WO2008032767A1 - Comprimé se désintegrant oralement et procédé de fabrication de celui-ci - Google Patents

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WO2008032767A1
WO2008032767A1 PCT/JP2007/067805 JP2007067805W WO2008032767A1 WO 2008032767 A1 WO2008032767 A1 WO 2008032767A1 JP 2007067805 W JP2007067805 W JP 2007067805W WO 2008032767 A1 WO2008032767 A1 WO 2008032767A1
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starch
processed
tablet
orally disintegrating
corn starch
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PCT/JP2007/067805
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Yuki Tsushima
Soichiro Nakamura
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet, wherein processed starches having a degree of gelatinization of 30% to 60% are dispersed in a tablet, and further contain a drug and a saccharide, and a method for producing the same Concerning.
  • Patent Document 1 describes an orally disintegrating tablet produced by compressing and drying a wet powder kneaded with water or the like in a mixture of a drug, an excipient, and a binder.
  • Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet obtained by compressing a mixture containing a drug, a saccharide, and a water content such that the saccharide is moistened at low pressure and then drying.
  • Patent Document 1 describes an orally disintegrating tablet produced by compressing and drying a wet powder kneaded with water or the like in a mixture of a drug, an excipient, and a binder.
  • Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet obtained by compressing a mixture containing a drug, a saccharide, and a water content such that the saccharide is moistened at low pressure and then drying.
  • these methods since the tableting is performed in a wet state, none of them is general, such as using a special tableting machine to solve the problem of wrinkle adhesion.
  • Patent Document 3 uses specially refined low-substituted hydroxypropyl cellulose (L HPC). Is uncommon.
  • Patent Document 4 contains starch, a water-soluble excipient, and a medicinal ingredient. At this time, the total amount of starch and the water-soluble excipient in the preparation is 50% or more, and the compounding amount of starch is A method for producing a tablet is described which is characterized in that it is 5 to 50% of the total amount of denpun and water-soluble excipient. However, the tablet strength is only about 3 to 5 kg.
  • Patent Document 5 describes a method for producing an orally disintegrating tablet containing mannitol, a disintegrant, celluloses, a lubricant, and at least one of starches and lactose.
  • sugar or sugar alcohol used as a tablet-forming component is starch, which is an insoluble but water-philic granulating component, starch-containing flour, fine particle anhydrous silicic acid, hydroxypropyl starch.
  • an orally disintegrating tablet comprising a compression-molded product of a granulated product granulated with crospovidone is disclosed.
  • Patent Document 7 discloses a method relating to partially degraded starch particles having functions as a binder, a disintegrant, and a lubricant obtained by enzymatic degradation of starch.
  • a special enzymatic decomposition method must be used, which is not common.
  • Patent Document 8 a solid pharmaceutical preparation containing mainly a drug and 10 to 90% by weight of starch, mainly a granule, is prepared, and then it is gelatinized to increase the granule strength by treatment such as microwave heat treatment. A method is disclosed.
  • these documents do not describe any preparations for orally disintegrating tablets. Furthermore, the method of treating a solid preparation after preparation is complicated and not practical.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-218028 (corresponding patent: 590963)
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-271054 (corresponding patent: 553777)
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-281564
  • Patent Document 4 International Publication No. 00/47233 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-273039
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-315483
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004_137230
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-1924
  • the problems of the present invention are as follows: (1) An orally disintegrating tablet having speed, force, disintegrability, solubility, and appropriate hardness in the oral cavity without using a special excipient, device or the like. And (2) to provide a production method for obtaining the orally disintegrating tablet excellent in industrial productivity by a general production process.
  • an orally disintegrating tablet with high physical strength as an orally disintegrating tablet and excellent oral disintegrating property after administration should be obtained. And the present invention was completed. So far, orally disintegrating tablets using starches have been known for their strength, technology to process them to a specific degree of alpha, and starches with a specific degree of alpha have excellent moldability and disintegration No knowledge has been obtained that it is useful as an excipient for orally disintegrating tablets. Means for solving the problem
  • a method for producing an orally disintegrating tablet comprising mixing a drug, a processed starch having a degree of gelatinization of 30% to 60%, and a saccharide, and tableting.
  • An orally disintegrating tablet comprising processed corn starch, a drug, a low moldability sugar, and a high moldability sugar
  • a method for producing an orally disintegrating tablet comprising granulating processed corn starch, drug, and sugar with starch paste, mixing the granulated product with an excipient, and tableting.
  • the term "orally disintegrating tablet” refers to within the minute, preferably within 40 seconds, preferably within 40 seconds, with only saliva in the oral cavity without ingesting water to take the tablet. Preferably it means a tablet that disintegrates within 30 seconds.
  • the disintegration time in the oral cavity is a value when the movement of the tongue or the like is natural when the tablet is contained in the oral cavity. For example, the oral cavity of a healthy adult male is included in a measurement tablet without moisture in the mouth, and the time until the tablet completely disintegrates and dissolves only with saliva is measured, thereby reducing the oral disintegration time.
  • the oral disintegration time is within 40 seconds, it was judged that the oral disintegration was good.
  • alpha-ized in the present specification means that physical treatment is applied to starch so that water enters between molecules and swells (gelatinizes). As the degree of alpha increases, the alpha increases.
  • the dalcomirase method (edited by Niro Nikuni, “Starch Science Handbook”, Asakura Shoten, 1977, p. 242), which is a conventional method, is adopted. Measured according to
  • Dispossed in the tablet means that the processed starch has a pregelatinization degree of 30 to 60% and is present throughout the tablet. That is, the processed starch with the pregelatinization degree is sufficiently mixed with other excipients before tableting, and the tablet is composed only of processed starches with a pregelatinization degree not in the range of 30-60%. The aspect to do is not included. For example, if a tablet is prepared by mixing processed starches with a degree of alpha conversion lower than 30% and processed starches with a degree of alpha conversion higher than 60%, the tablet will have a degree of alpha conversion of 30-60%. The processed starch is not present, and the effects of the present invention cannot be achieved.
  • the processed starch having the degree of pregelatinization of the present invention is dispersed in the part to be orally disintegrated! It does not necessarily mean that processed starches are dispersed in all layers of the multilayer tablet or both the core tablet and the outer layer of the dry-coated tablet.
  • (tablet) hardness in the present specification means the hardness of a tablet formed by tableting or the like.
  • the hardness of a tablet is expressed by the force (unit: ⁇ ) required to crush the tablet. The larger the value, the stronger the tablet.
  • a Schleuniger tablet hardness tester Schouniger
  • 50N was used as a reference when measurement was performed using
  • the orally disintegrating tablet of the present invention has excellent disintegration and solubility in the oral cavity, it is easy to take and has an appropriate strength. Excellent storage stability in the distribution process. Therefore, it can be suitably used for the treatment and prevention of illnesses in patients, particularly elderly or pediatric patients, applied according to the active ingredient contained therein. In addition, since it can be manufactured by an ordinary manufacturing method using inexpensive raw materials, it is excellent in productivity and can be provided to patients at low cost.
  • the drugs used in the present invention include therapeutically effective active ingredients or preventive medicine
  • the active ingredient is not particularly limited as long as it is effective.
  • Such drugs include, for example, circulatory drugs such as isosorbide nitrate, diphedipine, varnidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, indenolol hydrochloride, furosemide, spironolataton, guanethidine nitrate, reserpine, amothralol hydrochloride, lisinopril, metoprolol, pilocarpine, tamsulosin hydrochloride BPH (Benign Prostatic Hyperplasia) treatment agents such as therapies, anti-asthma medications such as theophylline, peripheral circulation improving agents such as beraprost sodium and other prostaglandin I derivatives, antithrombotic agents, antihypertensive agents, cardiac insufficiency agents, various types of diabetes Treatment agents, p
  • the drug can be used in either a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the drugs can be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount of such a drug is not particularly limited as long as it is usually a therapeutically effective amount, but is generally 80 w / w% or less, preferably 50 /% or less, based on the tablet weight. More preferably, it is 20 w / w% or less.
