EP1833483A1 - Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen - Google Patents

Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

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EP1833483A1
EP1833483A1 EP05823294A EP05823294A EP1833483A1 EP 1833483 A1 EP1833483 A1 EP 1833483A1 EP 05823294 A EP05823294 A EP 05823294A EP 05823294 A EP05823294 A EP 05823294A EP 1833483 A1 EP1833483 A1 EP 1833483A1
Authority
EP
European Patent Office
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oxo
piperidine
tetrahydro
piperidin
carboxylic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05823294A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Rudolf
Henri Doods
Stephan Georg Mueller
Annette Zamponi
Philipp Lustenberger
Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Gerhard Schaenzle
Rolf-Stefan Brickl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1833483A1 publication Critical patent/EP1833483A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • Hot flashes are a common symptom of the post-menopausal syndrome, whose physiology is still poorly understood. Apart from the hormone replacement therapy, which is a complex intervention and often can not be applied permanently due to the associated side effects, so far there is no simple, low-side-effect therapy for this generally annoying perceived appearance.
  • Hot flashes are caused by vascular dilation and increased blood flow.
  • CGRP calcium phosphate
  • the present invention thus relates to the use of selected CGRP antagonists, their physiologically acceptable salts or the hydrates of the salts for combating menopausal hot flashes, including both prevention and acute treatment.
  • the use according to the invention preferably relates to monotherapy with an individual substance, but also excludes the combination therapy with a plurality of substances of said active substance. group.
  • the use according to the invention can be carried out in addition to a hormone substitution usually carried out.
  • CGRP antagonists the following compounds are suitable for combating menopausal hot flashes, for producing a corresponding medicament and as a constituent of a corresponding medicament.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, given by intravenous or subcutaneous administration, 0.01 to 20 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 20 mg / kg when given orally Body weight, and by nasal or inhalation administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, in each case one to three times daily.
  • the dosage may then be 1/5 of the lower limits specified above to 1/1 of the above limits.
  • the selected CGRP antagonists, their physiologically acceptable salts or the hydrates of the salts together with one or more inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, Incorporate capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories.
  • aqueous solution for nasal administration with 5 mg active ingredient, or
  • CGRP is released by sensory nerves, such as the trigeminal nerve, which innervates part of the facial skin. Stimulation of trigeminal ganglion in humans has been shown to increase plasma CGRP levels and cause reddening of the skin ([4]: PJ Goadsby et al., Annais of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196 ).
  • the following examples describe pharmaceutical dosage forms containing as active ingredient one of the selected CGRP antagonists for use according to the invention.
  • the selected CGRP antagonists (A) may be administered, for example, using one of the following pharmaceutical formulations:
  • Pellets for capsules containing varying parts by weight (A);
  • Extrudates for capsules or tablets containing varying parts by weight (A);
  • the following examples describe pharmaceutical preparations containing as active substance one of the CGRP antagonists selected according to the invention, a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt.
  • the first is a table in which the drug components are assigned numbers, which serve in the following example tables for the identification of the active ingredients.
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. Then the granules are mixed for 5 minutes with crospovidone and then another 1 minute with magnesium stearate. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • a suitable mixer eg Diosna P2
  • lactose fine
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. The granules are then mixed with crospovidone for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • a suitable mixer eg Diosna P2
  • lactose fine
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. The granules are then mixed with crospovidone for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • a suitable mixer eg Diosna P2
  • lactose fine
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2). Subsequently, the mixture is granulated with an aqueous povidone solution. The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. Then the granules are mixed for 5 minutes with crospovidone and then another 1 minute with magnesium stearate. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • Composition CGRP antagonist 100 mg Lactose 284 mg microcrystalline cellulose 89.5 mg
  • CGRP antagonist, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with water.
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm.
  • the granules are then mixed with croscarmellose for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute.
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • CGRP antagonist, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with water.
  • the granules are mixed with a Kressner sieve 1.6 mm sieved and dried for 2 hours at 40 0 C. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm.
  • the granules are then mixed with croscarmellose for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute.
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • CGRP antagonist, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with water.
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm.
