JP2003506403A - 閉経期の顔面潮紅を治療するためのcgrpアンタゴニスト及びcgrp放出インヒビターの使用 - Google Patents
閉経期の顔面潮紅を治療するためのcgrpアンタゴニスト及びcgrp放出インヒビターの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は閉経期の顔面潮紅を防除するためのCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターの使用、活性物質として、一種以上のCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターを含む相当する薬物、及びその製造に関する。
Description
【0001】
(背景技術)
顔面潮紅は更年期前後の症候群(その生理学は依然として充分に理解されてい
ない)の共通の症候である。ホルモン置換療法(これは複雑な介入であり、その
副作用のために長期にわたって頻繁に使用し得ない)は別にして、この概してや
っかいな症状について副作用の殆どない簡単な療法は今までなかった。 顔面潮紅は血管拡張及び増大された血流により引き起こされる。幾つかの刊行
物はCGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)がこのノイロペプチドの血管拡張
性のためにエストロゲン欠乏婦人の閉経期の顔面潮紅の発生に役割を果たすこと
を記載していた(〔1〕:J. Endocrinol (1995), 146(3), 431-437;〔2〕:Acta
Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522;〔3〕:Am. J. Obstet. Gynecol.
(1996), 175(3, Pt. 1), 638-642)。更年期症候群を治療するためのCGRPアンタ
ゴニストの治療上の使用は文献に既に提案されていなかった。
ない)の共通の症候である。ホルモン置換療法(これは複雑な介入であり、その
副作用のために長期にわたって頻繁に使用し得ない)は別にして、この概してや
っかいな症状について副作用の殆どない簡単な療法は今までなかった。 顔面潮紅は血管拡張及び増大された血流により引き起こされる。幾つかの刊行
物はCGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)がこのノイロペプチドの血管拡張
性のためにエストロゲン欠乏婦人の閉経期の顔面潮紅の発生に役割を果たすこと
を記載していた(〔1〕:J. Endocrinol (1995), 146(3), 431-437;〔2〕:Acta
Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522;〔3〕:Am. J. Obstet. Gynecol.
(1996), 175(3, Pt. 1), 638-642)。更年期症候群を治療するためのCGRPアンタ
ゴニストの治療上の使用は文献に既に提案されていなかった。
【0002】
(発明の開示)
閉経期の顔面潮紅の症候はCGRPの作用に拮抗作用する物質(CGRPアンタゴニス
ト)又は知覚神経末端からのCGRPの放出を抑制もしくは軽減する物質(CGRP放出
インヒビター)により有効に予防でき、又はそれらの悩ましい作用が実質的に軽
減し得ることが今わかり、この治療アプローチは特にその副作用の欠如のために
ホルモン置換療法よりも優れている。 こうして、本発明は予防及び急性治療の両方を含む、閉経期の顔面潮紅を治療
するためのCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターの使用に関する
。本発明の使用は単一物質による単一療法を含むことが好ましいが、また活性物
質の特定の群からの幾つかの物質による複合療法を含む。更に、本発明の治療は
通常のホルモン置換療法に加えて行なわれてもよい。 また、本発明は閉経期の顔面潮紅を治療するための医薬組成物を調製するため
のCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターの使用だけでなく、活性
物質として一種以上のCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターを含
む相当する医薬組成物に関する。
ト)又は知覚神経末端からのCGRPの放出を抑制もしくは軽減する物質(CGRP放出
インヒビター)により有効に予防でき、又はそれらの悩ましい作用が実質的に軽
減し得ることが今わかり、この治療アプローチは特にその副作用の欠如のために
ホルモン置換療法よりも優れている。 こうして、本発明は予防及び急性治療の両方を含む、閉経期の顔面潮紅を治療
するためのCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターの使用に関する
。本発明の使用は単一物質による単一療法を含むことが好ましいが、また活性物
質の特定の群からの幾つかの物質による複合療法を含む。更に、本発明の治療は
通常のホルモン置換療法に加えて行なわれてもよい。 また、本発明は閉経期の顔面潮紅を治療するための医薬組成物を調製するため
のCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターの使用だけでなく、活性
物質として一種以上のCGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターを含
む相当する医薬組成物に関する。
【0003】
(発明を実施するための最良の形態)
CGRPの既知の作用に拮抗作用し、又は知覚神経末端からのCGRP放出を抑制する
あらゆる医薬上許される活性物質が本発明の目的のために使用し得る。 CGRPアンタゴニストの例として、WO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体だけでなく、WO 98/56779、WO 98/09630及びWO 97/09046に記載
された非ペプチド活性物質が挙げられる。 CGRP放出インヒビターの例として、セロトニン5-HT1Dアゴニスト、例えば、ア
ビトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプ
タン又はゾルミトリプタンだけでなく、5-HT1Fアゴニスト又はNPYアゴニストが
挙げられる。 WO 98/11128に記載されたCGRPアンタゴニストのうち、例えば、下記の化合物
が閉経期の顔面潮紅の治療、相当する医薬組成物の調製に使用されてもよく、ま
た相当する医薬組成物の成分として使用されてもよい。
あらゆる医薬上許される活性物質が本発明の目的のために使用し得る。 CGRPアンタゴニストの例として、WO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体だけでなく、WO 98/56779、WO 98/09630及びWO 97/09046に記載
された非ペプチド活性物質が挙げられる。 CGRP放出インヒビターの例として、セロトニン5-HT1Dアゴニスト、例えば、ア
ビトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプ
タン又はゾルミトリプタンだけでなく、5-HT1Fアゴニスト又はNPYアゴニストが
挙げられる。 WO 98/11128に記載されたCGRPアンタゴニストのうち、例えば、下記の化合物
が閉経期の顔面潮紅の治療、相当する医薬組成物の調製に使用されてもよく、ま
た相当する医薬組成物の成分として使用されてもよい。
【0004】
(A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (C)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (D)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペリジン、 (E)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダ
ゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (F)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (G)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]-ピリミ
ジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、 (H)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
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-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (C)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (D)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペリジン、 (E)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダ
ゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (F)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (G)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]-ピリミ
ジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、 (H)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【0005】
(J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (K)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d
]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン、 (L)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル
