JP2003506403A - 閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用 - Google Patents

閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用

Info

Publication number
JP2003506403A
JP2003506403A JP2001514945A JP2001514945A JP2003506403A JP 2003506403 A JP2003506403 A JP 2003506403A JP 2001514945 A JP2001514945 A JP 2001514945A JP 2001514945 A JP2001514945 A JP 2001514945A JP 2003506403 A JP2003506403 A JP 2003506403A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dihydro
dibromo
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001514945A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003506403A5 (ja
Inventor
ヘンリ ドーズ
クラウス ルドルフ
ヴォルフガング エバーライン
ヴォルフハルト エンゲル
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2003506403A publication Critical patent/JP2003506403A/ja
Publication of JP2003506403A5 publication Critical patent/JP2003506403A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は閉経期の顔面潮紅を防除するためのCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターの使用、活性物質として、一種以上のCGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターを含む相当する薬物、及びその製造に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） 顔面潮紅は更年期前後の症候群（その生理学は依然として充分に理解されてい
ない）の共通の症候である。ホルモン置換療法（これは複雑な介入であり、その
副作用のために長期にわたって頻繁に使用し得ない）は別にして、この概してや
っかいな症状について副作用の殆どない簡単な療法は今までなかった。 顔面潮紅は血管拡張及び増大された血流により引き起こされる。幾つかの刊行
物はCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）がこのノイロペプチドの血管拡張
性のためにエストロゲン欠乏婦人の閉経期の顔面潮紅の発生に役割を果たすこと
を記載していた（〔1〕：J. Endocrinol (1995), 146(3), 431-437;〔2〕：Acta
Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522;〔3〕：Am. J. Obstet. Gynecol.
(1996), 175(3, Pt. 1), 638-642）。更年期症候群を治療するためのCGRPアンタ
ゴニストの治療上の使用は文献に既に提案されていなかった。
【０００２】 （発明の開示） 閉経期の顔面潮紅の症候はCGRPの作用に拮抗作用する物質（CGRPアンタゴニス
ト）又は知覚神経末端からのCGRPの放出を抑制もしくは軽減する物質（CGRP放出
インヒビター）により有効に予防でき、又はそれらの悩ましい作用が実質的に軽
減し得ることが今わかり、この治療アプローチは特にその副作用の欠如のために
ホルモン置換療法よりも優れている。 こうして、本発明は予防及び急性治療の両方を含む、閉経期の顔面潮紅を治療
するためのCGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターの使用に関する
。本発明の使用は単一物質による単一療法を含むことが好ましいが、また活性物
質の特定の群からの幾つかの物質による複合療法を含む。更に、本発明の治療は
通常のホルモン置換療法に加えて行なわれてもよい。 また、本発明は閉経期の顔面潮紅を治療するための医薬組成物を調製するため
のCGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターの使用だけでなく、活性
物質として一種以上のCGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターを含
む相当する医薬組成物に関する。
【０００３】 （発明を実施するための最良の形態） CGRPの既知の作用に拮抗作用し、又は知覚神経末端からのCGRP放出を抑制する
あらゆる医薬上許される活性物質が本発明の目的のために使用し得る。 CGRPアンタゴニストの例として、WO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体だけでなく、WO 98/56779、WO 98/09630及びWO 97/09046に記載
された非ペプチド活性物質が挙げられる。 CGRP放出インヒビターの例として、セロトニン5-HT1Dアゴニスト、例えば、ア
ビトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプ
タン又はゾルミトリプタンだけでなく、5-HT1Fアゴニスト又はNPYアゴニストが
挙げられる。 WO 98/11128に記載されたCGRPアンタゴニストのうち、例えば、下記の化合物
が閉経期の顔面潮紅の治療、相当する医薬組成物の調製に使用されてもよく、ま
た相当する医薬組成物の成分として使用されてもよい。
【０００４】 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (C)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (D)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペリジン、 (E)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダ
ゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (F)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (G)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]-ピリミ
ジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、 (H)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【０００５】 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (K)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d
]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン、 (L)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル
)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D
-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (M)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (N)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピ
ルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (O)1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]
カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピ
ニル)-ピペリジン、 (P)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジ
ニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (Q)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ
]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジン、 (R)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピ
リミジニル)-ピペラジン、
【０００６】 (S)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベ
ンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (T)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリ
ジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (U)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-ピペラジン、 (V)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペ
ラジニル)-ピペリジン、 (W)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (X)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
ペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (Y)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチル
アミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、 (Z)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミ
ノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、 (AA)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)-ピペリジン、
【０００７】 (AB)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプ
チル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-
