiang Province Applicant before: Heilongjiang Aolida Naide Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |