ES2231243T3 - Uso de antagonistas del cgrp e inhibidores de la liberacion de cgrp para combatir sofocos menopausicos. - Google Patents

Uso de antagonistas del cgrp e inhibidores de la liberacion de cgrp para combatir sofocos menopausicos.

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Abstract

Utilización de un agente antagonista del CGRP para preparar un medicamento para combatir sofocos menopáusicos caracterizada porque el agente antagonista del CGRP se selecciona entre el grupo que consta de: (A) 1-[N2-[3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxo- quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L- lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, (B) 1-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(2, 3, 4, 5-tetrahidro- 2(1H)-oxo-1, 3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]- D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, (C) 1-[N2-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)- oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D- fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, (D) 1-[N2-[4-amino-3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)- oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D- fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Uso de antagonistas del CGRP e inhibidores de la liberación de CGRP para combatir sofocos menopáusicos.
Los sofocos son un síntoma propagado del síndrome peri/post-menopáusico, cuya fisiología no se ha comprendido totalmente en el momento actual. Aparte de la sustitución hormonal (terapia de reemplazo hormonal), que constituye una intervención compleja y no puede ser aplicada de modo permanente con frecuencia a causa de los efectos colaterales vinculados con ella, no existe hasta el momento actual ninguna terapia con escasos efectos colaterales, que se pueda llevar a cabo de manera sencilla, para este fenómeno que es percibido generalmente como molesto.
Los sofocos son provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo aumentado. Ya se publicó en muchos casos la suposición de que el CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide = péptido relacionado con el gen de calcitonina) a causa de las propiedades vasodilatadoras de este neuropéptido, desempeña un cierto papel en la génesis de los sofocos menopáusicos de mujeres deficientes en cuanto a estrógenos ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642). No se propuso todavía en la bibliografía un empleo terapéutico de agentes antagonistas del CGRP para el tratamiento del síndrome menopáusico.
Se encontró por fin que la sintomatología de los sofocos menopáusicos se puede evitar eficazmente o se puede debilitar considerablemente en su efecto perjudicial mediante sustancias que antagonizan los efectos del CGRP (agentes antagonistas del CGRP) o que inhiben o disminuyen la liberación del CGRP a partir de terminales nerviosos sensoriales (inhibidores de la liberación del CGRP), distinguiéndose este enfoque terapéutico especialmente por la escasez de efectos colaterales con relación al enfoque de la sustitución hormonal.
Es objeto del presente invento, por consiguiente, la utilización de agentes antagonistas del CGRP y/o inhibidores de la liberación del CGRP para combatir los sofocos menopáusicos, incluyéndose tanto la prevención como también el tratamiento agudo. La utilización conforme al invento implica preferiblemente la monoterapia con una sustancia individual, pero incluye sin embargo también la terapia combinada con varias sustancias de los mencionados grupos de sustancias activas. Además, la utilización conforme al invento puede efectuarse como complemento de una sustitución hormonal realizada de un modo usual.
De los agentes antagonistas del CGRP que se describen en el documento WO 98/11128 entran en consideración para combatir los sofocos menopáusicos, para la preparación de un correspondiente medicamento así como en calidad de constituyente de un medicamento correspondiente, de modo preferible los siguientes compuestos:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(C) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(D) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(E) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(F) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina,
(O) 1-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dióxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxo-quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(3-(dimetilamino)propil]-piperazina,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)carbonil]-piperazina,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)carbonil]-piperazina,
(Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazina,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidina,
(AA) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AB) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-(1,1-dimetil-etoxicarbonil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoxi-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromo-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroxi-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AH) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AI) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromo-benzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-oxo-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)carbonil]-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AN) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromo-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-4-piperazinil)-piperidina,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina,
(AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-piperidina,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il)-piperazina,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BC) 1-[N^{6}-acetil-N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(hidroxicarbonilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidina,
(BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroxi-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromo-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-metoxi-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(ciclopropilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BW) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(1-oxo-etil)-fenil]-piperazina,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina, (CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-pirrolidinil)-piperidina,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina y
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente compatibles, siendo preferidos los compuestos
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina y
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente compatibles, pero son particularmente preferidos sin embargo los compuestos
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina y
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente compatibles.
La dosificación necesaria para la consecución de un efecto correspondiente asciende, en el caso de administración por vía intravenosa o subcutánea, convenientemente a 0,0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01 hasta 1 mg/kg de peso corporal, y en el caso de administración por vía oral, nasal o inhalativa, de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, cada vez a razón de 1 a 3 veces por día.
Si el tratamiento con agentes antagonistas del CGRP y/o inhibidores de la liberación del CGRP se efectúa como complemento a una usual sustitución hormonal, se recomienda una disminución de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo la dosificación ascender entonces a 1/5 de los límites inferiores precedentemente indicados hasta 1/1 de los límites superiores precedentemente indicados.
Para ello, los agentes antagonistas del CGRP y/o inhibidores de la liberación del CGRP se pueden incorporar conjuntamente con uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes usuales inertes, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, poli(vinil-pirrolidona), ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetil-estearílico, carboximetil-celulosa o sustancias que contienen grasas, tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas, en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles para dosificación o supositorios.
Son especialmente apropiados para combatir los sofocos menopáusicos medicamentos que contienen una de las sustancias activas
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
en una de las siguientes formas de presentación farmacéutica:
cápsulas para la inhalación de polvos con 1 mg de sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B),
una solución de inhalación para nebulizadores con 1 mg de sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B),
un aerosol para dosificación con un gas propulsor que contiene 1 mg de sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B),
una formulación para proyección nasal con 1 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B),
tabletas con 20 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (B),
cápsulas con 20 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (B),
una solución acuosa para la aplicación por vía nasal con 10 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B),
una solución acuosa para la aplicación por vía nasal con 5 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B), o
una suspensión para la aplicación por vía nasal con 20 mg de una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa (A) o (B).
El CGRP es puesto en libertad por nervios sensoriales, especialmente por el nervio trigémino (Nervus trigeminus), que inerva a una parte de la cutis (piel de la cara). Ya se mostró que la excitación del ganglio trigeminal en seres humanos conduce a un aumento del nivel de CGRP en plasma y provoca rubefacción facial (enrojecimiento) ([4]; P.J. Goadsby y colaboradores, Annals of Neurology, volumen 23, Nº 2, 1988, 193-196).
Con el fin de comprobar que con ayuda de agentes antagonistas del CGRP e inhibidores de la liberación del CGRP se pueden tratar con éxito los sofocos, se produjo una liberación aumentada de CGRP endógeno en titíes por estimulación del ganglio trigeminal, lo cual condujo a una circulación sanguínea aumentada por los vasos cutáneos. La actividad de las siguientes sustancias de ensayo fue caracterizada por determinación de la dosis aplicada por vía i.v. (intravenosa), que reduce en un 50% la circulación sanguínea aumentada por la cutis, provocada por CGRP endógeno:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(DA) = sumatriptano y
(DB) = zolmitriptano
Descripción del método
Titíes de ambos sexos (con un peso de 300-400 g) se narcotizan con pentobarbital (iniciación con 30 mg/kg i.p. (vía intraperitoneal), infusión de 6 mg/kg/h, i.m. (vía intramuscular). La temperatura corporal se mantiene en 37ºC a través de una placa térmica. Como agente relajador de los músculos se administra pankurmium (inicialmente 1 mg/kg, y 0,5 mg después de cada hora adicional). La cabeza de los animales es fijada en un aparato estereotáctico. Después de que la piel del cráneo hubo sido abierta mediante una sección longitudinal, se taladra un pequeño agujero en el cráneo y se hunde un electrodo bipolar (Rhodes SNES 100) en el ganglio trigeminal.
El hallazgo del ganglio es facilitado mediante una radiografía por rayos X, que hace visible la estructura descarnada del cráneo. En este caso, la apófisis petrosa sirve como orientación para la colocación del electrodo (aparato de radiografía por rayos X CCX-Digital). La posición del electrodo en el ganglio se controla al final de cada experimento. Los parámetros de estimulación son:
10 Hz, 2 mA, 2 ms, durante 30 s.
El flujo sanguíneo en los microvasos de la cutis se determina mediante una medición del caudal por láser y efecto Doppler con un sistema PeriFlux Laser Doppler.
Los animales se someten a 2 hasta 3 períodos de estimulación a intervalos de 30 min en cada caso. En este caso la primera estimulación sirve como valor de referencia para las demás estimulaciones. Las sustancias de ensayo se aplican por vía i.v. 5 min antes de los períodos de estimulación 2º o 3º respectivamente.