(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AD)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AE)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル
-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン、 (AG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキ
ソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AH)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N 6 -ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AI)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
リン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチ
ル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AJ)(R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H
)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジ
ニル)-ピペリジン、
【０００８】 (AK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベ
ンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AL)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,
5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、 (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (AN)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (AO)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AR)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イ
ル)-ピペラジン、 (AS)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン、
【０００９】 (AT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AU)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、 (AV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジ
ニル]-ピペリジン、 (AW)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (AY)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリ
ジン、 (AZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチ
ル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、 (BA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
【００１０】 (BB)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BC)1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナ
ゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン、 (BD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1
-アゼピニル)-ピペリジン、 (BE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BF)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BG)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-
4-ピペリジニル]-ピペリジン、 (BH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホ
ニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BI)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００１１】 (BK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル
)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニル
アラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BL)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-
ピペリジン、 (BM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BN)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン
、 (BO)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペリジン、 (BP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
ペリジニル)-ピペラジン、 (BQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-
2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルア
ラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジ
ン、 (BR)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピル-メチル)-4-ピ
ペリジニル]-ピペリジン、
【００１２】 (BS)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1
H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (BT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル
)-ピペリジン、 (BU)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペリジン、 (BV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BW)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チ
ロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (BX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミ
ダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (BY)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
【００１３】 (CB)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
ラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CC)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
-ピリジニル)-ピペラジン、 (CD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリ
ジニル)-ピペリジン、 (CE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4
-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、 (CF)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1
-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラ
ジン、
【００１４】 (CG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(
2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (CH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル
)-ピペリジン、 (CI)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン及び (CJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩。
【００１５】 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
【００１６】 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン及び (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩、特に化合物 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン及び (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
生理学上許される塩が特に好ましい。
【００１７】 所望の効果を生じるのに必要とされる用量は静脈内投与又は皮下投与について
体重1kg当り約0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口
経路もしくは鼻内経路又は吸入による投与について体重1kg当り0.01〜10mg、好
ましくは体重1kg当り0.1〜10mg（夫々の場合１日１〜３回）である。 CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホル
モン置換療法の補助として施される場合、上記用量を減少することが推奨され、
この場合には用量が先に特定された下限の1/5から先に特定された上限の1/1まで
の範囲であってもよい。 この目的のために、CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターは通
常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液