  • the compounding amount (lower limit) of the drug is not particularly limited as long as it is not less than a therapeutically or prophylactically effective amount, but it is 0.OOlw / w% or more.
  • the processed starch used in the present invention means a starch having a degree of conversion of 30 to 60%, and if it is to produce a processed starch having a specified degree of pregelatinization,
  • the production method is not particularly limited.
  • processed starch can be produced by adding water and / or energy to starch.
  • energy means heat energy, shear energy, and the like, and the energy is not particularly limited as long as the ⁇ -formation of the present invention is achieved.
  • it can be produced by adding water and / or heat to starch.
  • a mechanochemical treatment using a planetary ball mill, a vibration ball mill, a mechanofusion, etc., or a method of preparing by a heat treatment using an oven, a microwave or the like can be mentioned.
  • a processed starch can be prepared by processing at 100 to 300 rpm;! -36 hours, or in the case of mechano-fusion, processed by 4000 6000 rotations and 560 minutes.
  • Processed starch can be prepared by standing. Furthermore, it can also be prepared by adding an appropriate amount of water to starch and appropriately mixing starch paste prepared by heating and starch prepared by other methods. Incidentally, as described in Comparative Example 1, alpha degree of regular corn starch is about 18%.
  • the origin of the starch used in the present invention is not particularly limited.
  • examples of the starch include starch such as corn starch, wheat starch, potato starch, rice starch, tapio force starch and the like.
  • corn starch widely used in Japan, the United States and Europe is preferable from the viewpoint of practical use.
  • Prepared ⁇ degree of these starches may be appropriately subjected to the present invention. These processed starches may be used alone or in any combination of two or more.
  • the degree of pregelatinization of the processed starch used in the present invention is 30 to 60%, preferably 30 to 50%, more preferably 40 to 50%.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention comprises 5 to 90% by weight of the processed starch, preferably 10 to 90% by weight, more preferably 10 to 50% by weight, still more preferably, based on the total weight of the preparation. It can be contained in a proportion of 10 to 40% by weight, particularly preferably 20 to 40% by weight.
  • the modified starch used in the present invention can be used in various ways as long as the effects of the present invention are not impaired by the examples described below. It is. For example, it can be blended or granulated after blending in the same manner as general excipients after being prepared to the degree of pregelatinization of the present invention. Further, it is possible to use a part of the ⁇ -modified starch according to the present invention as a binder for granulation, or to use all of it as a binder. That is, the processed starch used in the present invention can be used as an excipient and / or binder for orally disintegrating tablets. In the present invention, as described above, the processed starches having a degree of gelatinization of 30% to 60% may be used as excipients and / or binders. % Processed starches may be used directly.
  • the saccharide used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally used as an excipient and is a pharmaceutically acceptable sugar or sugar alcohol. As the strength and saccharide, it is usually dissolved in the oral cavity. As such saccharides, International Publication Pamphlet W095 For example, xylitol, erythritol, glucose, mannitol, sucrose, or lactose is preferable. Such saccharides can be used alone or in combination.
  • “low formability (sugars)” means, for example, that when 150 mg of sugar is tableted using a punch with a diameter of 8 mm at a tableting pressure of 10 to 50 kg / cm 2 , the hardness is 0 to 2 kg. Means the sugar shown.
  • excipients may be blended as desired.
  • Various other pharmaceutically acceptable additives can be blended as other excipients used in the present invention.
  • the power and additive include a diluent (a bulking agent), a disintegrant, a sour agent, a foaming agent, an artificial sweetener, a fragrance, a lubricant, a colorant, and a stabilizer.
  • a diluent a bulking agent
  • disintegrant e.g., a sour agent
  • foaming agent e.g., a foaming agent
  • an artificial sweetener e.g., a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a sulfate, a s
  • the amount of the saccharide used in the present invention is appropriately adjusted according to the dose of the drug and / or the size of the tablet.
  • Such compounding amount increases the compounding amount of the excipient used in the present invention when the drug dose is small, and decreases the compounding amount of the excipient used in the present invention when the drug dose is large. And it adjusts suitably so that it may become a tablet of a desired magnitude
  • it is 30-99.5 w / w% with respect to tablet weight, Preferably it is 50-95 w / w%.
  • processed starch can be used as a binder, and various other binders can be used as desired.
  • binder used as desired starch paste, water-soluble polymer, or saccharide with high moldability disclosed in WO95 / 20380 is preferable.
  • “Highly moldable (saccharide)” means, for example, a saccharide that exhibits a hardness of 2 kg or more when 150 mg of saccharide is tableted using a punch with a diameter of 8 mm at a tableting pressure of 10 to 50 kg / cm 2 .
  • the water-soluble polymer include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, polybullic alcohol and the like.
  • highly moldable sugars examples include manolethose, trehalose, sonorebitole, and maltitol.
  • the processed starch may be used alone as described above, or the processed starch is combined with one or more of starch paste, water-soluble polymer, and highly moldable saccharide. You may use together.
  • the amount of binder other than the processed starch used in the present invention is the total weight of the processed denpun, the total weight of sugars, or other excipients if other excipients are included.
  • Examples of the diluent used in the present invention include saccharides such as microcrystalline cellulose, mannitol, and lactose.
  • Examples of the disintegrant include carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and the like.
  • Examples of the acidulant include citrate, tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the foaming agent include sodium bicarbonate.
  • Examples of artificial sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the flavor include lemon, lemon lime, orange and menthol.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and bengara. Stabilizers are selected for each drug after various studies. These additives can be appropriately added in an appropriate amount by combining one kind or two or more kinds.
  • a method for making ⁇ it can be prepared by, for example, a mechanochemical treatment using a planetary ball mill, a vibration ball mill, a mechanofusion, etc., or a heat treatment using an oven, a microwave or the like. Furthermore, it can be prepared by adding an appropriate amount of water to starch and mixing it appropriately with starch paste prepared by heating and starch prepared by other methods.
  • the granulating method is not particularly limited as long as the drug and the excipient are in a granulated form.
  • the force and the granulation method can be prepared by using, for example, a spray drying method or various granulation methods such as fluidized bed granulation, stirring granulation method, rolling granulation method and the like.
  • fluidized bed granulation the drug, excipient, and processed starch were fluidized in a fluidized bed granulator, and the liquid was prepared by heating the suspension of starch in water.
  • a binder solution such as starch paste having a concentration of about 10%, maltose aqueous solution or water-soluble polymer aqueous solution having a concentration of about 2% to 20%.
  • a binder solution such as starch paste having a concentration of about 10%, maltose aqueous solution or water-soluble polymer aqueous solution having a concentration of about 2% to 20%.
  • starch that has been gelatinized separately by mixing the drug, processed starch with a degree of gelatinization of 30% to 60%, and other necessary excipients It is also possible to granulate maltose aqueous solution or water-soluble polymer aqueous solution as a binder.
  • the drug and excipient (with or without processed starch! /,) are granulated with the above granulation method with a binder (not containing processed starch! / ⁇ ), Pre-adjusted added starch can also be added.
  • the above is an example of the granulation method, and various granulation methods can be selected as long as the pregelatinization can be prepared.
  • “molding” is carried out by a method known per se, but is not particularly limited as long as it is a method for forming a tablet shape at a pressure higher than the minimum necessary pressure in order to maintain the shape of the tablet.
  • Such “molding” can be performed using a normal tableting machine such as a single tableting machine or a rotary tableting machine.
  • the tableting pressure is usually 3 to 20 kN / ⁇ , preferably 5 to 12 kN / ⁇ .
  • the hardness of a tablet is expressed by the force (unit: N) required to crush the tablet. The larger the value, the stronger the tablet.
  • a healthy adult boy's mouth was filled with water and no tablets, and the time until the tablets were completely disintegrated and dissolved with saliva alone was measured.
  • the conventional Dalcore Millase method was adopted as a method for measuring the degree of alpha.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 200 g was pulverized with planetary Bonore mill (ITOH) for 12 hours to obtain a processed corn starch having a gelatinization degree of 43.7%.
