JP2008525510A - 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、更年期ホットフラッシュを抑制するための、特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の使用に関する。本発明はまた、活性物質として１または２以上の特定のCGRP拮抗薬を含む対応の薬剤およびその製造方法に関する。
Description
発明の背景
ホットフラッシュは閉経期/閉経後症候群の一般的な症状であり、その生理機構は今日もなお完全には理解されていない。複雑な治療措置から構成され、その副作用のためによく長期にわたって行うことのできないホルモン補充療法を除いて、この概して問題の多い症状のための副作用の少ない簡便な治療法は現在のところ存在しない。
ホットフラッシュは、血管拡張および血流増加により引き起こされる。CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)が、この神経ペプチドの血管拡張特性によってエストロゲン-欠乏の女性における更年期ホットフラッシュの形成に関与することが、多数の事例を根拠として既に文献中で推測されている([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642)。更年期症候群を治療するためにCGRP拮抗薬を使用することはこれまで文献には示唆されていない。
この度、CGRPの作用に拮抗する物質(CGRP拮抗薬)によって更年期ホットフラッシュの症状を効果的に予防すること、またはその影響を著しく減らすことができることが発見され、この治療的アプローチは副作用が無い点においてホルモン補充療法とは明確に区別される。
ホットフラッシュは閉経期/閉経後症候群の一般的な症状であり、その生理機構は今日もなお完全には理解されていない。複雑な治療措置から構成され、その副作用のためによく長期にわたって行うことのできないホルモン補充療法を除いて、この概して問題の多い症状のための副作用の少ない簡便な治療法は現在のところ存在しない。
ホットフラッシュは、血管拡張および血流増加により引き起こされる。CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)が、この神経ペプチドの血管拡張特性によってエストロゲン-欠乏の女性における更年期ホットフラッシュの形成に関与することが、多数の事例を根拠として既に文献中で推測されている([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642)。更年期症候群を治療するためにCGRP拮抗薬を使用することはこれまで文献には示唆されていない。
この度、CGRPの作用に拮抗する物質(CGRP拮抗薬)によって更年期ホットフラッシュの症状を効果的に予防すること、またはその影響を著しく減らすことができることが発見され、この治療的アプローチは副作用が無い点においてホルモン補充療法とは明確に区別される。
よって、本発明は、更年期ホットフラッシュを治療するための、特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の使用に関し、前記使用は予防および急性期治療の両方を含む。この新規の使用は好ましくは単一の物質による単剤療法に関するが、前述の活性物質のカテゴリーからの複数の物質による併用療法をも包含する。加えて、本発明の方法は、従来のホルモン補充療法と併用して実施することもできる。
本発明はさらに、更年期ホットフラッシュを治療するための医薬組成物を調製するための、特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の使用、並びに、活性物質として特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の１以上を含む対応する医薬組成物に関する。
本発明はさらに、更年期ホットフラッシュを治療するための医薬組成物を調製するための、特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の使用、並びに、活性物質として特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の１以上を含む対応する医薬組成物に関する。
以下の化合物は、更年期ホットフラッシュを治療するため、対応する医薬組成物を調製するため、および、対応する医薬組成物の原料としての、CGRP拮抗薬の好ましい例である:
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3.5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
生理学的に許容されるその塩またはその水和物の１つ。
所望の効果を達成するために必要な投与量は、静脈内または皮下経路で投与される場合は好適には0.0001〜3 mg/kg体重、好ましくは0.01〜1 mg/kg体重であり、経口投与される場合は0.01〜20 mg/kg体重、好ましくは0.1〜20 mg/kg体重であり、鼻腔経路または吸入によって投与される場合は0.01〜10 mg/kg体重、好ましくは0.1〜10 mg/kg体重であり、上記各々について１日に１〜３回である。
CGRP拮抗薬による治療が従来のホルモン補充療法と併用して行われる場合は上に特定した投与量を減らすことが望ましく、その場合の投与量は上に特定した下限値の1/5から上に特定した上限値の1/1までとなる。
この目的のために、前記特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物は、１以上の不活性の従来の担体および/または希釈剤（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは固形脂肪等の脂肪性物質あるいはその適切な混合物）と一緒に、錠剤、コート錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアゾール剤または坐剤等の従来型の製剤に調合することができる。