)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D
-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (M)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (N)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピ
ルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (O)1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]
カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピ
ニル)-ピペリジン、 (P)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジ
ニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (Q)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ
]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジン、 (R)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピ
リミジニル)-ピペラジン、
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (K)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d
]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン、 (L)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル
)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D
-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (M)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (N)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピ
ルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (O)1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]
カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピ
ニル)-ピペリジン、 (P)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジ
ニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (Q)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ
]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジン、 (R)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピ
リミジニル)-ピペラジン、
【0006】
(S)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベ
ンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (T)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリ
ジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (U)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-ピペラジン、 (V)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペ
ラジニル)-ピペリジン、 (W)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (X)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (Y)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチル
アミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、 (Z)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミ
ノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、 (AA)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)-ピペリジン、
ンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (T)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリ
ジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (U)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-ピペラジン、 (V)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペ
ラジニル)-ピペリジン、 (W)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (X)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (Y)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチル
アミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、 (Z)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミ
ノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、 (AA)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)-ピペリジン、
【0007】
(AB)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプ
チル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-
(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AD)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AE)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル
-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン、 (AG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキ
ソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AH)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N 6 -ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AI)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
リン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチ
ル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AJ)(R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H
)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジ
ニル)-ピペリジン、
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプ
チル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-
(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AD)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AE)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル
-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン、 (AG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキ
ソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AH)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N 6 -ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AI)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
リン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチ
ル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AJ)(R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H