  • the granules are then mixed with croscarmellose for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute.
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • CGRP antagonist, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); and then granulated the mixture with water.
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours.
  • the dry granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm.
  • the granules are then mixed with croscarmellose for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute.
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • the active ingredient is dissolved in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • the active ingredient is dissolved in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • the active ingredient is dissolved in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • the active ingredient is dissolved in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol and Labrasol are added and the solution is made up to the final volume with water.
  • Aqueous solution for intranasal administration containing 50% CGRP antagonist and 1.5% Labrasol
  • the active ingredient is dissolved in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol and Labrasol are added and the solution is made up to the final volume with water.
  • the medicaments of the invention may also be in the form of small particles, e.g. Pellets are produced.
  • the active ingredient can be applied to neutral pellets consisting of sucrose and starch or microcrystalline cellulose.
  • Composition Povidone K25 3 parts by weight microcryst. Cellulose 20 parts by weight meglumine 77 parts by weight
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • the active substance-containing pellets are screened with a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is further processed.
  • the structure of the drug layer is generally always in the same way, but the active ingredient and amount, binder type and amount, amount of talc and water, isopropanol or ethanol amount are varied.
  • Composition core material 100 parts by weight
  • the active substance-containing pellets are screened with a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is widened / elaborated.
  • the structure of the drug layer is generally in always the same way, but
  • Type of active ingredient and amount type of binder and amount, amount of talc and water,
  • Isopropanol or ethanol amount can be varied.
  • CGRP antagonist either as an active form, in the form of a physiologically acceptable salt or in the form of the
  • the active substance-containing pellets contain one of the active ingredients 1-22)
  • composition Active substance containing pellets 30 parts by weight
  • the isolated core material is then in a convection oven at 40 0 C over
  • the dried retarded pellets are sieved with a sieve of nominal mesh size 1.5 mm.
  • the medicaments according to the invention can also be prepared in the form of extrudates which, after cutting / spheronizing, are filled directly into capsules or processed into tablets after grinding.
  • the production takes place in the following steps: 1. extrusion
  • composition Povidone K25 6 parts by weight
  • CGRP antagonist 100 parts by weight of CGRP antagonist, 40 parts by weight of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 6 parts by weight of povidone (Kollidon K25) are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then, the powder mixture is introduced into a twin-screw extruder together with water, which is added with a metering pump at a rate of about 1 kg / h. The water dosage is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the pellets are dried at 8O 0 C for about 1.5 hours in a fluidized bed dryer.
  • the core material is fractionated by a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes from 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • the extrusion of the extrudates into pellets takes place in a spheronizer, with approx. 3 minutes rounded to approx. 850 RPM.
  • the pellets are dried at 80 ° C for about 1.5 hours in a fluidized bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • CGRP antagonist 400 parts by weight of CGRP antagonist, 110 parts by weight of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 15 parts by weight of povidone (Kollidon K25) are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then, the powder mixture is introduced into a twin-screw extruder together with water, which is added with a metering pump at a rate of about 1 kg / h. The water dosage is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the pellets are dried at 8O 0 C for about 1.5 hours in a fluidized bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • This manufacturing method is the basis of other combination examples listed in the following table.
  • composition Povidone K25 6 parts by weight Poloxamer 40 parts by weight CGRP antagonist 100 parts by weight
  • CGRP antagonist 100 parts by weight of CGRP antagonist, 40 parts by weight of Poloxamer and 6 parts by weight of Povidon K25 are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then the powder mixture is introduced at a rate of about 1 kg / h together with water, which is added with a metering pump, in a twin-screw extruder. The temperature is controlled so that a setpoint torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 40 0 C is rounded. Drying of the pellets at 80 ° C. for approx. 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 40 0 C is rounded. Drying of the pellets at 80 ° C. for approx. 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated by a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes from 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • composition Povidone K25 18 parts by weight Poloxamer 132 parts by weight CGRP antagonist 400 parts by weight
  • CGRP antagonist 400 parts by weight of CGRP antagonist, 132 parts by weight of Poloxamer and 18 parts by weight of Povidon K25 are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then the powder mixture is introduced at a rate of about 1 kg / h together with water, which is added with a metering pump, in a twin-screw extruder. The temperature is controlled so that a setpoint torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 40 0 C is rounded. Drying of the pellets at 80 ° C. for approx. 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • compositions may vary, further examples being shown in tabular form below.
