CN104189915B - 一种固体制剂预混剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体制剂预混剂及其制备方法。所述的固体制剂预混剂由甘露醇、预胶化淀粉、崩解剂、粘合剂和表面活性剂组成。所述预混剂的制备方法是将甘露醇、预胶化淀粉和崩解剂加水混合得浆料A；将粘合剂、表面活性剂加水混合得浆料B；将浆料A与浆料B混合后喷雾干燥制得所述的预混剂颗粒。本发明的固体制剂预混剂流动性、可压性及口感均较好，且制备方法工艺简便。

Description

一种固体制剂预混剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种固体制剂预混剂及其制备方法。

背景技术

片剂、胶囊等口服固体制剂因其携带和服用方便而市场销量极大。据统计，在西方国家，固体制剂约占全部制剂总量的85％。由于口服固体制剂的剂型品种最为丰富、临床用药最为方便，长期以来，其一直占据着国际用药主流剂型地位。美国和西欧市场对口服固体剂型药用辅料的消费量分别以年均2.3％和2.6％的速度增长，中国的年均增长率更在8％左右。

目前，口服固体制剂制备方法通常是将原料药与辅料混合均匀后，采取粉末直接压片(胶囊填充)或采用湿法制粒、干法制粒等方式制成颗粒后进行压片或胶囊填充。采取以上方式时，固体制剂制备时通常需要使用多种类型的辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂等，在实际生产过程中制备工艺较为繁琐。因此，目前制药企业需求一种可与原料药(API)直接混合后或仅加入少量润滑剂的预混赋形剂，以最大程度上减少固体制剂生产的繁琐程度，并且克服现有预混辅料口感较差使患者难以接受的不足。

CN 102215823 A公开了一种包含基本上均匀的可压性颗粒的改进赋形剂，该赋形剂是基于高功能性颗粒磷酸氢钙的赋形剂。所述改进的赋形剂包含磷酸氢钙、粘合剂以及崩解剂，并且通过喷雾均匀的浆料成分而形成。与单独成分以及与由相同材料通过常规方法形成的赋形剂相比，所述改进的赋形剂具有良好的流动特性、增强的API负载和混合能力以及更高的压实性。

CN 102215825 A公开了一种改进的赋形剂，其包含基本上均匀的可压性颗粒，是一种基于高功能性颗粒状微晶纤维素的赋形剂。该改进的赋形剂包含微晶纤维素和粘合剂以及任选的崩解剂，并且通过将组分的均匀的浆料进行喷雾而形成。与单独成分相比以及与由相同材料形成的传统赋形剂相比，该赋形剂具有增强的流动性、优异的可压性以及增强的API负载和混合能力。

然而，上述的两种赋形剂制备工艺较为繁琐，并且主要成分分别为磷酸氢钙和微晶纤维素，这两种物料口感较差，难以被患者接受，在实际应用中存在一定的局限性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有预混剂口感较差、制备方法繁琐的缺陷，提供一种固体制剂预混剂及其制备方法，本发明所述的固体制剂预混剂流动性、可压性及口感均较好，所述的制备方法工艺简便。

本发明提供一种固体制剂预混剂的制备方法，所述的预混剂由甘露醇、预胶化淀粉、崩解剂、粘合剂和表面活性剂组成；所述的固体制剂预混剂的制备方法包括以下的步骤：

(1)甘露醇、预胶化淀粉和崩解剂的混合物和水制得浆料A；粘合剂和表面活性物的混合物和水制得浆料B；将浆料A与浆料B混合均匀；所述的浆料A和浆料B制备的先后顺序不限；

(2)采用喷雾干燥的方式，制成粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒，即得到固体制剂预混剂。

所述的预混剂较佳地包括下述质量百分比的组分：甘露醇40％～60％，预胶化淀粉30％～50％，崩解剂1％～5％，粘合剂2％～5％，表面活性剂1％～2％，所述的百分比为占固体制剂预混剂的重量百分比。