)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジ
ニル)-ピペリジン、
【0008】
(AK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベ
ンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AL)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,
5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、 (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (AN)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (AO)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AR)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イ
ル)-ピペラジン、 (AS)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、
ンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AL)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,
5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、 (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (AN)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (AO)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AR)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イ
ル)-ピペラジン、 (AS)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、
【0009】
(AT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AU)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、 (AV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジ
ニル]-ピペリジン、 (AW)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (AY)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリ
ジン、 (AZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチ
ル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、 (BA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AU)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、 (AV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジ
ニル]-ピペリジン、 (AW)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (AY)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリ
ジン、 (AZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチ
ル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、 (BA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
【0010】
(BB)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BC)1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナ
ゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (BD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1
-アゼピニル)-ピペリジン、 (BE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BF)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BG)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-
4-ピペリジニル]-ピペリジン、 (BH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホ
ニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BI)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BC)1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナ
ゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (BD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1
-アゼピニル)-ピペリジン、 (BE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BF)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BG)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-
4-ピペリジニル]-ピペリジン、 (BH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホ
ニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BI)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【0011】
(BK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル
)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニル
アラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BL)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-
ピペリジン、 (BM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BN)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン
、 (BO)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (BP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペラジン、 (BQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-
2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルア
ラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジ
ン、 (BR)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピル-メチル)-4-ピ
ペリジニル]-ピペリジン、
)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニル
アラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BL)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-
ピペリジン、 (BM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BN)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン
、 (BO)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (BP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペラジン、 (BQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-
2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルア
ラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジ
ン、 (BR)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピル-メチル)-4-ピ
ペリジニル]-ピペリジン、
【0012】
(BS)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1