  • Granules are further processed with conventional tableting excipients analogous to Example 1 to give tablets.
  • the spray thus obtained is dried with the aid of a drying gas with an inlet temperature between 13O 0 C and 200 0 C and a starting temperature of 40 0 C to 120 0 C while the volume flow of the spray gas 1 Nm 3 Zh to 15 Nm 3 Zh and the flow rate of drying gas 15 Nm 3 Zh to 150 Nm 3 Zh.
  • the dried solids content is collected by mass separator and filter unit.
  • 1 capsule for powder inhalation contains: CGRP antagonist 0.5 mg lactose 20 mg
  • the CGRP antagonist is prepared as a spherical nanostructured drug particles and mixed homogeneously with lactose. The mixture is packed in hard gelatin capsules.
  • Composition CGRP antagonist 0.5 mg physiological saline
  • the active ingredient is dissolved in physiological saline.
  • the dose levels may vary and are shown in tabular form below.
  • the examples contain 0.2 to 30 mg CGRP antagonist.
  • Table for Example 9
  • Composition CGRP antagonist 200 mg hard wax ad 2 g
  • the hard wax is melted and the active ingredient is suspended in the mass. Subsequently, the mass is poured into suitable suppository forms.
  • the dose levels may vary and are shown in tabular form below.
  • the examples contain 50 to 600 mg of CGRP antagonist.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten, deren physiologisch verträglicher Salze oder den Hydraten der Hydrate der Salze zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen sowie entsprechende Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere der ausgewählten CGRP-Antagonisten, und deren Herstellung.

Description

Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
Hintergrund der Erfindung Hitzewallungen sind ein verbreitetes Symptom des pβri/post-menopausalen Syndroms, dessen Physiologie bis heute nicht vollständig verstanden ist. Außer der Hormonsubstitution (hormone replacement therapy), die eine komplexe Intervention darstellt und aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen häufig nicht dauerhaft angewandt werden kann, existiert bislang keine einfach durchzuführende, nebenwirkungsarme Therapie für diese im allgemeinen als lästig empfundene Erscheinung.
Hitzewallungen werden durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursacht.
Bereits mehrfach wurde die Vermutung publiziert, dass CGRP (calcitonin gene- related peptide) aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften dieses Neuropeptids eine Rolle bei der Entstehung menopausaler Hitzewallungen östrogendefizi enter
Frauen spielt ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand.
(1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642).
Ein therapeutischer Einsatz von CGRP-Antagonisten zur Behandlung des menopausalen Syndroms wurde in der Literatur noch nicht vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass die Symptomatik menopausaler Hitzewallungen durch Substanzen, die die Wirkungen von CGRP antagonisieren (CGRP-Antagonisten), effektiv verhindert oder in ihrer beeinträchtigenden Wirkung erheblich abgeschwächt werden kann, wobei sich dieser Therapieansatz insbesondere durch die Nebenwirkungsarmut vor der Hormonsubstitution auszeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten, deren physiologisch verträglicher Salze oder der Hydrate der Salze zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen, wobei sowohl die Prävention als auch die Akut-Behandlung eingeschlossen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft bevorzugt die Monotherapie mit einer Einzelsubstanz, schließt jedoch auch die Kombinationstherapie mit mehreren Substanzen der genannten Wirkstoff- gruppe ein. Ferner kann die erfindungsgemäße Verwendung in Ergänzung zu einer üblicherweise durchgeführten Hormonsubstitution erfolgen.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind die Verwendung ausgewählter CGRP- Antagonisten, deren physiologisch verträglicher Salze oder der Hydrate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen sowie die entsprechenden Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere der ausgewählten CGRP-Antagonisten, deren physiologisch verträglicher Salze oder der Hydrate der Salze.