CGRP拮抗薬による治療が従来のホルモン補充療法と併用して行われる場合は上に特定した投与量を減らすことが望ましく、その場合の投与量は上に特定した下限値の1/5から上に特定した上限値の1/1までとなる。
この目的のために、前記特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物は、１以上の不活性の従来の担体および/または希釈剤（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは固形脂肪等の脂肪性物質あるいはその適切な混合物）と一緒に、錠剤、コート錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアゾール剤または坐剤等の従来型の製剤に調合することができる。
可能な医薬製剤を以下に示す:
1 mg 活性物質を含む粉末吸入用カプセル剤、
1 mg 活性物質を含むネブライザー用吸入液剤、
1 mg 活性物質を含む噴射剤ガス駆動定量エアゾール剤、
1 mg 活性物質を含む鼻腔スプレー剤、
20 mg 活性物質を含む錠剤、
20 mg 活性物質を含むカプセル剤、
10 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための水性液剤、
5 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための水性液剤、または
20 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための懸濁剤。
CGRPは、知覚神経、例えば顔面の皮膚の半分に分布する三叉神経により放出される。ヒトにおいて三叉神経節を刺激するとCGRP血漿濃度の上昇につながり、顔の発赤を引き起こすことが既に示されている([4]: P.J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196)。
以下の実施例は、活性物質として本発明に使用される特定のCGRP拮抗薬の１つを含む、適用のための剤形を示す。
1 mg 活性物質を含む粉末吸入用カプセル剤、
1 mg 活性物質を含むネブライザー用吸入液剤、
1 mg 活性物質を含む噴射剤ガス駆動定量エアゾール剤、
1 mg 活性物質を含む鼻腔スプレー剤、
20 mg 活性物質を含む錠剤、
20 mg 活性物質を含むカプセル剤、
10 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための水性液剤、
5 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための水性液剤、または
20 mg 活性物質を含む鼻腔適用のための懸濁剤。
CGRPは、知覚神経、例えば顔面の皮膚の半分に分布する三叉神経により放出される。ヒトにおいて三叉神経節を刺激するとCGRP血漿濃度の上昇につながり、顔の発赤を引き起こすことが既に示されている([4]: P.J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196)。
以下の実施例は、活性物質として本発明に使用される特定のCGRP拮抗薬の１つを含む、適用のための剤形を示す。
特定のCGRP拮抗薬(A)は、例えば以下の医薬製剤の１つを使用して投与することができる:
0.1〜50 mg、好ましくは0.3〜30 mgの(A)を含む、粉末吸入用カプセル;
2〜50 mg、好ましくは5〜40 mgの(A)を含む鼻腔スプレー;
10〜600 mg、好ましくは30〜400 mgの(A)を含む錠剤;
様々な重量割合の(A)を含むカプセル剤用ペレット;
様々な重量割合の(A)を含む、カプセル剤またはカプセル剤用の押し出し材料;
50〜600 mg、好ましくは30〜400 mgの(A)を含む坐剤;
0.2〜30 mg、好ましくは0.5〜15 mgの(A)を含む注射液剤;
以下の実施例は、活性物質として本発明の特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の１つを含む医薬製剤を示す。まず、下に示す表は、医薬成分に以下の実施例の表において活性物質を同定する役割を果たす番号を付するものである。
0.1〜50 mg、好ましくは0.3〜30 mgの(A)を含む、粉末吸入用カプセル;
2〜50 mg、好ましくは5〜40 mgの(A)を含む鼻腔スプレー;
10〜600 mg、好ましくは30〜400 mgの(A)を含む錠剤;
様々な重量割合の(A)を含むカプセル剤用ペレット;
様々な重量割合の(A)を含む、カプセル剤またはカプセル剤用の押し出し材料;
50〜600 mg、好ましくは30〜400 mgの(A)を含む坐剤;
0.2〜30 mg、好ましくは0.5〜15 mgの(A)を含む注射液剤;
以下の実施例は、活性物質として本発明の特定のCGRP拮抗薬、生理学的に許容されるその塩またはその塩の水和物の１つを含む医薬製剤を示す。まず、下に示す表は、医薬成分に以下の実施例の表において活性物質を同定する役割を果たす番号を付するものである。
実施例 1a
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 1b
10 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
10 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 1c
600 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
600 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 1d