H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (BT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (BU)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペリジン、 (BV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BW)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チ
ロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (BX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミ
ダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (BY)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1
H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (BT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (BU)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペリジン、 (BV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BW)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チ
ロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (BX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミ
ダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (BY)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
【0013】
(CB)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CC)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (CD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリ
ジニル)-ピペリジン、 (CE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4
-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、 (CF)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラ
ジン、
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CC)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (CD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリ
ジニル)-ピペリジン、 (CE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4
-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、 (CF)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラ
ジン、
【0014】
(CG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (CH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル
)-ピペリジン、 (CI)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン及び (CJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩。
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (CH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル
)-ピペリジン、 (CI)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン及び (CJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩。
【0015】
(A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
【0016】
(AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン及び (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩、特に化合物 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン及び (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩が特に好ましい。
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン及び (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩、特に化合物 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン及び (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩が特に好ましい。
【0017】
所望の効果を生じるのに必要とされる用量は静脈内投与又は皮下投与について
体重1kg当り約0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口
経路もしくは鼻内経路又は吸入による投与について体重1kg当り0.01〜10mg、好
ましくは体重1kg当り0.1〜10mg(夫々の場合1日1〜3回)である。 CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホル
モン置換療法の補助として施される場合、上記用量を減少することが推奨され、
この場合には用量が先に特定された下限の1/5から先に特定された上限の1/1まで
の範囲であってもよい。 この目的のために、CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターは通
常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液
、溶液、計量エアゾール又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び/又は希
釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水
、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメ
チルセルロースもしくは脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの混合物ととも
に製剤化し得る。
体重1kg当り約0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口
経路もしくは鼻内経路又は吸入による投与について体重1kg当り0.01〜10mg、好
ましくは体重1kg当り0.1〜10mg(夫々の場合1日1〜3回)である。 CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホル
モン置換療法の補助として施される場合、上記用量を減少することが推奨され、
この場合には用量が先に特定された下限の1/5から先に特定された上限の1/1まで
の範囲であってもよい。 この目的のために、CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターは通
常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液
、溶液、計量エアゾール又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び/又は希
釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水
、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメ
チルセルロースもしくは脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの混合物ととも
に製剤化し得る。
【0018】
閉経期の顔面潮紅を治療するのに特に適している製剤は下記の医薬製剤の一つ
中に活性物質 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン又は (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 の一種を含む製剤である。
中に活性物質 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン又は (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 の一種を含む製剤である。
【0019】
活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む粉末吸入用のカプセル、
活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含むネブライザー用の吸入可
能な溶液、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む噴射剤ガス操作計量エア