  • the processed corn starch lg, granulated lactose (trade name: manufactured by Flowlac lOO Meggle) 8 ⁇ 95 g, and magnesium stearate (manufactured by Merck) 0 ⁇ 05 g were mixed.
  • the mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 12 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 55 N, and the oral disintegration time was 15 seconds.
  • Example 3 2 g of processed corn starch prepared in Example 1, 7-95 g of granulated lactose (trade name: manufactured by Flowlac 100 Meggle), and 0.55 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed. The mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN. The hardness of the obtained tablet was 55 N, and the oral disintegration time was 16 seconds. [0038] ⁇ Example 3>
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 200 g was pulverized with planetary Bonore mill (ITOH) for 36 hours to obtain a processed corn starch having a degree of gelatinization of 58.1%.
  • the mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 57N, and the oral disintegration time was 35 seconds.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 200 g was pulverized with planetary Bonore mill (ITOH) for 24 hours to obtain a processed corn starch having a degree of gelatinization of 50.5%. 2 g of this processed corn starch, 7.95 g of lactose (DMV) and 0.05 g of magnesium stearate (Merck) were mixed. The mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN. The hardness of the obtained tablet was 72 N, and the oral disintegration time was 26 seconds.
  • ITOH planetary Bonore mill
  • Corn starch (Corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) Starch paste was prepared by adding 36 ⁇ Og of purified water to 4 ⁇ Og and heating. Into a vertical mixer (manufactured by Shinagawa Kogyo), lactose (DMV) 198 / 8g, processed corn denpun prepared 46.0g prepared in Example 1 and starch starch 40.Og prepared were granulated. And sieved at 40 degrees. 9.95 g of this granulated product and 0.05 g of magnesium stearate (Merck) were mixed. The mixed product was compressed with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corporation). The tablet weight was 200 mg and the tableting pressure was 10 kN. The tablets obtained had a hardness of 79 N and the oral disintegration time was 32 seconds.
  • Example 6 Into a vertical mixer (manufactured by Shinagawa Kogyo) D-mannitol (manufactured by Rocket) 198 / 8g, processed corn starch 46.0g prepared in Example 1 and starch paste 40. Og prepared in Example 6 Granulated, sieved with 20 mesh sieve and dried overnight at 40 degrees. 9 ⁇ 95 g of this granulated product and 0 ⁇ 05 g of magnesium stearate (Merck) were mixed. The mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN. The hardness of the obtained tablet was 66N, and the oral disintegration time was 29 seconds.
  • a tableting machine manufactured by Shimadzu Corp.
  • Example 2 In a fluidized bed granulator (Glatt), 447 g of lactose (DMV) and 120 gram of added corn starch prepared in Example 1 were added, and 30 g of maltose (Sun Malt S, Hayashibara Corporation) was added. It was granulated with a maltose aqueous solution having a solubility in 170 g of purified water, dried, and sieved with a 20 mesh sieve. 398 g of this granulated product and 2 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
  • Glatt fluidized bed granulator
  • the mixture was molded with a rotary tableting machine (X20, manufactured by Hata Iron Works) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 8 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 95 N, and the oral disintegration time was 25 seconds.
  • Example 2 In a fluidized bed granulator (Glatt), 447 g of D-mannitol (Rocket) and 120 ⁇ 0 g of processed corn starch prepared in Example 1 were added, and 30 g of maltose (Sanmaruto S, Hayashibara) This was granulated with a maltose aqueous solution having a solubility in 170 g of purified water, dried, and sieved with a 20 mesh sieve. 398 g of this granulated product and 2 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
  • Glatt fluidized bed granulator
  • 447 g of D-mannitol (Rocket) and 120 ⁇ 0 g of processed corn starch prepared in Example 1 were added, and 30 g of maltose (Sanmaruto S, Hayashibara) This was granulated with a maltose aqueous solution having a solubility in 170 g
  • the mixed product was molded with a rotary tableting machine (X20, manufactured by Hata Iron Works) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 8 kN.
  • the resulting tablet had a hardness of 88N and an oral disintegration time of 30 seconds.
  • D-mannitol manufactured by Rocket 397 ⁇ 5g, Example 1 in a stirring granulator (manufactured by Baurek) 92.5g of the processed corn starch prepared in step 5 and the starch paste prepared in Example 6 75.
  • Og was added, granulated, dried in a fluid bed granulator (Glatt), and then sieved through a 20 mesh sieve. did. 398 g of this granulated product and 2 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
  • the mixture was molded with a rotary tableting machine (X20, manufactured by Hata Iron Works) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the tablets obtained had a hardness of 59 N and the oral disintegration time was 35 seconds.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1200 g was heat-treated at 300 ° C. with meteo- oleumbo (manufactured by Nippon Pneumatic Industrial Co., Ltd.) to obtain processed corn starch having a degree of gelatinization of 56.2%. 2 g of this processed corn starch, 7 ⁇ 95 g of D-mannitonoré (Rocket), and 0 ⁇ 05 g of magnesium stearate (Merck) were mixed. The mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch having a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 20 Omg and a tableting pressure of 12 kN. The hardness of the obtained tablet was 52N, and the oral disintegration time was 20 seconds.
  • meteo- oleumbo manufactured by Nippon Pneumatic Industrial Co., Ltd.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 100 g was heat-treated at 70 ° C. 80% RH with a thermo-hygrostat (manufactured by Espec) to obtain processed corn starch having a degree of gelatinization of 38.8%. 2 g of this processed corn starch, 7-95 g of granulated lactose (trade name: manufactured by Flowlac 100 Meggle), and 0.55 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed. The mixture was tableted using a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corporation) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R. Molded with an amount of 200mg and tableting pressure lOkN. The hardness of the obtained tablet was 51 N, and the oral disintegration time was 15 seconds.
  • a thermo-hygrostat manufactured by Espec
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 70 g was pulverized with mechanofusion (Hosokawa Micron Co., Ltd.) at 5500 rpm for 30 minutes to obtain a processed corn starch having a degree of gelatinization of 34.8%. 2 g of this processed corn starch, 7 ⁇ 95 g of D-mannitol (manufactured by Kaquette) and 0 ⁇ 05 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed.
  • the mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the obtained tablet had a hardness of 58 N and an oral disintegration time of 15 seconds.
  • Famotidine lg 2 g of the processed corn starch prepared in Example 1, D-mannitol (manufactured by Rocket) 6.95 g, and magnesium stearate (manufactured by Merck) 0.05 g were mixed.
  • the mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 64N, and the oral disintegration time was 25 seconds.
  • Acetaminophen lg, 2 g of the processed corn starch prepared in Example 1, 6-95 g of D-mannitol (Rocket), and 0.55 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
  • the mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6 R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the obtained tablet had a hardness of 51 N and an oral disintegration time of 20 seconds.
  • Example 14 Into a fluidized bed granulator (Glatt), 185 g of D-mannitol (Rocket) and 50 g of the processed corn starch prepared in Example 14 were added, and 1.25 g of corn starch (corn starch, Nippon Food & Chemical) It was granulated with starch paste prepared by heat treatment in addition to 123.75 g of purified water, dried and sieved with a 20 mesh sieve. This granulated product 212.7g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ceraus PH102) 11.3g, stearin Magnesium acid (Merck) 1.13g was mixed.
  • the mixture was molded with a rotary tableting machine (EX 10, manufactured by Hata Iron Works) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 12R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 8 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 52N, and the oral disintegration time was 15 seconds.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 70 g was pulverized with Mechanofusion (Hosokawa Micron Co., Ltd.) at 5000 rpm for 60 minutes to obtain a processed corn starch having a degree of gelatinization of 37.2%.
  • Mechanofusion Hosokawa Micron Co., Ltd.
  • the processed corn starch 60g, famotidine 30g and D-mannitol (Rocket) 192g are added and corn starch (corn starch, Nippon Food & Chemicals) 1 ⁇ 5g Was added to 148.5 g of purified water, granulated with starch paste prepared by heat treatment, dried, and sieved with 20 mesh sieve.