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 1a-d に関する表
CGRP拮抗薬とラクトース(微細)を適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水性ポビドン溶液で顆粒化し; 顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスポビドンと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 1a-d に関する表
実施例 2a
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 2b
10 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
10 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 2c
400 mg CGRP 拮抗薬を含む錠剤
400 mg CGRP 拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
実施例 2d
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
100 mg CGRP拮抗薬を含む錠剤
調製:
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 2a-d に関する表
CGRP拮抗薬、ラクトース(微細)および微結晶セルロースを適切な混合器(例えばディオスナP2)内で均質に混合し; 次いで混合物を水で顆粒化した。顆粒化した材料をメッシュサイズ 1.6 mm のクレスナー(Kressner)スクリーンで篩過して40℃で２時間乾燥させた。次いで、顆粒化した材料を適切な整粒機で（例えばメッシュサイズ1.1 mm、3000 rpmのコーミルで）篩過した。次いで、顆粒化した材料をクロスカルメロースと共に５分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと共にさらに１分間混合した。このようにして得られた混合物を打錠器で圧縮して所望の直径を有する錠剤を形成した。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 2a-d に関する表
実施例 3a
20% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
方法:
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
20% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
実施例 3b
2% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
方法:
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
2% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
実施例 3c
40% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
方法:
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
40% CGRP拮抗薬を含む鼻腔内適用用水性液剤
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールを加え、水を加えて最終容量にした。
実施例 3d
20% CGRP拮抗薬および1.5 % ラブラソール(Labrasol)を含む鼻腔内適用用水性液剤
方法:
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールおよびラブラソールを加え、水を加えて最終容量にした。
20% CGRP拮抗薬および1.5 % ラブラソール(Labrasol)を含む鼻腔内適用用水性液剤
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールおよびラブラソールを加え、水を加えて最終容量にした。
実施例 3e
50% CGRP拮抗薬および1.5% ラブラソールを含む鼻腔内適用用水性液剤
方法:
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールおよびラブラソールを加え、水を加えて最終容量にした。
これらの調製方法は、以下の表に列挙されるさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 3a-e に関する表
50% CGRP拮抗薬および1.5% ラブラソールを含む鼻腔内適用用水性液剤
撹拌および任意で加熱し、活性物質を水に溶解した。等張化剤マンニトールおよびラブラソールを加え、水を加えて最終容量にした。
これらの調製方法は、以下の表に列挙されるさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 3a-e に関する表
ペレット剤
本発明の医薬物質は、例えばペレット剤等の小さな粒子の形体に調製することもできる。活性物質は、スクロースおよびデンプンまたは微結晶セルロースからなる中性ペレット剤に適用することができる。
活性物質がpH-依存性の溶解度を有するために、酸性または塩基性の賦形剤が活性物質の溶解を容易にするのであれば、中性ペレット剤の代わりに酸性または塩基性のスターターコア(starter cores)を使用することも可能である。この調製は以下の工程を含む:
1. スターターペレットの選択または調製
2. 活性物質の層の形成
任意: ペレットをコーティングすることによって安定性を向上させる、または味を矯正する、あるいは、所望の場合１または２以上の活性物質の放出を遅らせる。