Als CGRP-Antagonisten kommen zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen, zur Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels sowie als Bestandteil eines entsprechenden Arzneimittels vorzugsweise folgende Verbindungen in Frage:
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(fl)-1-(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(2) [1 l-((/:?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propio- nyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure,
(3) 3-{1 -[(H)-I -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylrarbamoyl]-piperidin-4-yl}-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7- carbonsäure,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(7-methyl-1 /+benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-pipera- zin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperi- din-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4I5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dim8thyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säur8-(fl)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(fl)-1-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin- 1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(H)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl- piperidin-1 -yl)-ethylester,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(f?)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester,
O D (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(/:?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(H)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(/?)-1-(4-annino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4- methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(f?)-1-(4-amino-3>5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-θthylester,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1.S-benzdiazepin-S-ylJ-piperidin-i-carbon- säure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säurθ-(/?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl- piperidin-1 -yl)-ethylester,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/:?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(22) (S)-1 -1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 )3-benzdiazepin-3-yl)-ρiρeridin-1-yl]- butan-1,4-dion,
ein physiologisch verträgliches Salz davon oder eines dessen Hydrate.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser oder subkutaner Gabe zweckmäßig 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, bei oraler Gabe 0.01 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, und bei nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit den ausgewählten CGRP-Antagonisten in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Hierzu lassen sich die ausgewählten CGRP-Antagonisten, deren physiologisch verträgliche Salze oder die Hydrate der Salze zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.
Mögliche pharmazeutische Darreichungsformen sind im folgenden dargestellt:
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff,
Inhalationslösung für Vemebler mit 1 mg Wirkstoff,
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff,
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff,
Tabletten mit 20 mg Wirkstoff,
Kapseln mit 20 mg Wirkstoff,
wässrige Lösung für die nasale Applikation mit 10 mg Wirkstoff,
wässrige Lösung für die nasale Applikation mit 5 mg Wirkstoff, oder
Suspension für die nasale Applikation mit 20 mg Wirkstoff.
CGRP wird von sensorischen Nerven freigesetzt, beispielsweise vom Nervus Trigeminus, der einen Teil der Gesichtshaut innerviert. Es wurde bereits gezeigt, dass die Reizung des Trigeminalganglions bei Menschen zu einer Erhöhung des CGRP Plasmaspiegels führt und Gesichtsröte hervorruft ([4]: P.J. Goadsby et al., Annais of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196).
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Anwβndungsformen, die als Wirkstoff einen der ausgewählten CGRP-Antagonisten für die erfindungsgemäße Verwendung enthalten,. Die ausgewählten CGRP-Antagonisten (A) können z.B. unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden:
Kapseln für die Pulverinhalation, enthaltend 0.1 bis 50 mg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg, (A);
Nasenspray, enthaltend 2 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg, (A);
Tabletten, enthaltend 10 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A);
Pellets für Kapseln, enthaltend variierende Gewichtsteile (A);
Extrudate für Kapseln oder Tabletten, enthaltend variierende Gewichtsteile (A);
Suppositorien, enthaltend 50 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A);
Injektionslösungen, enthaltend 0.2 bis 30 mg, vorzugsweise 0.5 bis 15 mg, (A);
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als aktive Substanz einen der erfindungsgemäß ausgewählten CGRP-Antagonisten, ein physiologisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat des Salzes. Vorangestellt ist zunächst eine Tabelle, in der den Arzneistoffkomponenten Nummern zugewiesen werde, die in folgenden Beispieltabellen zur Identifikation der Wirkstoffe dienen.