  • Corn starch (Corn Starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 70 g was pulverized with Mechanofusion (Hosokawa Micron Co., Ltd.) at 5000 rpm for 15 minutes to obtain a processed corn starch having a gelatinization degree of 42.0%. 2 g famotidine, 0.4 g of this processed corn starch, D-mannitol (manufactured by Rocket) 1 ⁇ 38 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Corp., Chorus PH102) 0.2 g, magnesium stearate (manufactured by Merck) 0 ⁇ 02g was mixed.
  • Mechanofusion Hosokawa Micron Co., Ltd.
  • the mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 20 Omg and a tableting pressure of 8 kN.
  • the tablets obtained had a hardness of 59 N and the oral disintegration time was 20 seconds. It was found that the degree of alpha conversion of maize starch processed by mechanofusion is preferably 35 to 45%.
  • Corn starch (corn starch, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 200 g was pulverized with planetary Bonole mill (ITOH) for 48 hours to obtain a processed corn starch having a degree of gelatinization of 63.8%.
  • 2 g of this processed corn starch 7.95 g of lactose (DMV) and 0.05 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
  • the mixed product was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 51 N, and the oral disintegration time was 46 seconds. It was found that good oral disintegration could not be obtained when the ⁇ -degree was high!
  • the ⁇ -degree of PCS (manufactured by Asahi Kasei Chemicals) was measured and found to be 75.9%.
  • the mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8.0 mm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 19 N, and the oral disintegration time was 80 seconds. It was found that good oral disintegration could not be obtained if the degree of alpha formation was high!
  • Corn starch lg used in Comparative Example 1, PCSlg used in Comparative Example 3, granulated lactose (trade name: manufactured by FlowlaclOO Meggle) 7 ⁇ 95 g, magnesium stearate (Merck Co.) 0.05 g were mixed.
  • the mixture was molded with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corp.) using a punch with a diameter of 8. Omm and a curvature of 9.6R at a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 10 kN.
  • the hardness of the obtained tablet was 30 N, and the oral disintegration time was 50 seconds.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention can be suitably used particularly for the treatment or prevention of diseases of elderly people or pediatric patients.

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Description

明 細 書
口腔内崩壊錠及びその製造法
技術分野
[0001] 本発明は、 α化度が 30%〜60%である加工したデンプン類が錠剤中に分散して 存在しており、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠、並びにその製造方法に関 する。
背景技術
[0002] 近年、高齢者、小児が水なしで服用することができる口腔内崩壊錠が種々開発さ れている。し力、しな力 、口腔内崩壊錠剤といえども包装工程を含む生産過程、出荷 及びその後の医療現場での取扱い過程において外力によってたやすく崩壊すること がないように充分な破壊強度（すなわち、錠剤の硬度）を持つことが必要である。しか しな力 、口腔内崩壊速度と錠剤強度とは一般に両立しないから、両者を程よくバラ ンスさせなければならなレ、。
[0003] 例えば、 Cardinal health社より「Zydis (登録商標）」が商品化されて!/、るが、本製剤 は凍結乾燥法により製造されるため、凍結乾燥機などの特別な製造設備が必要とさ れる。更に本製剤は、錠剤強度が小さいため PTP (Press
Through Package)のポケットから押し出すことが困難であり、し力、も取り出しにくいた め、高齢者用として満足できるものではない。
[0004] また、凍結乾燥法ではなく打錠法により製造される、口腔内崩壊錠がいくつか報告 されている。例えば、特許文献 1には、薬物と賦形剤、結合剤等の混合物に水等を用 V、て練合した湿潤粉体を圧縮し、乾燥して製造される口腔内崩壊錠が記載されて!/、 る。特許文献 2には、薬物、糖類と、糖類が湿る程度の水分とを含む混合物を低圧力 で打錠後、乾燥してなる口腔内崩壊錠が記載されている。しかし、これらの方法では 、湿ったまま打錠するため、いずれも杵付着の問題を解決するため特殊な打錠機を 使用する等、一般的ではない。
また、崩壊剤を主体とする口腔内崩壊錠も報告されている。例えば、特許文献 3で は、特別に微細化された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC)を使用し ており、一般的でない。
[0005] 一般的な固形製剤の賦形剤として、デンプンが広く使用されて!/、る。例えば、特許 文献 4には、デンプン、水溶性賦形剤及び薬効成分を含有し、この際、デンプン及び 水溶性賦形剤の合計量の製剤中含量が 50%以上とし、デンプンの配合量がデンプ ン及び水溶性賦形剤の合計量の 5〜50%であることを特徴とする錠剤の製造方法が 記載されている。しかし、実質的には、 3〜5kg程度の錠剤強度しかない。特許文献 5 には、マンニトール、崩壊剤、セルロース類、滑沢剤、並びにデンプン類及び乳糖の 少なくとも 1種を含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。マンニトーノレ をベースとして実質的にクロスポビドン、クロスカルメロースなどのスーパー崩壊剤を 含有する口腔内崩壊錠であり、 40〜50N程度の錠剤硬度しかない。特許文献 6に は、錠剤の賦形成分として用いられる糖又は糖アルコールを、水に不溶であるが親 水性の造粒成分であるデンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケィ酸、ヒドロキ シプロピルスターチ、クロスポビドンを用いて造粒した造粒物の圧縮成形物よりなる口 腔内崩壊錠剤が開示されている。しかし、実質的には、 2〜4kg程度の錠剤強度しか ない。従って、これらの方法では硬度が充分ではなぐハンドリングの面で改善の余 地は残されている。
[0006] 特許文献 7には、デンプンを酵素分解処理して得られる結合剤、崩壊剤及び滑沢 剤としての機能をもつ部分分解処理デンプン粒子に関する方法が開示されている。 しかし、特殊な酵素分解の方法を使用せざるを得ず、一般的でない。また、特許文献 8には、薬物及び 10〜90重量％のデンプンを含有した固形医薬製剤、主に顆粒剤 を調製し、その後、マイクロウエーブ加熱処理等の処理により α化して顆粒強度を高 める方法が開示されている。しかし、これらの文献には口腔内崩壊錠に関する調製 は一切記載されておらず、更に、固形製剤を調製後に処理する方法では、煩雑で現 実的ではない。
[0007] これまで、様々な種類の口腔内崩壊錠が知られて!/、る力 特殊な賦形剤、製造装 置等を用いることなぐ製造方法が簡便で充分に優れた成形性及び崩壊性を有する 口腔内崩壊錠は、未だ知られていない。
なお、錠剤強度を示す単位である Ν (ニュートン）は、 9. 807N= lkp = lkgの関係 にめ ·ο。
[0008] 特許文献 1：特開平 6— 218028号公報（対応特許 ΕΡ 590963 )
特許文献 2：特開平 5— 271054号公報（対応特許 ΕΡ 553777)
特許文献 3 :特開 2000— 281564号公報
特許文献 4：国際公開第 00/47233号パンフレット
特許文献 5：特開 2000— 273039号公報
特許文献 6 :特開 2004— 315483号公報
特許文献 7：特開 2004 _ 137230号公報
特許文献 8：特開 2006— 1924号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、（1 )特殊な賦形剤、装置等を用いることなく口腔内で速や力、な崩 壊性、溶解性、及び適度の硬度を有する口腔内崩壊錠を提供すること、そして、 (2) 一般的製造工程により工業的生産性に優れる前記口腔内崩壊錠を得る製造法を提 供することにある。