本発明の医薬物質は、例えばペレット剤等の小さな粒子の形体に調製することもできる。活性物質は、スクロースおよびデンプンまたは微結晶セルロースからなる中性ペレット剤に適用することができる。
活性物質がpH-依存性の溶解度を有するために、酸性または塩基性の賦形剤が活性物質の溶解を容易にするのであれば、中性ペレット剤の代わりに酸性または塩基性のスターターコア(starter cores)を使用することも可能である。この調製は以下の工程を含む:
1. スターターペレットの選択または調製
2. 活性物質の層の形成
任意: ペレットをコーティングすることによって安定性を向上させる、または味を矯正する、あるいは、所望の場合１または２以上の活性物質の放出を遅らせる。
実施例 4a
塩基性スターターコアの調製:
塩基性スターターコアの調製:
77 重量部メグルミン、20 重量部微結晶セルロース、3 重量部ポビドン K25をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。水の計量は自動制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 RPMで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 RPMで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
実施例 4b
100 mg CGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬(application)の調製
100 mg CGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬(application)の調製
撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロースを250重量部の2-プロパノールに溶解し、次いで撹拌しながら活性物質とタルクをこの溶液内に分散させた。
流動層加工装置内で、200重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
活性物質層は、通常、毎回同じ方法で作り上げられるが、活性物質の種類と量、結合剤の性質と量、タルクの量、並びに、水、イソプロパノールおよびエタノールの量は変動する。
流動層加工装置内で、200重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
活性物質層は、通常、毎回同じ方法で作り上げられるが、活性物質の種類と量、結合剤の性質と量、タルクの量、並びに、水、イソプロパノールおよびエタノールの量は変動する。
実施例 4c
10 重量部のCGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬の調製
10 重量部のCGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬の調製
撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロースを250重量部の2-プロパノールに溶解し、次いで撹拌しながら活性物質とタルクをこの溶液内に分散させた。
流動層加工装置内で、200重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
流動層加工装置内で、200重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
実施例 4d
400 重量部のCGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬の調製
400 重量部のCGRP拮抗薬を含む活性物質の外用薬の調製
撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロースを250重量部の2-プロパノールに溶解し、次いで撹拌しながら活性物質とタルクをこの溶液内に分散させた。
流動層加工装置内で、100重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
活性物質層は、通常、毎回同じ方法で作り上げられるが、活性物質の種類と量、結合剤の性質と量、タルクの量、並びに、水、イソプロパノールおよびエタノールの量は変動する。
相対量は変動し得、以下に表の形式で示す。
これらの実施例は 10〜380 重量部のCGRP拮抗薬を、活性形体として、生理学的に許容される塩の形体で、または塩の水和物の形体でのいずれかで含み、組成の残りは以下の表に示される。
実施例 4b-d に関する表
流動層加工装置内で、100重量部のコア物質に、活性物質を含む分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度20〜30℃で噴霧した。次いで、活性物質を含むペレットを、循環空気乾燥機内で35℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、活性物質を含むペレット剤を公称メッシュサイズ1.25 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.25 mm)をさらに加工した。
活性物質層は、通常、毎回同じ方法で作り上げられるが、活性物質の種類と量、結合剤の性質と量、タルクの量、並びに、水、イソプロパノールおよびエタノールの量は変動する。
相対量は変動し得、以下に表の形式で示す。
これらの実施例は 10〜380 重量部のCGRP拮抗薬を、活性形体として、生理学的に許容される塩の形体で、または塩の水和物の形体でのいずれかで含み、組成の残りは以下の表に示される。
実施例 4b-d に関する表
実施例 4e
活性物質（活性物質ペレットは活性物質1〜22のうちの１つを含む）を含むペレットの放出の遅延