ゾール、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む鼻内スプレー、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含む錠剤、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含むカプセル、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)10mgを含む鼻内適用のための水溶液
、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内適用のための水溶液
、又は 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)20mgを含む鼻内適用のための懸濁液
。
能な溶液、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む噴射剤ガス操作計量エア
ゾール、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む鼻内スプレー、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含む錠剤、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含むカプセル、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)10mgを含む鼻内適用のための水溶液
、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内適用のための水溶液
、又は 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)20mgを含む鼻内適用のための懸濁液
。
【0020】
CGRPは知覚神経、例えば、顔の皮膚の一部を神経支配する三叉神経により放出
される。ヒトの三叉神経節の刺激がCGRP血漿レベルの増大をもたらし、顔の赤ら
みを生じることが既に示されていた(〔4〕:P.J. Goadsbyら, Annals of Neuro
logy, 23巻, 2号, 1988, 193-196)。 顔面潮紅がCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターを使用して成功裏に
治療し得ることを実証するために、三叉神経節を刺激することにより内因性CGRP
の増大された放出をマルモセット中で誘発して、皮膚の血管中の増大された血流
をもたらした。内因性CGRPによりもたらされた顔の皮膚中の増大された血流を50
%低下するi.v.投与された用量を測定することにより下記の試験物質の効力を特
性決定した。 (A)=1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペラジン、 (B)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,
3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)=(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AM)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン
-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (DA)=スマトリプタン及び (DB)=ゾルミトリプタン。
される。ヒトの三叉神経節の刺激がCGRP血漿レベルの増大をもたらし、顔の赤ら
みを生じることが既に示されていた(〔4〕:P.J. Goadsbyら, Annals of Neuro
logy, 23巻, 2号, 1988, 193-196)。 顔面潮紅がCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターを使用して成功裏に
治療し得ることを実証するために、三叉神経節を刺激することにより内因性CGRP
の増大された放出をマルモセット中で誘発して、皮膚の血管中の増大された血流
をもたらした。内因性CGRPによりもたらされた顔の皮膚中の増大された血流を50
%低下するi.v.投与された用量を測定することにより下記の試験物質の効力を特
性決定した。 (A)=1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペラジン、 (B)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,
3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)=(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AM)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン
-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (DA)=スマトリプタン及び (DB)=ゾルミトリプタン。
【0021】方法の記載:
両方の性別のマルモセット(300-400g)をペントバルビタール(初期に30mg/kg
、i.p.、続いて6mg/kg/時間、i.m.の注入)で麻酔する。加熱プレートを使用し
て、体温を37℃で維持する。パンクルミウムを筋肉弛緩薬として投与する(初期
に1mg/kg、その後に1時間後毎に0.5mg)。動物の頭部を定位固定装置中で固定
する。長さ方向の切除を使用して頭部の皮膚を開放した後に、小さい穴を頭骨中
にドリルで開け、双極電極(ローデスSNES100)を三叉神経節中に低下する。 神経節の配置を頭骨の骨構造を示すX線の使用により容易に行なう。錐体骨が
電極(CCXデジタルX線装置)を入れるためのガイドとして利用できる。神経節
中の電極の位置を夫々の実験の終了時に監視する。刺激パラメーターは30秒にわ
たって10Hz、2mA、2m秒である。 ペリフレックス・レーザー・ドップラー・システムを使用して、顔の皮膚の微
小血管中の血流をレーザー・ドップラー流量測定により測定する。 動物を夫々の場合に30分の間隔で2〜3の刺激期間に暴露する。最初の刺激は
その他の刺激の基準値として利用できる。試験物質を2回目及び3回目の刺激期
間の5分前にi.v.投与する。
、i.p.、続いて6mg/kg/時間、i.m.の注入)で麻酔する。加熱プレートを使用し
て、体温を37℃で維持する。パンクルミウムを筋肉弛緩薬として投与する(初期
に1mg/kg、その後に1時間後毎に0.5mg)。動物の頭部を定位固定装置中で固定
する。長さ方向の切除を使用して頭部の皮膚を開放した後に、小さい穴を頭骨中
にドリルで開け、双極電極(ローデスSNES100)を三叉神経節中に低下する。 神経節の配置を頭骨の骨構造を示すX線の使用により容易に行なう。錐体骨が
電極(CCXデジタルX線装置)を入れるためのガイドとして利用できる。神経節
中の電極の位置を夫々の実験の終了時に監視する。刺激パラメーターは30秒にわ
たって10Hz、2mA、2m秒である。 ペリフレックス・レーザー・ドップラー・システムを使用して、顔の皮膚の微
小血管中の血流をレーザー・ドップラー流量測定により測定する。 動物を夫々の場合に30分の間隔で2〜3の刺激期間に暴露する。最初の刺激は
その他の刺激の基準値として利用できる。試験物質を2回目及び3回目の刺激期
間の5分前にi.v.投与する。
【0022】
【表1】
【0023】
表中、“50%用量”は内因性CGRPにより生じた顔の皮膚中の増大された血流を
50%減少するi.v.用量である。 下記の実施例は本発明の使用のために活性物質としてCGRPアンタゴニスト又は
CGRP放出インヒビター、好ましくはWO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体の一種、例えば、上記活性物質(A)又は(B)の一種を含む医薬製剤
を記載する。
50%減少するi.v.用量である。 下記の実施例は本発明の使用のために活性物質としてCGRPアンタゴニスト又は
CGRP放出インヒビター、好ましくはWO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体の一種、例えば、上記活性物質(A)又は(B)の一種を含む医薬製剤
を記載する。
【0024】
(実施例)実施例I 活性物質(A)又は(B)1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成:
粉末吸入用の1個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質(A)又は(B) 1.0 mg
ラクトース 20.0 mg
硬質ゼラチンカプセル 50.0 mg
71.0 mg調製の方法:
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性物質をラ
クトースと均一に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
クトースと均一に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【0025】実施例II 活性物質(A)又は(B)1mgを含むレスピマット(登録商標)用の吸入可能な溶液
組成:
1回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質(A)又は(B) 1.0 mg
ベンザルコニウムクロリド 0.002 mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075 mg
添加精製水 15.0 μl調製の方法:
活性物質及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解し、レスピマット(登録商
標)カートリッジに詰める。
標)カートリッジに詰める。
【0026】実施例III 活性物質(A)又は(B)1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成:
1個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質(A)又は(B) 0.1 g
塩化ナトリウム 0.18 g
ベンザルコニウムクロリド 0.002 g
添加精製水 20.0 ml調製の方法:
活性物質、塩化ナトリウム及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解する。実施例IV 活性物質(A)又は(B)1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアゾール
組成:
1回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質(A)又は(B) 1.0 mg
レシチン 0.1 %
添加噴射剤ガス 50.0 μl調製の方法:
微粉砕活性物質をレシチンと噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁
液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【0027】実施例V 活性物質(A)又は(B)1mgを含む鼻内スプレー
組成:
1回のスプレージェットは下記の成分を含む。
活性物質(A)又は(B) 1.0 mg
マンニトール 5.0 mg
エデト酸二ナトリウム 0.05 mg
アスコルビン酸 1.0 mg
添加精製水 0.1 ml調製の方法:
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
【0028】実施例VI 5ml当り活性物質(A)又は(B)5mgを含む注射溶液
組成:
塩基形態の活性物質(A)又は(B) 5 mg
中性塩を生成するのに必要とされる量の酸/塩生成剤 充分な量
グルコース 250 mg
ヒト血清アルブミン 10 mg
グリコフロール 250 mg
注射用の添加水 5 ml調製:
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アル
ブミンを添加する。塩生成剤を添加する。活性物質を加熱しながら溶解する。Wf
Iで特定容積にする。窒素ガスの雰囲気下でアンプルに移す。
ブミンを添加する。塩生成剤を添加する。活性物質を加熱しながら溶解する。Wf
Iで特定容積にする。窒素ガスの雰囲気下でアンプルに移す。
【0029】実施例VII 1ml当り活性物質(A)又は(B)5mgを含む皮下投与用の注射溶液
組成:
活性物質(A)又は(B) 5 mg
グルコース 50 mg
ポリソルベート80=トゥイーン80 2 mg
注射用の添加水 1 ml調製:
グルコース及びポリソルベートを注射用の水に溶解し、加熱しながら又は超音
波を使用して活性物質を溶解し、WfIで特定容積にし、不活性ガスの雰囲気下で
アンプルに移す。
波を使用して活性物質を溶解し、WfIで特定容積にし、不活性ガスの雰囲気下で
アンプルに移す。
【0030】実施例VIII 10ml当り活性物質(A)又は(B)100mgを含む注射溶液
組成:
活性物質(A)又は(B) 100 mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4 12 mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O 2 mg
塩化ナトリウム 180 mg
ヒト血清アルブミン 50 mg
ポリソルベート80 20 mg
注射用の添加水 10 ml調製:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素
二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性
物質を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、アンプルに移す。
二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性
物質を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、アンプルに移す。
【0031】実施例IX 活性物質(A)又は(B)10mgを含む凍結乾燥物
組成:
塩基形態の活性物質(A)又は(B) 10 mg
中性塩を生成するのに必要とされる量の酸/塩生成剤 充分な量
マンニトール 300 mg
注射用の添加水 2 ml調製:
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、塩生成剤を添加し、活性物質を加
熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒: ポリソルベート80=トゥイーン80 20 mg マンニトール 200 mg 注射用の添加水 10 ml調製: ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに
移す。
熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒: ポリソルベート80=トゥイーン80 20 mg マンニトール 200 mg 注射用の添加水 10 ml調製: ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに
移す。
【0032】実施例X 活性物質(A)又は(B)5mgを含む凍結乾燥物
組成:
塩基形態の活性物質(A)又は(B) 5 mg
添加極性又は無極性溶媒(これは凍結乾燥により除去し得る) 1 ml調製:
活性物質を好適な溶媒に溶解し、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒:
ポリソルベート80=トゥイーン80 5 mg
マンニトール 100 mg
注射用の添加水 2 ml調製:
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに
移す。実施例XI 活性物質(A)又は(B)20mgを含む錠剤 組成: 活性物質(A)又は(B) 20 mg ラクトース 120 mg トウモロコシ澱粉 40 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ポビドンK25 18 mg調製: 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶
液でグラニュールにし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中でプ
レスする。錠剤の重量200mg。
移す。実施例XI 活性物質(A)又は(B)20mgを含む錠剤 組成: 活性物質(A)又は(B) 20 mg ラクトース 120 mg トウモロコシ澱粉 40 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ポビドンK25 18 mg調製: 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶
液でグラニュールにし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中でプ
レスする。錠剤の重量200mg。
【0033】実施例XII 活性物質(A)又は(B)20mgを含むカプセル
組成:
活性物質(A)又は(B) 20 mg
トウモロコシ澱粉 80 mg
高度に分散されたシリカ 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg調製:
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、混合物をカプセル充填機中でサイズ3硬質ゼラチンカプセルに
移す。実施例XIII 活性物質(A)又は(B)50mgを含む座薬 組成: 活性物質(A)又は(B) 50 mg 硬質脂肪(アデプス・ソリダス)充分な量添加 1700 mg調製: 硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪中で均一に
分散させ、約35℃に冷却した後、冷却した金型に注入する。
シウムと混合し、混合物をカプセル充填機中でサイズ3硬質ゼラチンカプセルに
移す。実施例XIII 活性物質(A)又は(B)50mgを含む座薬 組成: 活性物質(A)又は(B) 50 mg 硬質脂肪(アデプス・ソリダス)充分な量添加 1700 mg調製: 硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪中で均一に
分散させ、約35℃に冷却した後、冷却した金型に注入する。
【0034】実施例XIV 活性物質(A)又は(B)10mgを含む鼻内投与用の水溶液
組成:
活性物質(A)又は(B) 10.0 mg
中性塩を生成するのに必要とされる量の塩酸
メチルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.01 mg
プロピルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.005 mg
添加精製水 1.0 ml調製:
活性物質を精製水に溶解し、溶液が透明になるまで塩酸を添加し、メチルPHB
及びプロピルPHBを添加し、その溶液を精製水で特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、好適な容器に移す。実施例XV 活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内投与用の水溶液 組成: 活性物質(A)又は(B) 5 mg 1,2-プロパンジオール 300 mg ヒドロキシエチルセルロース 5 mg ソルビン酸 1 mg 添加精製水 1 ml調製: 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、ソルビン酸を含む精製水中のヒド
ロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に添加し、溶液を無菌濾
過し、好適な容器に移す。
及びプロピルPHBを添加し、その溶液を精製水で特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、好適な容器に移す。実施例XV 活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内投与用の水溶液 組成: 活性物質(A)又は(B) 5 mg 1,2-プロパンジオール 300 mg ヒドロキシエチルセルロース 5 mg ソルビン酸 1 mg 添加精製水 1 ml調製: 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、ソルビン酸を含む精製水中のヒド
ロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に添加し、溶液を無菌濾
過し、好適な容器に移す。