[0010] これまでに知られている口腔内崩壊錠は、 口腔内崩壊性には優れているが、取扱 い上充分な硬度を有していないことが指摘されてきた。本発明者らは、その原因とし て、優れた崩壊性と優れた成形性を兼ね備えてレ、る賦形剤自体がなレ、ことに着目し た。そこで鋭意検討したところ、通常は崩壊性に優れ、成形性に劣るデンプンが、加 ェ処理により、或る α化度を示す際、成形性及び崩壊性の両方に優れた性質を有 することを知見した。かかる知見に基づき、更に検討を重ねたところ、（1 )ある特定の a化度を有する加工したデンプンを配合し、錠剤化した際、及び（2)特定の α化度 を有する加工したデンプンを通常の賦形剤として配合し、造粒した際、何れにおいて も、口腔内崩壊錠としての物理的強度が高ぐかつ服用後の口腔内崩壊性が優れて いる口腔内崩壊錠を得られることを見い出して本発明を完成させた。これまで、デン プン類を用いた口腔内崩壊錠は知られていた力、加工して特定の α化度とする技術 、更には特定の α化度を有するデンプン類が優れた成形性及び崩壊性を有する口 腔内崩壊錠用の賦形剤として有用であるとの知見は得られていない。 課題を解決するための手段
すなわち、本発明は、
[ I ] a化度が 30%〜60%である加工したデンプン類が錠剤中に分散して存在して おり、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠、
[2]加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン 、コメデンプン、及びタピオ力デンプンからなる群から選択される 1種又は 2種以上で ある、 [ 1 ]に記載の口腔内崩壊錠、
[3]加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、 [ 1 ]に記載の口腔内崩壊錠、
[4]薬物、 α化度が 30%〜60%である加工したデンプン類、及び糖類を混合し、打 錠することを特徴とする、 口腔内崩壊錠の製造方法、
[5] a化度が 30%〜60%である加工したデンプン類の口腔内崩壊錠を製造するた めの賦形剤及び/又は結合剤としての使用、
[6]加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン 、コメデンプン、及びタピオ力デンプンからなる群から選択される 1種又は 2種以上で ある、 [5]に記載の使用、
[7]加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、 [5]に記載の使用、
[8]加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び/又は D—マンニトールを含む、 口腔内崩壊錠、
[9]更にデンプン糊を含む、 [8]に記載の口腔内崩壊錠、
[ 10]加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び/又は D—マンニトールをデン プン糊で造粒する [9]に記載の口腔内崩壊錠、
[ I I ]更に、結晶セルロースを含む、 [8]乃至 [ 10]に記載の口腔内崩壊錠、
[ 12]加工したトウモロコシデンプン、薬物、成形性の低い糖、及び成形性の高い糖 を含む、口腔内崩壊錠、
[ 13]加工したトウモロコシデンプン、薬物、及び糖類をデンプン糊で造粒し、当該造 粒品と賦形剤とを混合し、打錠する、口腔内崩壊錠の製造方法、
[ 14]糖類が乳糖及び/又は D—マンニトールである、 [ 13]に記載の口腔内崩壊錠 の製造方法、 [15]賦形剤が結晶セルロースを含む、 [13]に記載の口腔内崩壊錠の製造方法 に関する。
[0012] 本明細書において用語『口腔内崩壊錠』とは、錠剤を服用するために水を摂取する ことなく、口腔内で実質的に唾液のみにより 1分以内、好ましくは 40秒以内、更に好 ましくは 30秒以内に崩壊する錠剤を意味する。前記口腔内崩壊時間は、錠剤を口 腔内に含んだ際に、舌等の動きを自然にした場合の値である。例えば、健康な成人 男子の口腔内に、水分を口に含まず測定用錠剤を含ませ、前記錠剤が唾液のみで 完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定することにより、口腔内崩壊時間を決定す ること力 Sできる。この際、自然な舌の動き等までは抑制する必要はない。
本発明においては、口腔内崩壊時間が 40秒以内であれば、良好な口腔内崩壊性 を有すると判断した。
[0013] 本明細書における用語「 α化」とは、デンプンに物理的処理を加えることで分子間 に水が入り込んで膨潤化 (糊化）することを意味する。 α化度が増加すると α化が進 んだことになる。本明細書では、 α化度の測定方法として、常法であるダルコアミラー ゼ法（二國ニ郎編、「澱粉科学ハンドブック」、朝倉書店、 1977年、 p. 242)を採用し 、以下の方法に従って測定した。
lgのダルコアミラーゼを lOOmLの水に溶解させ、その上澄み液を酵素液とする。 試料 lOOmg (無水換算）に水 8mLを加え、懸濁液を調製する。懸濁液を 2本の試験 管に 2mLずつ分注し、被検液と完全 α化検液とする。被検液には 2mol/L酢酸緩 衝液（pH4. 8)を 1. 6mL、水 0. 4mL、酵素液 lmLを加える。完全 α化検液には 1 ON NaOHを 0· 2mL、 2mol/L酢酸 1 · 6mL、水 0· 2mL、酵素液 lmLを加える。 これらの検液を 37°Cで 60分間反応させる。それぞれの反応液 0. 5mLに 25mmol /L HCllOmL加え反応を終了させる。上澄み液を 0. 5mL採取し、水 0. 5mL、 S omogyi試薬 1. OmLを加える。この液を沸騰水中で 10分間加熱した後、冷却する。
Nelson試薬 lmLを加え、 3分後、精製水で全量 10mLとし、波長 660nmでの吸光 度を測定し、 α化度は以下の式により求めた。
α化度 = [ (Aa— Ao) / (Ab— Ao) ] X 100
[式中、 Aaは、被検液の吸光度であり、 Abは、完全 α化検液の吸光度であり、 Αοは 、ブランクの吸光度である]
また、「錠剤中に分散して存在する」とは、 α化度が 30〜60%の加工したデンプン 類力 S、錠剤の全域に存在していることを意味する。即ち、当該 α化度の加工したデン プンが錠剤化前に他の賦形剤等と充分に混合され、 α化度が 30〜60%の範囲にな い加工したデンプン類のみで錠剤を構成する態様は含まれない。例えば、 α化度が 30%より低い加工したデンプン類と α化度が 60%より高い加工したデンプン類とを 混合し、錠剤を調製した場合、錠剤中には 30〜60%の α化度の加工したデンプン が存在しておらず、本発明の効果を達成することができない。また、三層錠等の多層 錠、有核錠等の場合には、口腔内崩壊性を持たせたい部分に本発明の α化度を有 する加工したデンプンが分散して!/、ることを意味するもので、必ずしも多層錠の全て の層や有核錠の核錠と外層部分両方に加工したデンプン類が分散していることを必 須とするものではない。
[0014] 本明細書における用語「（錠剤の）硬度」とは、打錠等により成形した錠剤の硬さを 意味する。例えば、錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位: Ν)で表され、数値 が大きいほど錠剤は強い。本発明においては、 口腔内崩壊錠の評価には、製造性 や流通過程における保存安定性に優れるという理由から、例えば、錠剤の硬度測定 に一般的に用いられるシュロイニゲル（Schleuniger)錠剤硬度計（シュロイニゲル社製 )を用いて測定したとき、 50Nを基準に用いた。
発明の効果
[0015] 本発明の口腔内崩壊錠は、 口腔内での優れた崩壊性、溶解性を有しているため、 服用が容易であり、かつ適度な強度を有しているため、製造工程や流通過程におけ る保存安定性に優れている。従って、含まれている有効成分に応じて適用される患 者、特に高齢者又は小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。ま た、安価な原料を用いて、通常の製法で製造が可能であるため、生産性に優れ、安 価に患者に提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明の口腔内崩壊錠及びその製造法について詳述し説明する。
本発明に用いられる薬物としては、治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学 的に有効な活性成分であれば特に制限されない。かかる薬物として、例えば、硝酸ィ ソソルビド、二フエジピン、塩酸バルニジピン、塩酸二カルジピン、塩酸インデノロール 、フロセミド、スピロノラタトン、硝酸グァネチジン、レセルピン、塩酸ァモスラロール、リ シノプリル、メトプロロール、ピロカルピン等の循環器官用薬、塩酸タムスロシン等の B PH (Benign Prostatic Hyperplasia)治療剤、テオフィリン等の抗喘息剤、ベラプロスト ナトリウム等プロスタグランジン I誘導体の末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不 全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、 高脂血症治療剤等が挙げられる。薬物は、フリー体又は製薬的に許容され得る塩の いずれをも用いること力できる。また、薬物は、 1種又は 2種以上組合せて用いること もできる。力、かる薬物の配合量としては、通常治療上有効な量であれば特に制限さ れないが、錠剤重量に対し、一般に 80w/w%以下であり、好ましくは 50 / %以 下であり、より好ましくは 20w/w%以下である。また、薬物の配合量（下限）につい ては、治療上又は予防上有効な量以上であれば特に制限されないが、 0. OO lw/ w%以上である。
本発明にお!/、て用いられる加工したデンプンとは、 a化度を 30 60%に調製した デンプンを意味し、規定の α化度を有する加工したデンプンを製造するものであれ ば、その製造方法は特に制限されない。一例を挙げるならば、加工したデンプンは、 デンプンに水及び/又はエネルギーを加えて製造することが可能である。ここで、ェ ネルギ一とは熱エネルギーやせん断エネルギーなどを意味し、当該エネルギーも本 発明規定の α化が達成されるものであれば特に制限されない。例えば、デンプンに 水及び/又は熱を加えることにより製造することが可能である。 a化の際の方法とし ては、例えば、遊星ボールミル、振動ボールミル、メカノフュージョン等によるメカノケミ カル的処理、オーブン、マイクロウエーブ等を用いた熱処理により調製する方法を挙 げること力できる。例えば、ボールミルの場合は、 100 300rpmにて、；!〜 36時間 処理することにより、又は、メカノフージョンの場合は、 4000 6000回転、 5 60分 処理することにより加工したデンプンを調製できる。また、オーブンでは、適当に水分 を保持させたデンプンを 50〜； 100°Cで 1〜； 12時間静置する、あるいは、恒温恒湿機 では、デンプンをそのまま、 50 100°C 50 90%RHの加湿条件下で 1 12時間 静置することにより加工したデンプンを調製できる。更に、デンプンに適当量の水分 を加え、加熱することにより調製したデンプン糊と他の方法で調製したデンプンとを適 宜混合することにより調製することもできる。なお、比較例 1に記載したように、通常の トウモロコシデンプンの α化度は、 18 %程度である。