、溶液、計量エアゾール又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び／又は希
釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水
、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメ
チルセルロースもしくは脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの混合物ととも
に製剤化し得る。
【００１８】 閉経期の顔面潮紅を治療するのに特に適している製剤は下記の医薬製剤の一つ
中に活性物質 (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン又は (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
)-ピペリジン、 の一種を含む製剤である。
【００１９】 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む粉末吸入用のカプセル、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含むネブライザー用の吸入可
能な溶液、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む噴射剤ガス操作計量エア
ゾール、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)1mgを含む鼻内スプレー、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含む錠剤、 活性物質、好ましくは活性物質(B)20mgを含むカプセル、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)10mgを含む鼻内適用のための水溶液
、 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内適用のための水溶液
、又は 活性物質、好ましくは活性物質(A)又は(B)20mgを含む鼻内適用のための懸濁液
。
【００２０】 CGRPは知覚神経、例えば、顔の皮膚の一部を神経支配する三叉神経により放出
される。ヒトの三叉神経節の刺激がCGRP血漿レベルの増大をもたらし、顔の赤ら
みを生じることが既に示されていた（〔4〕：P.J. Goadsbyら, Annals of Neuro
logy, 23巻, 2号, 1988, 193-196）。 顔面潮紅がCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターを使用して成功裏に
治療し得ることを実証するために、三叉神経節を刺激することにより内因性CGRP
の増大された放出をマルモセット中で誘発して、皮膚の血管中の増大された血流
をもたらした。内因性CGRPによりもたらされた顔の皮膚中の増大された血流を50
％低下するi.v.投与された用量を測定することにより下記の試験物質の効力を特
性決定した。 (A)=1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
ペラジン、 (B)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,
3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)=(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AM)=1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン
-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-ピペリジン、 (DA)=スマトリプタン及び (DB)=ゾルミトリプタン。
【００２１】方法の記載： 両方の性別のマルモセット(300-400g)をペントバルビタール（初期に30mg/kg
、i.p.、続いて6mg/kg/時間、i.m.の注入）で麻酔する。加熱プレートを使用し
て、体温を37℃で維持する。パンクルミウムを筋肉弛緩薬として投与する（初期
に1mg/kg、その後に１時間後毎に0.5mg）。動物の頭部を定位固定装置中で固定
する。長さ方向の切除を使用して頭部の皮膚を開放した後に、小さい穴を頭骨中
にドリルで開け、双極電極（ローデスSNES100）を三叉神経節中に低下する。 神経節の配置を頭骨の骨構造を示すＸ線の使用により容易に行なう。錐体骨が
電極（CCXデジタルＸ線装置）を入れるためのガイドとして利用できる。神経節
中の電極の位置を夫々の実験の終了時に監視する。刺激パラメーターは30秒にわ
たって10Hz、２mA、２m秒である。 ペリフレックス・レーザー・ドップラー・システムを使用して、顔の皮膚の微
小血管中の血流をレーザー・ドップラー流量測定により測定する。 動物を夫々の場合に30分の間隔で２〜３の刺激期間に暴露する。最初の刺激は
その他の刺激の基準値として利用できる。試験物質を２回目及び３回目の刺激期
間の５分前にi.v.投与する。
【００２２】
【表１】
【００２３】 表中、“50％用量”は内因性CGRPにより生じた顔の皮膚中の増大された血流を
50％減少するi.v.用量である。 下記の実施例は本発明の使用のために活性物質としてCGRPアンタゴニスト又は
CGRP放出インヒビター、好ましくはWO 98/11128又はDE 199 11 039に記載された
アミノ酸誘導体の一種、例えば、上記活性物質(A)又は(B)の一種を含む医薬製剤
を記載する。
【００２４】 （実施例）実施例Ｉ 活性物質(A)又は(B)1mgを含む粉末吸入用のカプセル 組成： 粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。 活性物質(A)又は(B) 1.0 mg ラクトース 20.0 mg 硬質ゼラチンカプセル 50.0 mg 71.0 mg調製の方法： 活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性物質をラ
クトースと均一に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００２５】実施例II 活性物質(A)又は(B)1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液 組成： １回のスプレーは下記の成分を含む。 活性物質(A)又は(B) 1.0 mg ベンザルコニウムクロリド 0.002 mg エデト酸二ナトリウム 0.0075 mg 添加精製水 15.0 μl調製の方法： 活性物質及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解し、レスピマット（登録商
標）カートリッジに詰める。
【００２６】実施例III 活性物質(A)又は(B)1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液 組成： １個のバイアルは下記の成分を含む。 活性物質(A)又は(B) 0.1 g 塩化ナトリウム 0.18 g ベンザルコニウムクロリド 0.002 g 添加精製水 20.0 ml調製の方法： 活性物質、塩化ナトリウム及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解する。実施例IV 活性物質(A)又は(B)1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアゾール 組成： １回のスプレーは下記の成分を含む。 活性物質(A)又は(B) 1.0 mg レシチン 0.1 ％ 添加噴射剤ガス 50.0 μl調製の方法： 微粉砕活性物質をレシチンと噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁
液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【００２７】実施例Ｖ 活性物質(A)又は(B)1mgを含む鼻内スプレー 組成： １回のスプレージェットは下記の成分を含む。 活性物質(A)又は(B) 1.0 mg マンニトール 5.0 mg エデト酸二ナトリウム 0.05 mg アスコルビン酸 1.0 mg 添加精製水 0.1 ml調製の方法： 活性物質及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
【００２８】実施例VI 5ml当り活性物質(A)又は(B)5mgを含む注射溶液 組成： 塩基形態の活性物質(A)又は(B) 5 mg 中性塩を生成するのに必要とされる量の酸／塩生成剤 充分な量 グルコース 250 mg ヒト血清アルブミン 10 mg グリコフロール 250 mg 注射用の添加水 5 ml調製： グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アル
ブミンを添加する。塩生成剤を添加する。活性物質を加熱しながら溶解する。Wf
Iで特定容積にする。窒素ガスの雰囲気下でアンプルに移す。
【００２９】実施例VII 1ml当り活性物質(A)又は(B)5mgを含む皮下投与用の注射溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 5 mg グルコース 50 mg ポリソルベート80＝トゥイーン80 2 mg 注射用の添加水 1 ml調製： グルコース及びポリソルベートを注射用の水に溶解し、加熱しながら又は超音
波を使用して活性物質を溶解し、WfIで特定容積にし、不活性ガスの雰囲気下で
アンプルに移す。
【００３０】実施例VIII 10ml当り活性物質(A)又は(B)100mgを含む注射溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 100 mg リン酸二水素一カリウム =KH2PO4 12 mg リン酸水素二ナトリウム =Na2HPO4・2H2O 2 mg 塩化ナトリウム 180 mg ヒト血清アルブミン 50 mg ポリソルベート80 20 mg 注射用の添加水 10 ml調製： ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素
二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性
物質を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、アンプルに移す。
【００３１】実施例IX 活性物質(A)又は(B)10mgを含む凍結乾燥物 組成： 塩基形態の活性物質(A)又は(B) 10 mg 中性塩を生成するのに必要とされる量の酸／塩生成剤 充分な量 マンニトール 300 mg 注射用の添加水 2 ml調製： マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、塩生成剤を添加し、活性物質を加
熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒： ポリソルベート80＝トゥイーン80 20 mg マンニトール 200 mg 注射用の添加水 10 ml調製： ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに
移す。