【0035】実施例XVI 活性物質(A)又は(B)5mgを含む静脈内投与用の水溶液
組成:
活性物質(A)又は(B) 5 mg
1,2-プロパンジオール 300 mg
マンニトール 50 mg
添加注射用の水(WfI) 1 ml調製:
活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、その溶液をWfIでおよその特定容
積にし、マンニトールを添加し、WfIでおよその特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、個々の容器に移し、オートクレーブ処理する。
積にし、マンニトールを添加し、WfIでおよその特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、個々の容器に移し、オートクレーブ処理する。
【0036】実施例XVII 活性物質(A)又は(B)7.5mgを含む静脈内注射用のリポソーム製剤
組成:
活性物質(A)又は(B) 7.5 mg
卵レシチン、例えば、リポイドE80 100.0 mg
コレステロール 50.0 mg
グリセロール 50.0 mg
添加注射用の水 1.0 ml調製:
活性物質をレシチンとコレステロールの混合物に溶解し、その溶液をグリセロ
ールとWfIの混合物に添加し、高圧均一化又は微量流動化装置技術により均一に
し、得られるリポソーム製剤を無菌条件下で好適な容器に移す。
ールとWfIの混合物に添加し、高圧均一化又は微量流動化装置技術により均一に
し、得られるリポソーム製剤を無菌条件下で好適な容器に移す。
【0037】実施例XVIII 活性物質(A)又は(B)20mgを含む鼻内投与用の懸濁液
組成:
活性物質(A)又は(B) 20.0 mg
カルボキシメチルセルロース(CMC) 20.0 mg
リン酸一水素ナトリウム/リン酸
二水素ナトリウム緩衝液pH 6.8 充分な量
塩化ナトリウム 8.0 mg
メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.01 mg
プロピルパラヒドロキシベンゾエート 0.003 mg
添加精製水 1.0 ml調製:
活性物質をCMC水溶液中で懸濁させ、その他の成分を連続して懸濁液に添加し
、懸濁液を精製水で特定容積にトッピングした。実施例XIX 活性物質(A)又は(B)10mgを含む皮下投与用の水溶液 組成: 活性物質(A)又は(B) 10.0 mg リン酸一水素ナトリウム/リン酸 二水素ナトリウム緩衝液、充分な量添加、pH 7.0 塩化ナトリウム 4.0 mg 添加注射用の水 0.5 ml調製: 活性物質をリン酸塩緩衝液に溶解し、食塩の添加後にその溶液を水で特定溶液
にする。その溶液を無菌濾過し、好適な容器に移し、オートクレーブ処理する。
、懸濁液を精製水で特定容積にトッピングした。実施例XIX 活性物質(A)又は(B)10mgを含む皮下投与用の水溶液 組成: 活性物質(A)又は(B) 10.0 mg リン酸一水素ナトリウム/リン酸 二水素ナトリウム緩衝液、充分な量添加、pH 7.0 塩化ナトリウム 4.0 mg 添加注射用の水 0.5 ml調製: 活性物質をリン酸塩緩衝液に溶解し、食塩の添加後にその溶液を水で特定溶液
にする。その溶液を無菌濾過し、好適な容器に移し、オートクレーブ処理する。
【0038】実施例XX 活性物質(A)又は(B)5mgを含む皮下投与用の水溶液
組成:
活性物質(A)又は(B) 5.0 mg
ポリソルベート80 0.5 mg
注射用の水 0.5 ml調製:
活性物質をポリソルベート80溶液中で懸濁させ、好適な分散技術(例えば、湿
式粉砕、高圧均一化、微量流動化等)を使用して約1μmの粒子サイズに微粉砕
する。懸濁液を無菌条件下で相当する容器に移す。
式粉砕、高圧均一化、微量流動化等)を使用して約1μmの粒子サイズに微粉砕
する。懸濁液を無菌条件下で相当する容器に移す。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 38/00 A61P 5/30
A61P 5/30 9/00
9/00 15/12
15/12 43/00 105
43/00 105 111
111 A61K 37/02
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
(72)発明者 エバーライン ヴォルフガング
ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ
オーベレ アウ 6
(72)発明者 エンゲル ヴォルフハルト
ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ
モーツァルトシュトラッセ 13
Fターム(参考) 4C084 AA02 AA17 BA01 BA09 BA14
BA23 BA32 CA59 DB70 NA14
ZA36 ZA81 ZC03 ZC11 ZC42
4C086 AA01 AA02 BC13 BC46 BC56
BC69 MA01 MA04 NA14 ZA36
ZA81 ZC03 ZC11 ZC42
Claims (10)
- 【請求項1】 閉経期の顔面潮紅を治療するためのCGRPアンタゴニスト及び
CGRP放出インヒビターから選ばれた活性物質の使用。 - 【請求項2】 単一活性物質による単一療法として行なわれることを特徴と
する請求の範囲第1項記載の使用。 - 【請求項3】 ホルモン置換療法の補助として行なわれることを特徴とする
請求の範囲第1項記載の使用。 - 【請求項4】 活性物質がCGRPアンタゴニストであることを特徴とする請求
の範囲第1項記載の使用。 - 【請求項5】 CGRPアンタゴニストが (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (C)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (D)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペリジン、 (E)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダ
ゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (F)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (G)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]-ピリミ
ジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、 (H)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (K)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d
]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン、 (L)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル
)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D
-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (M)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (N)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピ
ルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (O)1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]
カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピ
ニル)-ピペリジン、 (P)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジ
ニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (Q)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ
]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジン、 (R)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピ
リミジニル)-ピペラジン、 (S)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベ
ンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (T)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリ
ジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (U)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-ピペラジン、 (V)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペ
ラジニル)-ピペリジン、 (W)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (X)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (Y)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチル
アミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、 (Z)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミ
ノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、 (AA)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)-ピペリジン、 (AB)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプ
チル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AD)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AE)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル
-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン、 (AG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキ
ソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AH)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N
6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AI)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
リン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチ
ル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AJ)(R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H
)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジ
ニル)-ピペリジン、 (AK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベ
ンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AL)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,
5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、 (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (AN)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (AO)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AR)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イ
ル)-ピペラジン、 (AS)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、 (AT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AU)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、 (AV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジ
ニル]-ピペリジン、 (AW)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (AY)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリ
ジン、 (AZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチ
ル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、 (BA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BB)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BC)1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナ
ゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (BD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1
-アゼピニル)-ピペリジン、 (BE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BF)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BG)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-
4-ピペリジニル]-ピペリジン、 (BH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホ
ニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BI)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル
)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニル
アラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BL)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-
ピペリジン、 (BM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BN)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン
、 (BO)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (BP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペラジン、 (BQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-
2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルア
ラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジ
ン、 (BR)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピル-メチル)-4-ピ
ペリジニル]-ピペリジン、 (BS)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1
H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (BT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (BU)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペリジン、 (BV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BW)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チ
ロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (BX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミ
ダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (BY)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (CB)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CC)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (CD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリ
ジニル)-ピペリジン、 (CE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4
-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、 (CF)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラ
ジン、 (CG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (CH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル
)-ピペリジン、 (CI)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン及び (CJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩の中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第4項記載の
使用。 - 【請求項6】 閉経期の顔面潮紅を治療するための医薬組成物の調製のため
のCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターから選ばれた活性物質の使用。 - 【請求項7】 医薬組成物が唯一の活性物質を含むことを特徴とする請求の
範囲第6項記載の使用。 - 【請求項8】 活性物質がCGRPアンタゴニストであることを特徴とする請求
の範囲第6項記載の使用。 - 【請求項9】 CGRPアンタゴニストが請求の範囲第5項記載の群から選ばれ
ることを特徴とする請求の範囲第8項記載の使用。 - 【請求項10】 必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒
に請求の範囲第5項記載の群から選ばれた一種以上のCGRPアンタゴニストを活性
物質として含むことを特徴とする閉経期の顔面潮紅の治療用の医薬組成物。
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