[0018] 本発明に使用されるデンプンは、その起源については、特に制限されない。デンプ ンの一例として、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデン プン、タピオ力デンプン等のデンプンが挙げられる。特に、 日米欧で汎用されているト ゥモロコシデンプンが実用の面から好ましい。これらのデンプンの α化度を適宜調製 し、本発明に供することが可能である。これらの加工したデンプンは、 1種類を単独で 使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
[0019] 本発明に用いられる加工したデンプンの α化度は 30〜60%であり、好ましくは 30 〜50 %であり、より好ましくは 40〜50%である。また、本発明の口腔内崩壊錠は、該 製剤の総重量に対して、加工したデンプンを 5〜90重量％、好ましくは 10〜90重量 %、より好ましくは 10〜50重量％、更に好ましくは 10〜40重量％、特に好ましくは 2 0〜40重量％の割合で含むことができる。
[0020] 本発明に用いられる加工したデンプンは、以下に記載する実施例により、その使用 の態様は明らかになる力 本発明の効果を損なわない限りは、種々の方法で使用す ることが可能である。例えば、本発明の α化度に調製した後に、一般的な賦形剤と同 様に、配合したり、配合後に造粒することが可能である。また、本発明の α化度の加 エデンプンの一部を結合剤として造粒に使用したり、その全部を結合剤として使用す ることも可能である。すなわち、本発明に用いられる加工したデンプンは、口腔内崩 壊錠用の賦形剤及び/又は結合剤として使用することができる。また、本発明にお いて、 α化度が 30%〜60%である加工したデンプン類の賦形剤及び/又は結合剤 としての使用には、上述した通り、 α化度が 30%〜60%である加工したデンプン類 を直接用いても良い。
[0021] 本発明に用いられる糖類は、賦形剤として一般に使用されており、且つ、医薬的に 許容される糖又は糖アルコールであれば特に制限されない。力、かる糖類としては、通 常口腔内で溶解するものである。かかる糖類としては、国際公開パンフレット W095 /20380開示の成形性の低い糖類が好ましぐ例えば、キシリトール、エリスリトール 、グルコース、 マンニトール、白糖、又は乳糖が挙げられる。また、かかる糖類は 1種 又は 2種以上組合せて用いることができる。本明細書において、「成形性が低い (糖 類）」とは、例えば、糖類 150mgを直径 8mmの杵を用いて打錠圧 10〜50kg/cm2 で打錠したとき、硬度 0〜2kgを示す糖を意味する。
[0022] 上記、糖類の他に、所望に応じて他の賦形剤を配合することも可能である。本発明 に用いられる他の賦形剤として、医薬的に許容される各種添加剤を配合することがで きる。力、かる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、崩壊剤、酸味料、発泡剤、 人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は 1 種又は 2種以上組合せて使用される。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に 使用する範囲内であれば特に制限されない。
[0023] 本発明に用いられる糖類の配合量は、薬物の用量及び/又は錠剤の大きさに応じ 適宜調整される。かかる配合量は、薬物の用量が小さい場合、本発明に用いられる 賦形剤の配合量を多くし、また薬物の用量が大きい場合、本発明に用いられる賦形 剤の配合量を少なくするなどして、所望の大きさの錠剤となるよう適宜調整される。通 常錠剤 1錠あたり 20〜； !OOOmgであり、好まし <は 50〜500mgであり、更に好まし < は 100〜400mgである。また、錠剤重量に対し 30〜99. 5w/w%であり、好ましく は 50〜95w/w%である。
[0024] 本発明では、加工したデンプンを結合剤として用いる他、所望に応じて、他の種々 の結合剤を用いることが可能である。所望に応じて用いられる結合剤としては、デン プン糊、水溶性高分子、あるいは、 WO95/20380開示の成形性が高い糖類が好 ましい。「成形性が高い（糖類）」とは、例えば、糖類 150mgを直径 8mmの杵を用い て打錠圧 10〜50kg/cm2で打錠したとき、硬度 2kg以上を示す糖を意味する。水 溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコールなどが挙げられる。成形性 の高い糖類としては、マノレトース、 トレハロース、ソノレビトーノレ、又はマルチトールが挙 げられる。加工したデンプンは、上記のように単独で用いても良いし、又は、加工した デンプンにデンプン糊、水溶性高分子、成形性の高い糖類の 1種又は 2種以上を組 合せて用いても良い。
[0025] 本発明に用いられる加工したデンプン以外の結合剤の配合量は、加工したデンプ ン、糖類の総重量、又は他の賦形剤も含む場合には他の賦形剤も含めた総重量に 対し、 0. 5〜25w/w%であり、好ましくは 0. 5〜20w/w%であり、更に好ましくは 、 0. 5〜； 10w/w%である力、、もしくは、製剤全体の 0. 5〜20w/w%であり、好まし くは 2〜20w/w%である。
[0026] 本発明に用いられる希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、乳 糖などの糖類などを挙げることができる。崩壊剤としては、例えば、カルメロースカル シゥム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロス ポビドン、などが挙げられる。酸味料としては、例えば、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸な どが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料として は、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビ ァ、ソーマチンなどが挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ 、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステ アリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、 食用青色 2号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。安定化 剤としては、薬物ごとに各種検討の上、選択される。これらの添加剤は、 1種又は 2種 以上組合せて、適宜適量添加することができる。
[0027] 以下、本発明の口腔内崩壊錠の製造法に力、かる工程、特に製造条件等について 詳述に説明する。
[0028] 工程（a)：加工したデンプン製造工程
本発明において、 α化の際の方法としては、例えば、遊星ボールミル、振動ボール ミル、メカノフージョン等によるメカノケミカル的処理、オーブン、マイクロウエーブ等を 用いた熱処理により調製することができる。更に、デンプンに適当量の水分を加え、 加熱することにより調製したデンプン糊と他の方法で調製したデンプンとを適宜混合 することにより調製することあでさる。
[0029] 工程 (b) :造粒工程 本発明において、薬物と賦形剤が造粒された形態をとるものであれば、その造粒方 法は特に制限されない。力、かる造粒方法は、例えば、噴霧乾燥法、又は、流動層造 粒、撹拌造粒法、転動造粒法などの各種造粒法を用いて調製することができる。例 えば、流動層造粒法を用いる場合、薬物、賦形剤及び加工したデンプンを流動層造 粒機にて流動させ、水にデンプンを懸濁させた液を加熱処理することで調整した 1〜 10 %程度の濃度のデンプン糊、又は 2 %〜 20 %程度の濃度のマルトース水溶液又 は水溶性高分子の水溶液等の結合剤溶液を噴霧させ、造粒をすること力できる。こ の際、例えば、品温が 25〜40°Cに保てるように、風量、結合剤液量、噴霧空気圧等 を調整し、それぞれの薬物に合わせて適切な条件を選択することが可能である。 また、例えば、攪拌造粒法、転動造粒法を用いる場合、薬物、 α化度が 30%〜60 %である加工したデンプン、その他必要な賦形剤を混合し、別に糊化したデンプン、 マルトース水溶液又は水溶性高分子の水溶液を結合剤として造粒することも可能で ある。
また、薬物と賦形剤 (加工したデンプンを含む又は含まな!/、）とを結合剤 (加工した デンプンを含まな!/ヽ）で上記造粒方法により造粒し、当該造粒物に予め調整した加 ェしたデンプンを加えることもできる。
上記は、造粒法の例示であり、 α化を調製することが可能な限り、種々の造粒法を 選択することが可能である。
[0030] 工程 (C) :成形工程
本発明において『成形』は、自体公知の方法で行われるが、錠剤の形状を維持させ るため必要最小限の圧力以上で錠剤の形状とする方法であれば特に制限されない 。かかる『成形』は、例えば、単発打錠機又はロータリー打錠機等通常の打錠機を用 いて行うことができる。このとき打錠圧は、通常 3〜20kN/杵であり、好ましくは 5〜1 2kN/杵である。
実施例
[0031] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。なお、本発明において、以下の実施例で、錠剤硬度、口腔内 崩壊試験等を評価しているが、これら評価項目は薬物添加の影響が少ないと考える ことから、薬物を添加しないものも含まれる力 s、当該実施例は薬物が 0. 001W/W
%添加されて!/ヽるものと見做すこと力 Sできる。
[0032] 《評価方法》
以下の各実施例では、口腔内崩壊錠の各評価を、以下の各試験方法により実施し た。
[0033] (1)硬度試験
シュロイニゲノレ（Schleuniger)錠剤硬度計（シュロイニゲノレ社製）を用いて測定した 。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位: N)で表され、数値が大きいほど錠剤 は強い。
[0034] (2)口腔内崩壊試験
健康な成人男子の口腔内に、水分を口に含まず錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで 完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
[0035] (3) α化度試験
常法であるダルコアミラーゼ法を α化度測定方法として採用した。
[0036] 《実施例 1》
トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製） 200gを遊星ボーノレミル (ITOH社製）で 12時間粉砕し、 α化度 43. 7%の加工したトウモロコシデンプンを得 た。この加工したトウモロコシデンプン lg、造粒乳糖（商品名： Flowlac lOO Meggl e社製） 8· 95g、ステアリン酸マグネシウム (メルク社製） 0· 05gを混合した。その混合 品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、 打錠圧 12kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 55Nであり、口腔内崩壊時間は 15 秒であった。