活性物質（活性物質ペレットは活性物質1〜22のうちの１つを含む）を含むペレットの放出の遅延
4 重量部 ユードラギット S100、2 重量部 ユードラギット RS100、1.25 重量部クエン酸トリエチルおよび 0.61 重量部ヒドロキシプロピルセルロースを 112 重量部の96% エタノールに、撹拌しながら溶解させた。次いで、0.25 重量部のタルクを溶液内に、撹拌しながら溶解させた。
流動層加工装置内で、活性物質を含む30重量部のペレットに、徐放分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度35〜40℃で噴霧した。
次いで、単離されたコア物質を、循環空気乾燥機内で40℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、乾燥させた徐放ペレットを公称メッシュサイズ1.5 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.5 mm)をさらに加工した。
様々な徐放化コーティングのまとめが表4f に示されている。
表 4f: 数字は重量部を表す
流動層加工装置内で、活性物質を含む30重量部のペレットに、徐放分散液を流動層下噴霧法(under-bed spraying method)によって空気入口温度35〜40℃で噴霧した。
次いで、単離されたコア物質を、循環空気乾燥機内で40℃で8時間乾燥した。
塊を除くために、乾燥させた徐放ペレットを公称メッシュサイズ1.5 mmのスクリーンを使用して篩過した。材料の画分(粒径 < 1.5 mm)をさらに加工した。
様々な徐放化コーティングのまとめが表4f に示されている。
表 4f: 数字は重量部を表す
押し出し物質
本発明の医薬物質は、押し出し(extruded)物質の形体としてもよく、それは次に切断または球状化(spheronise)して直接カプセルに充填するか、又は粉砕して錠剤とする。
この調製法は以下の工程を含む。
1. 押し出し
2a. 切断/球状化
2b. 粉砕し、錠剤に加工する
本発明の医薬物質は、押し出し(extruded)物質の形体としてもよく、それは次に切断または球状化(spheronise)して直接カプセルに充填するか、又は粉砕して錠剤とする。
この調製法は以下の工程を含む。
1. 押し出し
2a. 切断/球状化
2b. 粉砕し、錠剤に加工する
実施例 5a
湿潤押し出し物質の調製
湿潤押し出し物質の調製
100 重量部のCGRP拮抗薬、40 重量部の微結晶セルロース (アビセル PH 101)および6 重量部のポビドン (コリドン(Collidone) K25) をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。水の計量は自動制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
実施例 5b
湿潤押し出し物質の調製
湿潤押し出し物質の調製
100 重量部のCGRP拮抗薬、30 重量部の微結晶セルロース (アビセル PH 101)および4 重量部のポビドン (コリドン(Collidone) K25) をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。水の計量は自動制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
実施例 5c
湿潤押し出し物質の調製
湿潤押し出し物質の調製
400 重量部のCGRP拮抗薬、110 重量部の微結晶セルロース (アビセル PH 101)および15 重量部のポビドン (コリドン(Collidone) K25) をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。水の計量は自動制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 5a-c に関する表
押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
これらの調製法は、以下の表に列挙するさらなる実施例の基礎となるものである。
実施例 5a-c に関する表
実施例 6a
融解押し出し物質の調製
融解押し出し物質の調製
100 重量部のCGRP拮抗薬、40 重量部のポロキサマーおよび6 重量部のポビドン K25をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。温度は制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
実施例 6b
融解押し出し物質の調製
融解押し出し物質の調製
10 重量部のCGRP拮抗薬、30 重量部のポロキサマーおよび2 重量部のポビドン K25をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。温度は制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約40℃で約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約40℃で約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
実施例 6c
融解押し出し物質の調製
融解押し出し物質の調製
400 重量部のCGRP拮抗薬、132 重量部のポロキサマーおよび18 重量部のポビドン K25をジャイロホイールミキサー内で15分間混合した。次いで、粉末混合物を、定量ポンプを使用して加えられた水と共に、速度約1 kg/hに設定されたツインスクリュー押出機の中に入れた。温度は制御されており、それにより押出機内の定格トルクが約19％となる。押し出しは直径0.8 mmの孔がドリルで開けられたノズルプレートを通して行われる。