TABLA 1 "Dosis de 50%" = dosis i.v. que reduce en un 50% la circulación sanguínea aumentada a través de la cutis, provocada por CGRP endógeno
Sustancia Dosis de 50%
A 0,003 mg/kg
B 0,042 mg/kg
AC 0,018 mg/kg
AM 0,046 mg/kg
DA 0,280 mg/kg
DB 0,035 mg/kg
Los siguientes Ejemplos describen formas de aplicación farmacéuticas, que contienen como sustancia activa un agente antagonista del CGRP o inhibidor de la liberación del CGRP para la utilización conforme al invento, preferiblemente uno de los derivados de aminoácidos que se describen en los documentos WO 98/11128 o DE 199 11 039, por ejemplo una de las sustancias activas (A) o (B) precedentemente mencionadas:
Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvos con 1 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
1 cápsula para la inhalación de polvos contiene:
Sustancia activa (A) o (B) 1,0 mg
Lactosa 20,0 mg
Cápsulas de gelatina dura 50,0 mg
\overline{71,0 \ mg}
Procedimiento de preparación
La sustancia activa se muele al tamaño de granos que es necesario para agentes de inhalación. La sustancia activa molida se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo II Solución de inhalación para Respimat® con 1 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
1 Embolada contiene:
Sustancia activa (A) o (B) 1,0 mg
Cloruro de benzalconio 0,002 mg
Edetato de disodio 0,0075 mg
Agua purificada hasta 15,0 \mul
Procedimiento de preparación
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan dentro de cartuchos para Respimat®.
Ejemplo III Solución de inhalación para nebulizadores con 1 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
1 Frasquito contiene:
Sustancia activa (A) o (B) 0,1 g
Cloruro de sodio 0,18 g
Cloruro de benzalconio 0,002 g
Agua purificada hasta 20,0 ml
Procedimiento de preparación
La sustancia activa, el cloruro de sodio y el bromuro de benzalconio se disuelven en agua.
Ejemplo IV Aerosol de dosificación por gas propulsor con 1 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
1 Embolada contiene:
Sustancia activa (A) o (B) 1,0 mg
Lecitina 0,1%
Gas propulsor hasta 50,0 \mul
Procedimiento de preparación
La sustancia activa reducida a tamaño de micras (micronizada) se suspende homogéneamente en la mezcla de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa dentro de un recipiente a presión con válvula dosificadora.
Ejemplo V Formulación para proyección nasal con 1 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
1 Ráfaga rociada contiene:
Sustancia activa (A) o (B) 1,0 mg
Manita 5,0 mg
Edetato de disodio 0,05 mg
Ácido ascórbico 1,0 mg
Agua purificada hasta 0,1 ml
Procedimiento de preparación
La sustancia activa y las sustancias coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan dentro de un recipiente adecuado.
Ejemplo VI Solución para inyección con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B) por 5 ml
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) en forma básica 5 mg
Ácido/agente formador de sales en la cantidad necesaria
para la formación de una sal neutra q.s.
Glucosa 250 mg
Albúmina de suero humano 10 mg
Glicofurol 250 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 5 ml
Preparación
Se disuelven el glicofurol y la glucosa en agua para finalidades de inyección (WfI); se añade la albúmina de suero humano; se añade el agente formador de sales; se disuelve la sustancia activa mediando calentamiento; se completa con WfI hasta el volumen de la tanda; y se envasa en ampollas mediando gaseo con nitrógeno.
Ejemplo VII Solución de inyección para la aplicación por vía subcutánea con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B) por 1 ml
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 5 mg
Glucosa 50 mg
Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 1 ml
Preparación
Se disuelven la glucosa y el Polysorbat en agua para finalidades de inyección; se disuelve la sustancia activa mediando calentamiento o por medio de ultrasonidos; se completa con WfI hasta el volumen de la tanda; se envasa dentro de ampollas mediando gaseo con un gas inerte.