[0037] 《実施例 2》
実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプン 2g、造粒乳糖（商品名： Flowlac 100 Meggle社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合し た。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 55Nであり、口腔内崩 壊時間は 16秒であった。 [0038] 《実施例 3》
実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプン 3g、造粒乳糖（商品名： Flowlac 100 Meggle社製） 6· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合し た。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 63Nであり、口腔内崩 壊時間は 21秒であった。
[0039] 《実施例 4》
トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製） 200gを遊星ボーノレミル (ITOH社製）で 36時間粉砕し、 α化度 58· 1 %の加工したトウモロコシデンプンを得 た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、造粒乳糖（商品名： FlowlaclOO Meggl e社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム (メルク社製） 0· 05gを混合した。その混合 品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、 打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 57Nであり、口腔内崩壊時間は 35 秒であった。
[0040] 《実施例 5》
トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製） 200gを遊星ボーノレミル (ITOH社製）で 24時間粉砕し、 α化度 50· 5%の加工したトウモロコシデンプンを得 た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、乳糖（DMV社製） 7. 95g、ステアリン酸マ グネシゥム (メルク社製) 0. 05gを混合した。その混合品を打錠機（島津社製)で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得ら れた錠剤の硬度は 72Nであり、口腔内崩壊時間は 26秒であった。
[0041] 《実施例 6》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工社製) 4· Ogに精製水 36· Og を加え、加熱処理することでデンプン糊を調製した。バーティカルミキサー（品川工業 所製）に乳糖 (DMV社製） 198· 8g、実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプ ン 46. 0g、及び調製したデンプン糊 40. Ogを投入し造粒し、 20Meshの篩で篩過し 、 40度でー晚乾燥させた。この造粒品 9. 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製 ) 0. 05gを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6R の杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 79 Nであり、 口腔内崩壊時間は 32秒であった。
[0042] 《実施例 7》
バーティカルミキサー（品川工業所製）に D—マンニトール（ロケット社製） 198· 8g、 実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプン 46. 0g、及び実施例 6で調製した デンプン糊 40. Ogを投入し造粒し、 20Meshの篩で篩過し、 40度で一晩乾燥させた 。この造粒品 9· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合した。そ の混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. 0mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 20 0mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 66Nであり、口腔内崩壊時 間は 29秒であった。
[0043] 《実施例 8》
流動層造粒機 (Glatt社製）に乳糖 (DMV社製) 447g及び実施例 1で調製した加 ェしたトウモロコシデンプン 120· Ogを投入し、マルトース 30g (林原商事社製、サン マルト S)を精製水 170gに溶力もたマルトース水溶液で造粒した後乾燥し、 20Mesh の篩で篩過した。この造粒品 398g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 2gを混合 した。その混合品をロータリー打錠機 (X20、畑鉄工所製）で直径 8. 0mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 8kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 9 5Nであり、 口腔内崩壊時間は 25秒であった。
[0044] 《実施例 9》
流動層造粒機 (Glatt社製）に D—マンニトール（ロケット社製) 447g及び実施例 1 で調製した加工したトウモロコシデンプン 120· 0gを投入し、マルトース 30g (林原商 事社製、サンマルト S)を精製水 170gに溶力もたマルトース水溶液で造粒した後乾燥 し、 20Meshの篩で篩過した。この造粒品 398g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社 製） 2gを混合した。その混合品をロータリー打錠機 (X20、畑鉄工所製）で直径 8. 0 mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 8kNで成形した。得られた錠 剤の硬度は 88Nであり、口腔内崩壊時間は 30秒であった。
[0045] 《実施例 10》
撹拌造粒機 (バウレック社製）に D—マンニトール（ロケット社製） 397· 5g、実施例 1 で調製した加工したトウモロコシデンプン 92. 5g、及び実施例 6で調製したデンプン 糊 75. Ogを投入し造粒し、流動層造粒機 (Glatt社製）で乾燥後、 20Meshの篩で 篩過した。この造粒品 398g、ステアリン酸マグネシウム (メルク社製） 2gを混合した。 その混合品をロータリー打錠機 (X20、畑鉄工所製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの 杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 59N であり、口腔内崩壊時間は 35秒であった。
[0046] 《実施例 11》
撹拌造粒機 (バウレック社製）に乳糖 (DMV社製) 397. 5g、実施例 1で調製した加 ェしたトウモロコシデンプン 92· 5g、及び実施例 6で調製したデンプン糊 75· Ogを投 入し造粒し、流動層造粒機 (Glatt社製）で乾燥後、 20Meshの篩で篩過した。この 造粒品 398g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 2gを混合した。その混合品を口 一タリー打錠機 (X20、畑鉄工所製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 56Nであり、口腔内崩 壊時間は 35秒であった。
[0047] 《実施例 12》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工社製） 1200gをメテオレインボ 一（日本ニューマチック工業社製）で 300°Cで熱処理し、 α化度 56. 2%の加工した トウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、 D—マンニトーノレ (ロケット社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム (メルク社製） 0· 05gを混合した。そ の混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 20 Omg、打錠圧 12kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 52Nであり、口腔内崩壊時 間は 20秒であった。
[0048] 《実施例 13》
トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製） 100gを恒温恒湿機 (ェ スペック社製）で 70°C80%RHで熱処理し、 α化度 38. 8%の加工したトウモロコシ デンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、造粒乳糖（商品名： Flowlac 100 Meggle社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合し た。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 lOkNで成形した。得られた錠剤の硬度は 51Nであり、口腔内崩 壊時間は 15秒であった。
[0049] 《実施例 14》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工社製） 70gをメカノフュージョン (ホソカワミクロン社製）で 5500回転で 30分間粉砕し、 α化度 34· 8%の加工したトウ モロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、 D—マンニトール（口 ケット社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合した。その 混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. 0mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200 mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 58Nであり、口腔内崩壊時間 は 15秒、であった。