所述的预胶化淀粉为本领域常规的预胶化淀粉，较佳地，是完全预胶化淀粉。

所述的崩解剂为本领域常规的崩解剂，较佳地，是交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。

所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，较佳地，是聚维酮和/或羟丙甲纤维素。

所述的表面活性剂为本领域常规的表面活性剂，较佳地，是聚山梨酯80和/或十二烷基硫酸钠。

步骤(1)中所述的浆料A中水的添加量为一般制备浆料用量，较佳地，是所述甘露醇、所述预胶化淀粉和所述崩解剂总质量的1.5～3倍。

步骤(1)中所述的浆料B中水的添加量为一般制备浆料用量，较佳地，是所述粘合剂和所述表面活性剂总质量的10～20倍。

步骤(2)中所述喷雾干燥的条件和方法为本领域常规，较佳地，所述干燥的温度为80℃～120℃；所述干燥的时间为30秒～150秒。

本发明还提供上述制备方法制得的固体制剂预混剂。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的固体制剂预混剂配方流动性、可压性及口感均较好，所述的制备方法工艺简便，制成的预混剂可以直接和原料药混合后直接进行压片或胶囊填充；同时在配方中添加了表面活性剂，可广泛用于难溶性药物的制备；所述的制备方法简便，易于制造。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

配方：

制备过程如下：

按配方量，称取甘露醇、预胶化淀粉和交联聚维酮，用2000g水均匀化，制成固含量为31.7％(w/w)的浆料A；称取羟丙甲纤维素、聚山梨酯80，用1000g水均匀化，制成固含量为6.5％(w/w)的浆料B。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒，控制出风温度为90℃，干燥时间为30秒，得到粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒。

使用粉末测试仪Autotap(quantachrome公司)测定颗粒材料可压性、松密度和振实密度(tapped bulk density)。在测定操作过程中，使用100mL的量筒来测定松密度和振实密度。用Carr index系数来判断制备得到的固体制剂预混剂的可压性，Carr index＝(振实密度－松密度)/振实密度，当Carr index在5～15％，流动性就非常好，15～18％流动性好，18～21％流动性一般，23～35％,比较差，>40％非常差。

使用德国hosokawa alpine公司200LS～N型气筛式粒度分析仪来测定颗粒的粒度分布，调节计时器为3分钟，调压力为1500～2500Pa.S，开始筛动，大于75μm的不得少于80％，大于250μm的不得超过20％。

使用梅特勒～托利多HB43～S型卤素水分测定仪来测定颗粒的水分，一般而言，设定温度为105℃，其水分应≤5.0％。

用12名健康受试者口服该固体制剂预混剂，判断其口感及可接受程度。

表1：

实施例2

配方：

制备过程如下：

按配方量，称取甘露醇、预胶化淀粉和交联聚维酮，用1500g水均匀化，制成固含量为30.0％(w/w)的浆料A；称取羟丙甲纤维素、聚山梨酯80，用360g水均匀化，制成固含量为4.8％(w/w)的浆料B。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒控制出风温度为95℃，干燥时间为35秒，得到粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒。

使用实施例1的检测方法来检测颗粒的粉末特征

表2：

实施例3

处方：

制备过程如下：

按配方量，称取甘露醇、预胶化淀粉和交联聚维酮，用2000g水均匀化，制成固含量为32.0％(w/w)的浆料A；称取聚维酮、十二烷基硫酸钠，用600g水均匀化，制成固含量为9.1％(w/w)的浆料B。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒，控制出风温度为100℃，干燥时间为35秒，得到粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒。

使用实施例1的检测方法来检测颗粒的粉末特征。

表3：

粉末特征	测定值
		松密度(g/ml)	0.307
振实密度(g/ml)	0.348
		可压性(Carr index)	11.8％
粒径(＞75μm)	82.9％
		粒径(＞225μm)	3.6％
水分	1.38％
		口感	清凉，易于接受

实施例4

配方：

制备过程如下：

按配方量，称取甘露醇、预胶化淀粉和交联聚维酮，用2000g水均匀化，制成固含量为27.3％(w/w)的浆料；称取聚维酮、十二烷基硫酸钠，用500g水均匀化，制成固含量为9.1％(w/w)的浆料。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒，控制出风温度为85℃，干燥时间为45秒，得到粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒。

使用实施例1的检测方法来检测颗粒的粉末特征。

表4：

粉末特征	测定值
		松密度(g/ml)	0.302
振实密度(g/ml)	0.341
		可压性(Carr index)	11.4％
粒径(＞75μm)	88.7％
		粒径(＞225μm)	2.6％
水分	2.65％
		口感	清凉，易于接受

应用实施例1：

使用实施例1的预混剂进行难溶性药物直接压片的应用实施例

配方：

实施例1所述预混剂： 1000g

西尼地平： 50g

硬脂酸镁： 10g

制备过程如下：

将西尼地平、实施例1预混剂、硬脂酸镁在V型混合机中混合20分钟，使用PG40型高速旋转式压片机进行压片，片剂直径为6.5mm，设定压片主压力为7.0KN。

使用美国HANSON公司的HANSON Flodex粉体流动性测试仪测定混粉的流动性，一般情况下休止角在30°以下时，认为流动性极佳；休止角在31°～35°以下时，认为流动性较好；休止角在35°以上时，一般情况下不适用于工业化大生产的粉末直接压片。