【００３２】実施例Ｘ 活性物質(A)又は(B)5mgを含む凍結乾燥物 組成： 塩基形態の活性物質(A)又は(B) 5 mg 添加極性又は無極性溶媒（これは凍結乾燥により除去し得る） 1 ml調製： 活性物質を好適な溶媒に溶解し、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒： ポリソルベート80＝トゥイーン80 5 mg マンニトール 100 mg 注射用の添加水 2 ml調製： ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに
移す。実施例XI 活性物質(A)又は(B)20mgを含む錠剤 組成： 活性物質(A)又は(B) 20 mg ラクトース 120 mg トウモロコシ澱粉 40 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ポビドンK25 18 mg調製： 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶
液でグラニュールにし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中でプ
レスする。錠剤の重量200mg。
【００３３】実施例XII 活性物質(A)又は(B)20mgを含むカプセル 組成： 活性物質(A)又は(B) 20 mg トウモロコシ澱粉 80 mg 高度に分散されたシリカ 5 mg ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg調製： 活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに
移す。実施例XIII 活性物質(A)又は(B)50mgを含む座薬 組成： 活性物質(A)又は(B) 50 mg 硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加 1700 mg調製： 硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪中で均一に
分散させ、約35℃に冷却した後、冷却した金型に注入する。
【００３４】実施例XIV 活性物質(A)又は(B)10mgを含む鼻内投与用の水溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 10.0 mg 中性塩を生成するのに必要とされる量の塩酸 メチルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.01 mg プロピルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.005 mg 添加精製水 1.0 ml調製： 活性物質を精製水に溶解し、溶液が透明になるまで塩酸を添加し、メチルPHB
及びプロピルPHBを添加し、その溶液を精製水で特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、好適な容器に移す。実施例XV 活性物質(A)又は(B)5mgを含む鼻内投与用の水溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 5 mg 1,2-プロパンジオール 300 mg ヒドロキシエチルセルロース 5 mg ソルビン酸 1 mg 添加精製水 1 ml調製： 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、ソルビン酸を含む精製水中のヒド
ロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に添加し、溶液を無菌濾
過し、好適な容器に移す。
【００３５】実施例XVI 活性物質(A)又は(B)5mgを含む静脈内投与用の水溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 5 mg 1,2-プロパンジオール 300 mg マンニトール 50 mg 添加注射用の水(WfI) 1 ml調製： 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、その溶液をWfIでおよその特定容
積にし、マンニトールを添加し、WfIでおよその特定容積にし、溶液を無菌濾過
し、個々の容器に移し、オートクレーブ処理する。
【００３６】実施例XVII 活性物質(A)又は(B)7.5mgを含む静脈内注射用のリポソーム製剤 組成： 活性物質(A)又は(B) 7.5 mg 卵レシチン、例えば、リポイドE80 100.0 mg コレステロール 50.0 mg グリセロール 50.0 mg 添加注射用の水 1.0 ml調製： 活性物質をレシチンとコレステロールの混合物に溶解し、その溶液をグリセロ
ールとWfIの混合物に添加し、高圧均一化又は微量流動化装置技術により均一に
し、得られるリポソーム製剤を無菌条件下で好適な容器に移す。
【００３７】実施例XVIII 活性物質(A)又は(B)20mgを含む鼻内投与用の懸濁液 組成： 活性物質(A)又は(B) 20.0 mg カルボキシメチルセルロース(CMC) 20.0 mg リン酸一水素ナトリウム／リン酸 二水素ナトリウム緩衝液pH 6.8 充分な量 塩化ナトリウム 8.0 mg メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.01 mg プロピルパラヒドロキシベンゾエート 0.003 mg 添加精製水 1.0 ml調製： 活性物質をCMC水溶液中で懸濁させ、その他の成分を連続して懸濁液に添加し
、懸濁液を精製水で特定容積にトッピングした。実施例XIX 活性物質(A)又は(B)10mgを含む皮下投与用の水溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 10.0 mg リン酸一水素ナトリウム／リン酸 二水素ナトリウム緩衝液、充分な量添加、pH 7.0 塩化ナトリウム 4.0 mg 添加注射用の水 0.5 ml調製： 活性物質をリン酸塩緩衝液に溶解し、食塩の添加後にその溶液を水で特定溶液
にする。その溶液を無菌濾過し、好適な容器に移し、オートクレーブ処理する。
【００３８】実施例XX 活性物質(A)又は(B)5mgを含む皮下投与用の水溶液 組成： 活性物質(A)又は(B) 5.0 mg ポリソルベート80 0.5 mg 注射用の水 0.5 ml調製： 活性物質をポリソルベート80溶液中で懸濁させ、好適な分散技術（例えば、湿
式粉砕、高圧均一化、微量流動化等）を使用して約１μmの粒子サイズに微粉砕
する。懸濁液を無菌条件下で相当する容器に移す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 9/00 9/00 15/12 15/12 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エバーライン ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ オーベレ アウ ６ (72)発明者 エンゲル ヴォルフハルト ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ モーツァルトシュトラッセ 13 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA01 BA09 BA14 BA23 BA32 CA59 DB70 NA14 ZA36 ZA81 ZC03 ZC11 ZC42 4C086 AA01 AA02 BC13 BC46 BC56 BC69 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA81 ZC03 ZC11 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 閉経期の顔面潮紅を治療するためのCGRPアンタゴニスト及び
    CGRP放出インヒビターから選ばれた活性物質の使用。
  2. 【請求項２】 単一活性物質による単一療法として行なわれることを特徴と
    する請求の範囲第１項記載の使用。
  3. 【請求項３】 ホルモン置換療法の補助として行なわれることを特徴とする
    請求の範囲第１項記載の使用。
  4. 【請求項４】 活性物質がCGRPアンタゴニストであることを特徴とする請求
    の範囲第１項記載の使用。
  5. 【請求項５】 CGRPアンタゴニストが (A)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル
    )-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペ
    ラジン、 (B)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3
    -ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]
    -4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (C)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
    ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
    -ピリジニル)-ピペラジン、 (D)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ
    ン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4
    -ピリジニル)-ピペリジン、 (E)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダ
    ゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
    リジニル)-ピペラジン、 (F)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ
    キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
    L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (G)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]-ピリミ
    ジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
    ピペリジン、 (H)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
    1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
    ]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (I)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
    1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
    ]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (J)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-
    1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル
    ]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (K)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d
    ]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-
    ピペリジニル)-ピペリジン、 (L)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル
    )フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D
    -フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (M)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピ
    ペリジニル)-ピペリジン、 (N)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピ
    ルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (O)1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]
    カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピ
    ニル)-ピペリジン、 (P)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジ
    ニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
    4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (Q)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ
    ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
    リジン、 (R)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピ
    リミジニル)-ピペラジン、 (S)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベ
    ンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
    4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (T)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリ
    ジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (U)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミ
    ノ)プロピル]-ピペラジン、 (V)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペ
    ラジニル)-ピペリジン、 (W)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
    ペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (X)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピ
    ペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、 (Y)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチル
    アミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、 (Z)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3
    -イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミ
    ノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、 (AA)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
    1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラ
    ジニル)-ピペリジン、 (AB)1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-
    1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプ
    チル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AC)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
    ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソ-ブチル]-4
    -(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AD)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
    ジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-
    4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AE)(R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリ
    ジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル
    -1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AF)1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-
    ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジ
    ニル)-ピペラジン、 (AG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキ
    ソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニ
    ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AH)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N
    6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AI)1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
    リン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチ
    ル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (AJ)(R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H
    )-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジ
    ニル)-ピペリジン、 (AK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベ
    ンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
    4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AL)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,
    5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
    -ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、 (AM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル
    )-ピペリジン、 (AN)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
    ル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4
    -ピリジニル)-ピペラジン、 (AO)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
    ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
    ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
    -メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、 (AQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AR)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イ
    ル)-ピペラジン、 (AS)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
    ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-
    ピペリジン、 (AT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (AU)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
    ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、 (AV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジ
    ニル]-ピペリジン、 (AW)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
    -メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (AX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
    ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