[0050] 《実施例 15》
ファモチジン lg、実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプン 2g、 D—マンニ トール（ロケット社製） 6· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合し た。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. 0mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 64Nであり、口腔内崩 壊時間は 25秒であった。
[0051] 《実施例 16》
ァセトァミノフェン lg、実施例 1で調製した加工したトウモロコシデンプン 2g、 D—マ ンニトール（ロケット社製） 6· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混 合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. 0mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠 剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 51Nであり、口腔 内崩壊時間は 20秒であった。
[0052] 《実施例 17》
流動層造粒機 (Glatt社製）に D—マンニトール（ロケット社製） 185g及び実施例 14 で調製した加工したトウモロコシデンプン 50gを投入し、トウモロコシデンプン（コーン スターチ、 日本食品化工） 1. 25gを精製水 123. 75gに加え加熱処理することで調 製したデンプン糊で造粒した後乾燥し、 20Meshの篩で篩過した。この造粒品 212. 7g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セォラス PH102) 11. 3g、ステアリン 酸マグネシウム (メルク社製） 1. 13gを混合した。その混合品をロータリー打錠機 (EX 10、畑鉄工所製）で直径 8. Omm、曲率 12Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 8kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 52Nであり、口腔内崩壊時間は 15秒であ つた。
[0053] 《実施例 18》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工社製） 70gをメカノフュージョン (ホソカワミクロン社製）で 5000回転で 60分間粉砕し、 α化度 37. 2%の加工したトウ モロコシデンプンを得た。流動層造粒機 (Glatt社製）に、この加工したトウモロコシデ ンプン 60g、ファモチジン 30g及び D—マンニトール（ロケット社製） 192gを投入し、ト ゥモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工） 1 · 5gを精製水 148· 5gに加え 加熱処理することで調製したデンプン糊で造粒した後乾燥し、 20Meshの篩で篩過 した。この造粒品 254. 8g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セォラス PH10 2) 13. 5g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 1 · 35gを混合した。その混合品を ロータリー打錠機（EX10、畑鉄工所製）で直径 8. 0mm、曲率 12Rの杵を用い錠剤 重量 200mg、打錠圧 6kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 53Nであり、口腔内 崩壊時間は 20秒であった。メカノフュージョンで加工したトウモロコシデンプンの配合 量は製剤の総重量に対して 10〜30%が好ましいことが分かった。
[0054] 《実施例 19》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工社製） 70gをメカノフュージョン (ホソカワミクロン社製）で 5000回転で 15分間粉砕し、 α化度 42. 0%の加工したトウ モロコシデンプンを得た。ファモチジン 2g、この加工したトウモロコシデンプン 0. 4g、 D—マンニトール（ロケット社製） 1 · 38g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セ ォラス PH102) 0. 2g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 02gを混合した。そ の混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 20 Omg、打錠圧 8kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 59Nであり、口腔内崩壊時間 は 20秒であった。メカノフュージョンで加工したトウモロコシデンプンの α化度は 35 〜45%が好ましいことが分かった。
[0055] 《比較例 1》 トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製）の α化度を測定したと ころ 18· 0%であった。このトウモロコシデンプン 2g、造粒乳糖（商品名： FlowlaclO 0 Meggle社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製） 0· 05gを混合した 。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重 量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 20Nであり、口腔内崩 壊時間は 17秒であった。 α化度が低いと充分な硬度が得られないことが分かった。
[0056] 《比較例 2》
トウモロコシデンプン (コーンスターチ、 日本食品化工社製） 200gを遊星ボーノレミル (ITOH社製）で 48時間粉砕し、 α化度 63. 8%の加工したトウモロコシデンプンを得 た。この加工したトウモロコシデンプン 2g、乳糖（DMV社製） 7. 95g、ステアリン酸マ グネシゥム (メルク社製) 0. 05gを混合した。その混合品を打錠機（島津社製)で直径 8. Omm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得ら れた錠剤の硬度は 51Nであり、口腔内崩壊時間は 46秒であった。 α化度が高いと 良好な口腔内崩壊性が得られな!/、ことが分かった。
[0057] 《比較例 3》
PCS (旭化成ケミカルズ社製）の α化度を測定したところ 75. 9%であった。この PC S2g、造粒乳糖（商品名： FlowlaclOO Meggle社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネ シゥム (メルク社製) 0. 05gを混合した。その混合品を打錠機（島津社製)で直径 8. 0 mm、曲率 9. 6Rの杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた 錠剤の硬度は 19Nであり、口腔内崩壊時間は 80秒であった。 α化度が高いと良好 な口腔内崩壊性が得られな!/、ことが分かった。
[0058] 《比較例 4》
比較例 1で用いたトウモロコシデンプン lg、比較例 3で用いた PCSlg、造粒乳糖（ 商品名： FlowlaclOO Meggle社製） 7· 95g、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製 ) 0. 05gを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径 8. Omm、曲率 9. 6R の杵を用い錠剤重量 200mg、打錠圧 10kNで成形した。得られた錠剤の硬度は 30 Nであり、 口腔内崩壊時間は 50秒であった。
産業上の利用可能性 本発明の口腔内崩壊錠は、特に高齢者又は小児患者の病気の治療又は予防の 用途に好適に用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[I] a化度が 30%〜60%である加工したデンプン類が錠剤中に分散して存在してお り、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠。
[2] 加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、 コメデンプン、及びタピオ力デンプンからなる群から選択される 1種又は 2種以上であ る、請求項 1に記載の口腔内崩壊錠。
[3] 加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、請求項 1に記載の口腔内崩壊 錠。
[4] 薬物、 α化度が 30%〜60%である加工したデンプン類、及び糖類を混合し、打錠 することを特徴とする、 口腔内崩壊錠の製造方法。
[5] a化度が 30%〜60%である加工したデンプン類の口腔内崩壊錠を製造するため の賦形剤及び/又は結合剤としての使用。
[6] 加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、 コメデンプン、及びタピオ力デンプンからなる群から選択される 1種又は 2種以上であ る、請求項 5に記載の使用。
[7] 加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、請求項 5に記載の使用。
[8] 加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び/又は D—マンニトールを含む、 口 腔内崩壊錠。
[9] 更にデンプン糊を含む、請求項 8に記載の口腔内崩壊錠。
[10] 加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び/又は D—マンニトールをデンプン 糊で造粒する、請求項 9に記載の口腔内崩壊錠。
[I I] 更に、結晶セルロースを含む、請求項 8〜； 10のいずれか一項に記載の口腔内崩壊 錠。
[12] 加工したトウモロコシデンプン、薬物、成形性の低!/、糖、及び成形性の高!/、糖を含 む、 口腔内崩壊錠。
[13] 加工したトウモロコシデンプン、薬物、及び糖類をデンプン糊で造粒し、当該造粒 品と賦形剤とを混合し、打錠する、口腔内崩壊錠の製造方法。
[14] 糖類が乳糖及び/又は D—マンニトールである、請求項 13に記載の口腔内崩壊 錠の製造方法。
賦形剤が結晶セルロースを含む、請求項 13に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
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