Ejemplo VIII Solución para inyección con 100 mg de la sustancia activa (A) o (B) por 10 ml
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 100 mg
Dihidrógeno-fosfato de monopotasio = KH_{2}PO_{4} 12 mg
Hidrógeno-fosfato de disodio = Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O 2 mg
Cloruro de sodio 180 mg
Albúmina de suero humano 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 10 ml
Preparación
Se disuelven el Polysorbat 80, el cloruro de sodio, el dihidrógeno-fosfato de monopotasio y el hidrógeno-fosfato de disodio en agua para finalidades de inyección (WfI); se añade la albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa mediando calentamiento; se completa con WfI hasta el volumen de la tanda; se envasa dentro de ampollas.
Ejemplo IX Material liofilizado con 10 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) en forma básica 10 mg
Ácido/agente formador de sales en la cantidad necesaria
para la formación de una sal neutra q.s.
Manita 300 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 2 ml
Preparación
Se disuelve la manita en agua para finalidades de inyección (WfI); se añade el agente formador de sales, se disuelve la sustancia activa mediando calentamiento; se completa con WfI hasta el volumen de la tanda; se envasa dentro de viales; se liofiliza.
Disolvente para el material liofilizado
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Manita 200 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 10 ml
Preparación
Se disuelven el Polysorbat 80 y la manita en agua para finalidades de inyección (WfI); se envasa dentro de ampollas.
Ejemplo X Material liofilizado con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) en forma básica 5 mg
Disolvente polar o apolar (que se puede eliminar
mediante liofilización) hasta 1 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en un disolvente apropiado; se envasa dentro de viales; se liofiliza.
Disolvente para el material liofilizado
Polysorbat 80 = Tween 80 5 mg
Manita 100 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 2 ml
Preparación
Se disuelven el Polysorbat 80 y la manita en agua para finalidades de inyección (WfI); se envasa dentro de ampollas.
Ejemplo XI Tabletas con 20 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 20 mg
Lactosa 120 mg
Almidón de maíz 40 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz; se granula con una solución acuosa de Povidon; se mezcla con estearato de magnesio; se comprime en una prensa para tabletas; peso de las tabletas 200 mg.
Ejemplo XII Cápsulas con 20 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 20 mg
Almidón de maíz 80 mg
Ácido silícico muy disperso 5 mg
Estearato de magnesio 2,5 mg
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, el almidón de maíz y el ácido silícico; se mezcla con estearato de magnesio; se envasa la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas dentro de cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo XIII Supositorios con 50 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 50 mg
Grasa dura (Adeps solidus) q.s. hasta 1.700 mg
Preparación
Se funde la grasa dura a aproximadamente 38ºC; se dispersa homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa dura fundida; después de haber enfriado a aproximadamente 35ºC se vierte en moldes previamente
enfriados.
Ejemplo XIV Solución acuosa para la aplicación por vía nasal con 10 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 10,0 mg
Ácido clorhídrico en la cantidad necesaria para la
formación de una sal neutra
Éster metílico de ácido para-hidroxi-benzoico (PHB) 0,01 mg
Éster propílico de ácido para-hidroxi-benzoico (PHB) 0,005 mg
Agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en agua purificada; se añade ácido clorhídrico hasta que la solución se vuelva transparente; se añaden los ésteres metílico y propílico de PHB; la solución se completa con agua hasta el volumen de la tanda; la solución se filtra en condiciones estériles y se envasa dentro de un recipiente apropiado.
Ejemplo XV Solución acuosa para la aplicación por vía nasal con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 5 mg
1,2-Propanodiol 300 mg
Hidroxietil-celulosa 5 mg
Ácido sórbico 1 mg
Agua purificada hasta 1 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en 1,2-propanodiol; se prepara una solución de hidroxietil-celulosa en agua purificada que contiene ácido sórbico y se añade a la solución de sustancia activa; la solución se filtra en condiciones estériles y se envasa dentro de un correspondiente recipiente.
Ejemplo XVI Solución acuosa para la aplicación por vía intravenosa con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 5 mg
1,2-Propanodiol 300 mg
Manita 50 mg
Agua para finalidades de inyección (WfI) hasta 1 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en 1,2-propanodiol; la solución se completa con WfI hasta aproximadamente el volumen de la tanda; se añade la manita y se completa con WfI hasta el volumen de la tanda; la solución se filtra en condiciones estériles, se envasa en recipientes individuales y se trata en autoclave.