Arzneistoffkomponenten
Beispiel 1a
Tabletten enthaltend 100 mq CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 100 mg
Lactose 375 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg
Povidon 8.5 mg
Crospovidon 14.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 1b
Tabletten enthaltend 10 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 10 mg
Lactose 475 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg
Povidon 8.5 mg
Crospovidon 14.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellunq:
CGRP-Antagonist und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 1c
Tabletten enthaltend 600 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 600 mg
Lactose 175 mg
Magnesiumstearat 6 mg Povidon 17 mg
Crospovidon 28 .8 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 1d
Tabletten enthaltend 100 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 100 mg
Lactose 403 mg
Magnesiumstearat 3.1 mg
Povidon 9.1 mg
Crospovidon 15.3 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellunq:
CGRP-Antagonist und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt. Anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
Tabelle zu Beispiel 1a-d
Beispiel 2a
Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antaqonist
Zusammensetzung: CGRP-Antagonist 100 mg Lactose 284 mg mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg
Croscarmellose 7.3 mg Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2b
Tabletten enthaltend 10 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 10 mg
Lactose 274 mg mikrokristalline Cellulose 109.5 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg
Croscarmellose 7.3 mg Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2c
Tabletten enthaltend 400 mg CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 400 mg
Lactose 194 mg mikrokristalline Cellulose 95 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg
Croscarmellose 7.3 mg Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2d
Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 100 mg
Lactose 403 mg mikrokristalline Cellulose 121 mg
Magnesiumstearat 9.3 mg
Croscarmellose 9.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; und anschließend die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 400C getrocknet. Das trockene Granulat wird in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose, und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
Tabelle zu Beispiel 2a-d
Beispiel 3a
wässriαe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Aπtaqoπist
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 20 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Der Wirkstoff wird Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3b
wässriαe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 2 % CGRP-Antagonist
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 2 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml Durchführung:
Der Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3c
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 40% CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 40 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Der Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3d
wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antagonist und 1.5 % Labrasol
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 20 mg
Labrasol 1.5 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführunq: Der Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3e
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 50% CGRP-Antaqonist und 1.5% Labrasol
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 50 mg
Labrasol 1 .5 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Der Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
Tabelle zu Beispiel 3a-e
Pellets
Die erfindungsgemäßen Arzneistoffe können auch in Form kleiner Partikeln wie z.B. Pellets hergestellt werden. Hierbei kann der Wirkstoff auf Neutralpellets, die aus Saccharose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose bestehen, aufgetragen werden.
Falls aufgrund pH-abhängiger Löslichkeit eines Wirkstoffs saure oder basische Hilfsstoffe die Auflösung des Wirkstoffs verbessern, können auch saure oder basische Starterkerne anstelle von Neutralpellets verwendet werden. Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
1. Auswahl bzw. Herstellung von Starterpellets
2. Aufbau der Wirkstoff Schicht
Fakultativ: Überziehen von Pellets zur Stabilitätsverbesserung oder Geschmackskorrektur oder - falls gewünscht - zur Retardierung einer oder mehrerer Wirkstoffe.
Beispiel 4a
Herstellung basischer Starterkerne:
Zusammensetzung: Povidone K25 3 Gewichtsteile Mikrokrist. Cellulose 20 Gewichtsteile Meglumin 77 Gewichtsteile
77 Gewichtsteile Meglumin, 20 Gewichtsteile Mikrokrist. Cellulose und 3 Gewichtsteile Povidone K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken- Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel 4b
Herstellung einer Wirkstoffauftraαunα mit 100 mg CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung:
Kernmaterial 200 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 38 Gewichtsteile Talkum 20 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet. Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
Beispiel 4c
Herstellung einer Wirkstoffauftraqunα mit 10 Gewichtsteilen CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung: Kernmaterial 100 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 24 Gewichtsteile
Talkum 12 Gewichtsteile
CGRP-Antagoist 10 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umtufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiten/erarbeitet.
Beispiel 4d
Herstellung einer Wirkstoffauftraqunα mit 400 Gewichtsteilen CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung:
Kernmaterial 100 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 62 Gewichtsteile Talkum 24 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 100 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 300C mit der Wirkstoff haltigen Dispersion im
Unterbettsprühverfahren besprüht. Die Wirkstoff haltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem
Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße
< 1.25 mm) wird weiterverarbeitet. Der Aufbau der Wirkstoff schicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber
Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser,
Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
Die jeweiligen Mengen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Die Beispiele enthalten 10 bis 380 Gewichtsteile CGRP-Antagonist entweder als aktive Form, in Form eine physiologisch verträglichen Salzes oder in Form des
Hydrats eines Salzes, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten.