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約40℃で約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
様々な組成が変動し得、さらなる実施例を表の形で以下に示す。
実施例 6a-c に関する表
押し出しされたストリップは先端を切り落として切断し、押し出しされたストリップはスフェロナイザー(spheronizer)内でペレットに丸められ、このラウンディング操作は約850 rpmで約40℃で約3分間行われる。
ペレットを流動層乾燥機内で80℃で約1.5時間乾燥させる。
コア物質は、公称メッシュサイズ 0.71〜1.25 mmの様々な穴あきベース(perforated bases)を有する回転式篩い分け機を通して分画する。各ケースについて適切な0.71〜0.90および0.90〜1.12 mmの材料の画分を後のプロセスに使用する。
様々な組成が変動し得、さらなる実施例を表の形で以下に示す。
実施例 6a-c に関する表
実施例 7
錠剤形成のためのさらなる加工
押し出された材料は適切なミルで粉砕し、得られた顆粒化材料を実施例 1 と同様に従来の錠剤化賦形剤と共にさらに加工して錠剤を製造した。
錠剤形成のためのさらなる加工
押し出された材料は適切なミルで粉砕し、得られた顆粒化材料を実施例 1 と同様に従来の錠剤化賦形剤と共にさらに加工して錠剤を製造した。
粉末吸入剤
粉末吸入剤を調製するための活性物質の球状微小構造微粒子の調製
活性物質をエタノール/水(4:1)混合物に溶解して4 重量% 活性物質溶液を調製し、その活性物質溶液を噴霧することにより、固有値X50 (メジアン値 = 個別の粒子/水滴の体積分布に基づいて、粒子の量の50%がその値未満に含まれるところの粒径/水滴サイズ)が1.5〜8μmの範囲である水滴サイズを有し、かつ、Q(5.8) (水滴の体積分布に基づいて、5.8μm未満の粒子の量に対応する) が30〜100%であるスプレーミストを生成した。このように得られたスプレーミストは、入口温度 130〜200℃、出口温度40〜120℃の乾燥用ガスを使用して乾燥される。スプレーガスの流速は 1 Nm3/h 〜 15 Nm3/h であり、乾燥用ガスの流速は 15 Nm3/h 〜 150 Nm3/hである。乾燥させた固形画分を重力式分離機および/またはフィルターユニットを使用して回収する。
粉末吸入剤を調製するための活性物質の球状微小構造微粒子の調製
活性物質をエタノール/水(4:1)混合物に溶解して4 重量% 活性物質溶液を調製し、その活性物質溶液を噴霧することにより、固有値X50 (メジアン値 = 個別の粒子/水滴の体積分布に基づいて、粒子の量の50%がその値未満に含まれるところの粒径/水滴サイズ)が1.5〜8μmの範囲である水滴サイズを有し、かつ、Q(5.8) (水滴の体積分布に基づいて、5.8μm未満の粒子の量に対応する) が30〜100%であるスプレーミストを生成した。このように得られたスプレーミストは、入口温度 130〜200℃、出口温度40〜120℃の乾燥用ガスを使用して乾燥される。スプレーガスの流速は 1 Nm3/h 〜 15 Nm3/h であり、乾燥用ガスの流速は 15 Nm3/h 〜 150 Nm3/hである。乾燥させた固形画分を重力式分離機および/またはフィルターユニットを使用して回収する。
実施例 8
0.5 mg 活性物質を含む粉末吸入用カプセル
調製法:
CGRP拮抗薬は球状微小構造活性物質粒子として調製され、ラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例 8 に関する表
0.5 mg 活性物質を含む粉末吸入用カプセル
CGRP拮抗薬は球状微小構造活性物質粒子として調製され、ラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例 8 に関する表
実施例 9
0.5 mg CGRP拮抗薬を含む注射液剤
活性物質を生理食塩水に溶解する。
投与量は変動し得、それを以下に表の形で示す。
実施例は0.2〜30 mg CGRP拮抗薬を含む。
実施例 9 に関する表
0.5 mg CGRP拮抗薬を含む注射液剤
投与量は変動し得、それを以下に表の形で示す。
実施例は0.2〜30 mg CGRP拮抗薬を含む。
実施例 9 に関する表
実施例 10
200 mg CGRP拮抗薬を含む坐剤
調製:
ハードワックスを融解し、そこに活性物質を懸濁する。次いで、この懸濁物を適切な坐剤鋳型に注ぐ。
投与量は変動し得、それを以下に表の形で示す。
実施例は50〜600 mg CGRP拮抗薬を含む。
実施例 10 に関する表
200 mg CGRP拮抗薬を含む坐剤
ハードワックスを融解し、そこに活性物質を懸濁する。次いで、この懸濁物を適切な坐剤鋳型に注ぐ。
投与量は変動し得、それを以下に表の形で示す。
実施例は50〜600 mg CGRP拮抗薬を含む。
実施例 10 に関する表
Claims (6)
- (1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
生理学的に許容されるその塩およびその塩の水和物より選択されるCGRP拮抗薬の、更年期ホットフラッシュを治療するための使用。 - 単一の活性物質による単剤療法により行われる、請求項１記載の使用。
- ホルモン補充療法と併用して行われる、請求項１記載の使用。
- (1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
生理学的に許容されるその塩およびその塩の水和物より選択される活性物質の、更年期ホットフラッシュを治療するための医薬組成物を調製するための使用。 - 医薬組成物が活性物質を１つのみ含む、請求項４記載の使用。
- 活性物質として請求項１記載の群より選択される１または２以上のCGRP拮抗薬を含み、任意でさらに１または２以上の不活性の担体および/または希釈剤を含んでもよい、更年期ホットフラッシュ治療用医薬組成物。
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