Ejemplo XVII Formulación liposomal para la inyección intravenosa con 7,5 mg de la sustancia activa (A) o (B)
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 7,5 mg
Lecitina de huevo, p.ej. Lipoid E 80 100,0 mg
(Continuación)
Colesterol 50,0 mg
Glicerol 50,0 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en una mezcla de lecitina y colesterol; la solución se añade a una mezcla de glicerol y WfI y se homogeneiza mediante homogeneización a alta presión o mediante la técnica del microfluidizador; la formulación liposomal así obtenida se envasa en condiciones asépticas dentro de un correspondiente recipiente.
Ejemplo XVIII Suspensión para la aplicación por vía nasal con 20 mg de la sustancia activa (A) o (B) 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 20,0 mg
Carboximetil-celulosa (CMC) 20,0 mg
Tampón de monohidrógeno-fosfato de sodio/
dihidrógeno-fosfato de sodio de pH 6,8 q.s.
Cloruro de sodio 8,0 mg
Éster metílico de ácido para-hidroxi-benzoico 0,01 mg
Éster propílico de ácido para-hidroxi-benzoico 0,003 mg
Agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se suspende en una solución acuosa de CMC; los otros constituyentes se añaden consecutivamente a la suspensión y la suspensión se completa con agua purificada hasta el volumen de la tanda.
Ejemplo XIX Solución acuosa para la aplicación por vía subcutánea con 10 mg de la sustancia activa (A) o (B) 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 10,0 mg
Tampón de monohidrógeno-fosfato de sodio/
dihidrógeno-fosfato de sodio q.s. hasta pH 7,0
Cloruro de sodio 4,0 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 0,5 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la solución de tampón de fosfato, después de haber añadido el cloruro de sodio se completa con agua hasta el volumen de la tanda. La solución se filtra en condiciones estériles y después de haber envasado dentro de un adecuado recipiente se trata en autoclave.
Ejemplo XX Suspensión acuosa para la aplicación por vía subcutánea con 5 mg de la sustancia activa (A) o (B) 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Sustancia activa (A) o (B) 5,0 mg
Polysorbat 80 0,5 mg
Agua para finalidades de inyección 0,5 ml
Preparación
La sustancia activa se suspende en la solución de Polysorbat 80 y se desmenuza mediante una técnica apropiada de dispersión (p.ej. molienda en húmedo, homogeneización a alta presión, microfluidización, etc.) hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 \mum. La suspensión se envasa en condiciones asépticas dentro de un adecuado recipiente.

Claims (3)

1. Utilización de un agente antagonista del CGRP para preparar un medicamento para combatir sofocos menopáusicos caracterizada porque el agente antagonista del CGRP se selecciona entre el grupo que consta de:
(A) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(C) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(D) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(E) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(F) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-tieno[3,2-d] pirimidin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-hexil-4-piperidinil)-piperidina,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-piperidina,
(O) 1-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]-2-[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(N-(aminocarbonil)-N-fenilamino]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dióxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oxo-quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(3-(dimetilamino)propil]-piperazina,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)carbonil]-piperazina,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)carbonil]-piperazina,
(Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazina,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidina,
(AA) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AB) 1-[N^{2}-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-N'-(1,1-dimetil-etoxicarbonil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metil-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoxi-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromo-fenil)metil]-1,4-dioxo-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(AF) 1-[N^{2}-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroxi-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AH) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-bencimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AI) 1-[N^{2}-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromo-benzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-oxo-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)carbonil]-piperidina,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AN) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-N^{6},N^{6}-dimetil-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromo-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-4-piperazinil)-piperidina,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidina,
(AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-piperidina,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il)-piperazina,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BC) 1-[N^{6}-acetil-N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(hidroxicarbonilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidina,
(BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BJ)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroxi-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromo-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidina,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazina,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-metoxi-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-piperazina,
(BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-[1-(ciclopropilmetil)-4-piperidinil]-piperidina,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piperidinil)-piperidina,
(BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperidina,
(BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(BW) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(1-oxo-etil)-fenil]-piperazina,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxo-quinazolin-3-il]-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-pirrolidinil)-piperidina,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(hexahidro-1H-1-azepinil)-piperidina y
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oxo-imidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente compatibles.
\newpage
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque ésta se realiza en complementación a una terapia de sustitución de hormonas.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento contiene solamente una sustancia activa.
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