    ル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (AY)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリ
    ジン、 (AZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチ
    ル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、 (BA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
    -メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BB)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
    ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
    ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BC)1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナ
    ゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピ
    リジニル)-ピペラジン、 (BD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
    ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1
    -アゼピニル)-ピペリジン、 (BE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
    キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
    4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BF)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BG)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-
    4-ピペリジニル]-ピペリジン、 (BH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホ
    ニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BI)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
    -エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BK)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル
    )-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニル
    アラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BL)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-
    ピペリジン、 (BM)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1
    -ピペリジニル)-ピペリジン、 (BN)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(
    2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
    ニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン
    、 (BO)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
    ペリジニル)-ピペリジン、 (BP)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピ
    ペリジニル)-ピペラジン、 (BQ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-
    2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルア
    ラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジ
    ン、 (BR)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピル-メチル)-4-ピ
    ペリジニル]-ピペリジン、 (BS)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1
    H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (BT)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピペリジニル
    )-ピペリジン、 (BU)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
    ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピ
    ペリジン、 (BV)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-フェニ
    ル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシ
    ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (BW)1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
    ェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チ
    ロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、 (BX)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミ
    ダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニ
    ル)-ピペリジン、 (BY)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
    ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
    ラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (BZ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CA)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチ
    ル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]
    -D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 (CB)1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイ
    ミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルア
    ラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、 (CC)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4
    -ピリジニル)-ピペラジン、 (CD)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾ
    ール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリ
    ジニル)-ピペリジン、 (CE)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4
    -(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、 (CF)1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1
    -ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラ
    ジン、 (CG)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(
    2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラ
    ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、 (CH)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
    3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル
    )-ピペリジン、 (CI)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ
    イミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(
    ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン及び (CJ)1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オ
    キソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-
    4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、 これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの
    生理学上許される塩の中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第４項記載の
    使用。
  6. 【請求項６】 閉経期の顔面潮紅を治療するための医薬組成物の調製のため
    のCGRPアンタゴニスト及びCGRP放出インヒビターから選ばれた活性物質の使用。
  7. 【請求項７】 医薬組成物が唯一の活性物質を含むことを特徴とする請求の
    範囲第６項記載の使用。
  8. 【請求項８】 活性物質がCGRPアンタゴニストであることを特徴とする請求
    の範囲第６項記載の使用。
  9. 【請求項９】 CGRPアンタゴニストが請求の範囲第５項記載の群から選ばれ
    ることを特徴とする請求の範囲第８項記載の使用。
  10. 【請求項１０】 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒
    に請求の範囲第５項記載の群から選ばれた一種以上のCGRPアンタゴニストを活性
    物質として含むことを特徴とする閉経期の顔面潮紅の治療用の医薬組成物。
JP2001514945A 1999-08-10 2000-08-05 閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用 Pending JP2003506403A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937304.3 1999-08-10
DE19937304A DE19937304C2 (de) 1999-08-10 1999-08-10 Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) 1999-08-10 2000-08-05 Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003506403A true JP2003506403A (ja) 2003-02-18
JP2003506403A5 JP2003506403A5 (ja) 2007-09-27

Family

ID=7917551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001514945A Pending JP2003506403A (ja) 1999-08-10 2000-08-05 閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1207884B1 (ja)
JP (1) JP2003506403A (ja)
KR (1) KR100713573B1 (ja)
CN (1) CN1166361C (ja)
AR (1) AR025078A1 (ja)
AT (1) ATE281168T1 (ja)
AU (1) AU777709B2 (ja)
BG (1) BG65366B1 (ja)
BR (1) BR0013009A (ja)
CA (1) CA2378428C (ja)
CZ (1) CZ300513B6 (ja)
DE (2) DE19937304C2 (ja)
EA (1) EA007531B1 (ja)
EE (1) EE04928B1 (ja)
ES (1) ES2231243T3 (ja)
HK (1) HK1046854B (ja)
HR (1) HRP20020117A2 (ja)
HU (1) HUP0202397A3 (ja)
IL (1) IL148057A (ja)
MX (1) MXPA02001373A (ja)
MY (1) MY129668A (ja)
NO (1) NO20020605L (ja)
NZ (1) NZ517367A (ja)
PL (1) PL198483B1 (ja)
PT (1) PT1207884E (ja)
SK (1) SK285587B6 (ja)
TR (1) TR200200359T2 (ja)
TW (1) TWI285550B (ja)
UA (1) UA73137C2 (ja)
WO (1) WO2001010425A2 (ja)
YU (1) YU8302A (ja)
ZA (1) ZA200200997B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007533689A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2008525511A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺癌患者のホットフラッシュの治療及び予防におけるｃｇｒｐアンタゴニストの使用
JP2008525510A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
EP1456198A1 (en) * 2001-12-12 2004-09-15 Eli Lilly And Company Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10207026A1 (de) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005004869A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20060173046A1 (en) * 2003-07-15 2006-08-03 Bell Ian M Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
DE10338399A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011128A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9610375A (pt) * 1995-09-07 1999-07-06 Oreal Extrato de células composição cosmética ou farmacêutica utilização de pelo menos um extrato de células e processo de tratamento cosmético
US5910482A (en) 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5710024A (en) * 1996-07-23 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44)
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011128A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007533689A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2008525511A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺癌患者のホットフラッシュの治療及び予防におけるｃｇｒｐアンタゴニストの使用
JP2008525510A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200997B (en) 2002-10-30
CA2378428A1 (en) 2001-02-15
NO20020605D0 (no) 2002-02-07
MY129668A (en) 2007-04-30
PL364049A1 (en) 2004-12-13
SK285587B6 (sk) 2007-04-05
SK1972002A3 (en) 2002-06-04
EA200200207A1 (ru) 2002-08-29
BG65366B1 (bg) 2008-04-30
UA73137C2 (en) 2005-06-15
KR100713573B1 (ko) 2007-05-02
EA007531B1 (ru) 2006-10-27
TWI285550B (en) 2007-08-21
CA2378428C (en) 2009-10-20
NZ517367A (en) 2004-09-24
BR0013009A (pt) 2002-04-30
ATE281168T1 (de) 2004-11-15
WO2001010425A3 (de) 2002-02-07
EE04928B1 (et) 2007-12-17
MXPA02001373A (es) 2002-07-30
DE19937304C2 (de) 2003-08-21
IL148057A (en) 2008-04-13
HUP0202397A2 (en) 2002-10-28
AU6992800A (en) 2001-03-05
YU8302A (sh) 2004-12-31
HK1046854A1 (en) 2003-01-30
HRP20020117A2 (en) 2003-10-31
PT1207884E (pt) 2004-12-31
CZ2002497A3 (cs) 2002-06-12
ES2231243T3 (es) 2005-05-16
BG106391A (en) 2002-09-30
TR200200359T2 (tr) 2002-05-21
IL148057A0 (en) 2002-09-12
CZ300513B6 (cs) 2009-06-03
HK1046854B (zh) 2005-02-25
PL198483B1 (pl) 2008-06-30
KR20020016947A (ko) 2002-03-06
AU777709B2 (en) 2004-10-28
WO2001010425A2 (de) 2001-02-15
EP1207884A2 (de) 2002-05-29
EP1207884B1 (de) 2004-11-03
EE200200061A (et) 2003-04-15
AR025078A1 (es) 2002-11-06
NO20020605L (no) 2002-02-07
CN1370069A (zh) 2002-09-18
DE19937304A1 (de) 2001-03-15
CN1166361C (zh) 2004-09-15
HUP0202397A3 (en) 2006-07-28
DE50008527D1 (de) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521609B1 (en) Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
JP2003506403A (ja) 閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用
US20060183693A1 (en) Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US6448276B1 (en) Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP1420790B1 (en) Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US20070249592A1 (en) Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20050032783A1 (en) Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20040248816A1 (en) Treatment of migraine
WO2005004869A1 (en) Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CA2520930A1 (en) Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070806

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070806

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100729

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110106