使用粉末测试仪(quantachrome公司)Autotap测定颗粒材料可压性、松密度和振实密度(tapped bulk density)。在测定操作过程中，使用100cc的杯来测定松密度和振实密度。用Carr index系数来判断制备得到的混合粉末的可压性，Carr index＝(振实密度－松密度)/振实密度，当Carr index在5～15％，可压性就非常好，15～18％可压性好，18～21％可压性一般，23～35％,可压性比较差，>40％时可压性非常差。

使用天大天发公司的YD～20片剂硬度测定仪来测定制备得到的片剂的硬度，一般而言，片剂的硬度在5kg以上时，就可说明处方工艺较为合理。

使用杭州高得泰林公司的HTY～EU802型自动溶出仪，按紫外～可见分光光度测定难溶性主要西尼地平的溶出度，该产品的溶出度应在80％以上。

试验结果表明，使用按照实施1制备的预混剂制备得到的西尼地平片的混粉及片剂的流动性佳，可压性好，硬度合理。适合于西尼地平片等难溶性药物的生产，具体试验结果如下表所示：

表5：

粉末/片剂特征	测定值
		休止角	26°
松密度(g/ml)	0.296
		振实密度(g/ml)	0.331
可压性(Carr index)	10.6％
		片剂硬度	9.6kg
溶出度	98.6％

对比例1

使用本发明配方组分外的处方进行对比试验

配方：

制备过程如下：

按配方量，称取甘露醇、玉米淀粉和交联聚维酮，用2000g水均匀化，制成固含量为33.3％(w/w)的浆料A；称取羟丙甲纤维素、聚山梨酯80，用500g水均匀化，制成固含量为5.7％(w/w)的浆料B。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒，控制出风温度为95℃，干燥时间为35秒，得到干颗粒。使用实施例1的检测方法来检测颗粒的粉末特征

表6：

试验结果表明，当使用玉米淀粉替代预胶化淀粉时，制备得到的预混剂的可压性显著下降，且粗颗粒较多。

对比例2

使用本发明配方组分外的处方进行对比试验

配方：

制备过程如下：

按配方量，称取微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮，用2000g水均匀化，制成固含量为33.3％(w/w)的浆料A；称取羟丙甲纤维素、聚山梨酯80，用1000g水均匀化，制成固含量为9.9％(w/w)的浆料B。将浆料A、浆料B混合，采用喷雾干燥制粒的方式进行制粒，控制出风温度为95℃，干燥时间为45秒，得到干颗粒。使用实施例1的检测方法来检测颗粒的粉末特征

表7：

试验结果表明，当使用微晶纤维素替代甘露醇时，虽然制备得到的预混剂的可压性较好，但是其颗粒太粗，不利于与其他药物混合，同时其口感较差。

Claims (9)

1.一种固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述的固体制剂预混剂由甘露醇、预胶化淀粉、崩解剂、粘合剂和表面活性剂组成；所述的固体制剂预混剂的制备方法，包括以下的步骤：

(1)甘露醇、预胶化淀粉和崩解剂的混合物和水制得浆料A；粘合剂和表面活性剂的混合物和水制得浆料B；将浆料A与浆料B混合均匀；所述的浆料A和浆料B制备的先后顺序不限；

(2)采用喷雾干燥的方式，制成粒径范围在75μm～250μm之间的干颗粒，即得到固体制剂预混剂；

所述的固体制剂预混剂由以下的质量百分比的组分组成：甘露醇40％～60％，预胶化淀粉30％～50％，崩解剂1％～5％，粘合剂2％～5％，表面活性剂1％～2％，所述的百分比为占固体制剂预混剂的重量百分比。

2.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述的预胶化淀粉为完全预胶化淀粉。

3.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。

4.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素。

5.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为聚山梨酯80和/或十二烷基硫酸钠。

6.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述的浆料A中水的添加量为所述甘露醇、所述预胶化淀粉和所述崩解剂总质量的1.5～3倍。

7.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述的浆料B中水的添加量为所述粘合剂和所述表面活性剂总质量的10～20倍。

8.如权利要求1所述的固体制剂预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述干燥的温度为80℃～120℃；所述干燥的时间为30秒～150秒。

9.一种由权利要求1～8任意一项所述的制备方法制得的固体制剂预混剂。