Tabelle zu Beispiel 4b-d
GWT.= Gewichtsteile
Beispiel 4e
Retardierunα der wirkstoffhaltiαen Pellets (die wirkstoffhaltiαen Pellets enthalten einen der Wirkstoffe 1-22)
Zusammensetzung: Wirkstoff haltige Pellets 30 Gewichtsteile
Eudragit S 100 4 Gewichtsteile
Eudragit RS 100 2 Gewichtsteile
Triaethylcitrat 1.25 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 0.61 Gewichtsteile Talkum 0.25 Gewichtsteile In 112 Gewichtsteilen Ethanol 96% werden unter Rühren 4 Gewichtsanteilβ Eudragit
S10O, 2 Gewichtsanteile Eudragit RS100, 1.25 Gewichtsanteile Triethylcitrat und
0.61 Gewichtsanteile Hydroxypropylcellulose gelöst. Anschließend werden in der
Lösung unter Rühren 0,25 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 30 Gewichtanteile wirkstoffhaltige
Pellets bei einer Zulufttemperatur von 350C bis 400C mit der Retard-Dispersion im
Unterbettsprühverfahren besprüht.
Das isolierte Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 400C über
8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten retardierten Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.5 mm gesiebt. Die Gutfraktion
(Korngröße < 1.5 mm) wird weiterverarbeitet.
Eine Übersicht über verschiedene Retardlacke ist in Tabelle 4f enthalten
Tabelle 4f: Die Angaben entsprechen Gewichtsteilen
Extrudate
Die erfindungsgemäßen Arzneistoffe können auch in Form von Extrudaten hergestellt werden, die nach Schneiden/Spheronisieren direkt in Kapseln abgefüllt oder nach Mahlen zu Tabletten verarbeitet werden. Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten: 1. Extrusion
2a. Schneiden/Spheronisieren
2b. Mahlen und anschließendes Verarbeiten zu Tabletten
Beispiel 5a
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung: Povidon K25 6 Gewichtsteile
Mikrokristalline Cellulose 40 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 40 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 6 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
Die Pellets werden bei 8O0C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Sieb- böden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 5b
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 4 Gewichtsteile
Mikrokristalline Cellulose 30 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 30 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 4 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasser- dosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird. Die Pellets werden bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiet 5c
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 15 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose 110 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 110 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 15 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
Die Pellets werden bei 8O0C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
Tabelle zu Beispiel 5a-c
GWT.= Gewichtsteile
Beispiel 6a
Herstellung von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung: Povidon K25 6 Gewichtsteile Poloxamer 40 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 40 Gewichtsteile Poloxamer und 6 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 400C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel 6b
Herstellung von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 2 Gewichtsteile
Poloxamer 30 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 30 Gewichtsteile Poloxamer und 2 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken- Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 400C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Sieb- böden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 6c
Herstellunα von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung: Povidon K25 18 Gewichtsteile Poloxamer 132 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 132 Gewichtsteile Poloxamer und 18 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 400C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Die jeweiligen Zusammensetzungen können variieren, weitere Beispiele werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Tabelle zu Beispiel 6a-c
GWT.= Gewichtsteile
Beispiel 7
Weiterverarbeitung zu Tabletten
Die Extrudate werden in einer geeigneten Mühle gemahlen, das entstehende
Granulat wird mit üblichen Tablettierhilfsstoffen analog Beispiel 1 zu Tabletten weiterverarbeitet.
Pulverinhalativum
Herstellung sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel der Wirkstoffe zur Herstellung eines Pulverinhalativums
Die Wirkstoffe werden zur Herstellung einer Wirkstofflösung von 4 Gew.-% entsprechend in einem Ethanol/Wasser (4:1)-Gemisch gelöst und die Wirkstofflösung so versprüht, dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/Tropfen) im Bereich von 1.5 bis 8 μm und Q(5.8) (Entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt) zwischen 30% und 100% erzielt wird. Der so erhaltene Sprühnebel wird mit Hilfe eines Trocknungsgases mit einer Eingangstemperatur zwischen 13O0C und 2000C und einer Ausgangstemperatur von 4O0C bis 1200C getrocknet Dabei beträgt der Volumenstrom des Sprühgases 1 Nm3Zh bis 15 Nm3Zh und der Volumenstrom des Trocknungsgases 15 Nm3Zh bis 150 Nm3Zh. Der getrocknete Feststoffanteil wird mittels Massekraftabscheider undZoder Filtereinheit gesammelt.
Beispiel 8
Kapseln für die Pulverinhalation mit 0.5 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält: CGRP-Antagonist 0.5 mg Lactose 20 mg
Hartgelatinekapseln 50 mg
Herstellungsverfahren:
Der CGRP-Antagonist wird als sphärisch nanostrukturierte Wirkstoffpartikel hergestellt und homogen mit Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
Tabelle zu Beispiel 8
Beispiel 9
Iniektionslösunα mit 0.5 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung: CGRP-Antagonist 0.5 mg physiologische Kochsalzlösung
Der Wirkstoff wird in physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
Die Dosismengen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Die Beispiele enthalten 0.2 bis 30 mg CGRP-Antagonist. Tabelle zu Beispiel 9
Beispiel 10
Suppositorien mit 200 mα CGRP-Antaαonist
Zusammensetzung: CGRP-Antagonist 200 mg Hartwachs ad 2 g
Herstellung:
Das Hartwachs wird geschmolzen und der Wirkstoff in der Masse suspendiert. Anschließend wird die Masse in geeignete Zäpfchenformen ausgegossen. Die Dosismengen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Die Beispiele enthalten 50 bis 600 mg CGRP-Antagonist.
Tabelle zu Beispiel 10

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines CGRP-Antagonisten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(fl)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(2) [1'-((/?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bi- piperidinyl-1-yl]-essigsäure,
(3) 3-{1 -[(fl)-1 -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo-ethyl- carbamoyπ-piperidin^-ylJ^-oxo-I ^.S^-tetrahydro-chinazolin-y-carbonsäure,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(fl)- 1 -(7-methyl-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethylester,
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 I3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- yl]-butan-1,4-dion,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(fl)- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylester, (8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)- 1-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- θthylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethylester,
(10)4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/:?)- 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethylester,
(11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(/^-^(S^-diethyl-benzyQ^-^^i-methyl-piperidin^-ylJ-piperazin-i-yl^-oxo- ethyl}-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/:?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-
1-yl]-butan-1 ,4-dion, (16) 4-(2-Oxo-1 l2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(fl)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-t9trahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1 -(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethylester,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethylester,
(21) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -y|]-2-oxo-ethylester,
(22) (S)-1-1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass diese in Monotherapie mit einem Einzelwirkstoff erfolgt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass diese in Ergänzung zu einer Hormonsubstitutionstherapie erfolgt.
4. Verwendung eines Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend 5 aus
(1) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(fl)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethylj-amid,
10
(2) [1 '-((H)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-I .S-benzdiazepin-S-yO-piperidin-i -carbonylJ-aminoJ-propionyl^^'-bi- piperidinyl-1 -yl]-essigsäure,
15 (3) 3-{1-[(fl)-1 -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-ethyl- carbamoyπ-piperidin^-ylJ^-oxo-I ^.S^-tetrahydro-chinazolin-y-carbonsäure,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(fl)- 1 -(7-methyl-1 /-/-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -
• 20 yl]-2-oxo-ethylester,
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
25
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(fl)- 1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester,
30 (7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(fl)- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylester, (8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(fl)- 1-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(fl)- 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester,
(10)4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäurβ-(fl)- 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethylester,
(11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/=?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäurβ- [[R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-
1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(f?)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (fl)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazi n- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid ,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (fl)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethylester,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (fl)-1 -(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(22) (S)-1 -1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3-chior-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-pipθridin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält.
6. Arzneimittel zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen, enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere CGRP-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe gemäß Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
EP05823294A 2004-12-29 2005-12-23 Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen Withdrawn EP1833483A1 (de)

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