PL198483B1 - Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca - Google Patents
Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorącaInfo
- Publication number
- PL198483B1 PL198483B1 PL364049A PL36404900A PL198483B1 PL 198483 B1 PL198483 B1 PL 198483B1 PL 364049 A PL364049 A PL 364049A PL 36404900 A PL36404900 A PL 36404900A PL 198483 B1 PL198483 B1 PL 198483B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidinyl
- carbonyl
- dihydro
- dibromo
- amino
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 title abstract description 8
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 title abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 168
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- -1 pyrimidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(n-carbamoylanilino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)N1CCC(CC1)N(C(=O)N)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- JGTXZVUGLGMXQI-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-4-piperidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1N1CCCCC1 JGTXZVUGLGMXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(2,2-dioxo-1,4-dihydro-2$l^{6},1,3-benzothiadiazin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)NC(=O)N1CCC(N2S(NC3=CC=CC=C3C2)(=O)=O)CC1 WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 29
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 abstract description 19
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 17
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 102100036311 5-hydroxytryptamine receptor 1F Human genes 0.000 description 1
- 101710138086 5-hydroxytryptamine receptor 1F Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical group [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie antagonisty CGRP, wybranego spo sród ni zej wymienionych pochodnych aminokwasowych: (A)1-[N 2 -[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozy- lo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydyny- lo]-karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (C)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]- -D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (D)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]- -D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (E)1-[N 2 -[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D- -tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (F)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbo- nylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (G)1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D- -tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (H)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-pipery-dynylo]kar- bonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (I)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]kar- bonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, ………………………………………………………………… PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonistów CGRP do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej służącej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca, stosowanej zarówno przy zapobieganiu jak i ostrym leczeniu.
Przypływy gorąca są ogólnym objawem zespołu około/pomenopauzalnego, którego fizjologii ciągle nie poznano w pełni. Oprócz hormonalnej terapii zastępczej, która jest interwencją kompleksową i często nie może być stosowana przez długi czas ze względu na towarzyszące efekty uboczne, do tej pory nie pojawiła się prosta terapia tego ogólnie uciążliwego schorzenia zasadniczo wolna od efektów ubocznych.
Przypływy gorąca spowodowane są rozszerzeniem naczyń i zwiększonym przepływem krwi. W wielu publikacjach wzmiankowano o możliwości zaangaż owania CGRP (peptydu związanego z genem kalcytoniny - calcitonin gene-related peptide) w występowanie menopauzalnych przypływów gorąca u kobiet z niedoborem estrogenów ze względu na właściwości rozszerzania naczyń jakie posiada ten neuropeptyd ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642). Z opisu patentowego WO98 11128 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę CGRP. Ujawniona w tym opisie kompozycja jest stosowana do leczenia chorób sercowo - naczyniowych oraz chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, skutkujących zahamowaniem krążenia, np. przy wstrząsie czy w chorobie posocznicy. Omawiana publikacja nie zawiera jednak żadnej wzmianki o leczeniu menopauzalnego przypływu gorąca. Zastosowanie terapeutyczne antagonistów CGRP i/lub inhibitorów uwalniania CGRP, do leczenia zespołu menopauzalnego do tej pory nie zostało w literaturze ujawnione.
Okazało się, że objawom menopauzalnych przypływów gorąca można skutecznie zapobiegać lub zasadniczo łagodzić zagrażające skutki przy pomocy substancji, które antagonizują skutki CGRP (antagoniści CGRP) lub hamują albo redukują uwalnianie CGRP z zakończeń nerwów czuciowych (inhibitory uwalniania CGRP), przy czym to podejście terapeutyczne ma przewagę nad hormonalną terapią zastępczą w szczególności ze względu na brak efektów ubocznych. Przykłady antagonistów CGRP obejmują pochodne aminokwasowe opisane w WO 98/11128 lub DE 199 11 039, oraz niepeptydowe substancje czynne opisane w WO 98/56779, WO 98/09630 i WO 97/09046. Przykłady inhibitorów uwalniania CGRP obejmują agonistów serotoniny 5-HT1D takich jak avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan lub zolmitriptan, oraz agonistów 5-HT1F lub agonistów NPY.
Istotą obecnego wynalazku jest zastosowanie antagonistów CGRP, wybranych z grupy następujących pochodnych aminokwasowych:
(A) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyny, (E) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny,
PL 198 483 B1 (L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-cyklopropylometylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (O) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3-etenylo-D,L-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(4-hydroksy-3,5-dimetylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminokarbonylo)-N-fenyloamino]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(5-metoksy-4-pirymidynylo)-piperazyny, (S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioksydo-3(4H)-okso1,2,4-benzotiadiazyn-2-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oksochinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[3-(dimetylamino)propylo]-piperazyny, (V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenylo-alanylo]-4-[(1-metylo-4-piperydynylo)karbonylo]-piperazyny, (X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenylo-alanylo]-4-[(1-metylo-4-piperazynylo)karbonylo]-piperazyny, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-[4-(dimetylamino)butylo]fenylo]-piperazyny, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo] -4-[4-(dimetylamino)-1-piperydynylo]-piperydyny, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N'-metylo-D-tryptylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-D-tryptylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksyfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,4-dibromofenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroksy-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-4-oksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3-benzotiadiazyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)oksoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)karbonylo]-piperydyny, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny,
PL 198 483 B1 (AN) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-4-metylo-1H-1,4-diazepin-1-ylo)-piperydyny, (AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(metylosulfonylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BC) 1-[N6-Acetylo-N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(hydroksykarbonylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylsulfonylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyny, (BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny,
PL 198 483 B1 (BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(cyklopropylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyny, (BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyny, (BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BW) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(1-oksoetylo)fenylo]-piperazyny, (CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-pirolidinylo)-piperydyny, (CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, oraz spośród ich tautomerów, diastereomerów, enancjomerów, ich mieszanin i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca.
Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy jest ono stosowane jako uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać jako substancję czynną jeden lub więcej antagonistów CGRP i/lub inhibitorów uwalniania CGRP, jednak najkorzystniej jest, gdy kompozycja zawiera tylko jedną substancję czynną.
Wymagana dawka do uzyskania pożądanego efektu wynosi odpowiednio 0,0001 do 3 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,01 do 1 mg/kg masy ciała do podawania dożylnie lub podskórnie i 0,01 do 10 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,1 do 10 mg/kg masy ciała do podawania drogą doustną lub donosową lub poprzez inhalację, w każdym wypadku 1 do 3 razy dziennie.
PL 198 483 B1
Jeżeli leczenie antagonistami CGRP i/lub inhibitorami uwalniania CGRP stosowane jest suplementarnie do konwencjonalnej terapii zastępczej, korzystne jest zredukowanie podanych wyżej dawek, i w takim wypadku dawka może zmieniać się od 1/5 dolnych granic wymienionych powyżej do 1/1 górnych granic wymienionych powyżej.
W tym celu antagonistów CGRP i/lub inhibitory uwalniania CGRP moż na łączyć w preparaty z jednym lub więcej konwencjonalnych obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, takich jak skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe takie jak twardy tłuszcz lub odpowiednie ich mieszaniny w konwencjonalnych preparatach galenowych takich jak płaskie lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, odmierzane aerozole lub czopki.
Preparatami szczególnie korzystnymi do leczenia menopauzalnych przypływów gorąca są te, które zawierają jedną z substancji czynnych w jednym z następujących preparatów farmaceutycznych:
kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), roztwór inhalacyjny do nebulizerów zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), odmierzany aerozol z gazowym propelentem zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), spray do nosa zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), tabletki zawierające 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (B), kapsułki zawierające 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (B), roztwór wodny do podawania do nosa zawierający 10 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), roztwór wodny do podawania do nosa zawierający 5 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), lub zawiesina do podawania do nosa zawierająca 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B).
CGRP jest uwalniany przez nerwy czuciowe, np. nerw trójdzielny, który unerwia fragment skóry na twarzy. Wykazano, że stymulacja zwoju nerwu trójdzielnego u ludzi prowadzi do wzrostu poziomu CGRP w osoczu i powoduje zaczerwienienie twarzy ([4]: P.J. Goadsby i wsp., Annals of Neurology, Tom 23, Nr. 2, 1988, 193-196).
W celu zademonstrowania, że przypływy gorąca można skutecznie leczyć stosując antagonistów CGRP i inhibitory uwalniania CGRP, zaindukowano zwiększone uwalnianie endogennego CGRP u marmosetów (ma ł ych szerokonosych mał p Ameryki tropikalnej) poprzez stymulację zwoju nerwu trójdzielnego, prowadząc do zwiększonego przepływu krwi poprzez naczynia krwionośne skóry. Skuteczność badanych substancji wymienionych poniżej scharakteryzowano określając podawaną dożylnie dawkę, która redukowała o 50% zwiększony przepływ krwi przez skórę twarzy wywołany przez endogeniczny CGRP:
(A) = 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B) = 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AC) = (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AM) = 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (DA) = sumatriptan oraz (DB) = zolmitriptan.
Opis metody:
Marmosety obydwu płci (300-400 g) uśpiono pentobarbitalem (początkowo 30 mg/kg, śródotrzewnowo, a następnie poprzez infuzję 6 mg/kg/h, domięśniowo). Temperaturę utrzymywano na poziomie 37°C stosując płytę grzejną. W celu rozluźnienia mięśni podawano pancurmium (początkowo 1 mg/kg, po czym co godzinę 0,5 mg). Głowę zwierzęcia chroniono w aparacie stereotaktycznym. Po
PL 198 483 B1 otwarciu skóry głowy stosując nacięcie wzdłużne, w czaszce wywiercono niewielki otwór i do zwoju nerwu trójdzielnego wprowadzono elektrodę bipolarną (Rhodes SNES 100).
Umiejscowienie zwoju ułatwia zastosowanie promieniowania rentgenowskiego, które pokazuje strukturę kości czaszki. Twarda kość służy jako prowadnica do umieszczenia elektrody (cyfrowy aparat rentgenowski CCX). Położenie elektrody w zwoju sprawdzano po zakończeniu każdego eksperymentu. Parametry stymulacji były następujące:
Hz, 2 mA, 2 msek, przez 30 sek.
Przepływ krwi w mikronaczyniach skóry twarzy określano przy pomocy laserowych pomiarów przepływu Dopplera stosując PeriFlux Laser Doppler System.
Zwierzęta poddawano 2 do 3 okresom stymulacji z przerwami 30 min w każdym wypadku. Pierwsza stymulacja służyła jako wartość odniesienia dla następnych stymulacji. Badane substancje podawano dożylnie 5 min przed 2 i 3 okresem stymulacji.
T a b e l a 1:
„50% dawka” = dożylna dawka, która redukuje o 50% zwiększony przepływ krwi poprzez skórę twarzy wywołany endogenicznym CGRP
| Substancja | 50% dawka |
| A | 0,003 mg/kg |
| B | 0,042 mg/kg |
| AC | 0,018 mg/kg |
| AM | 0,046 mg/kg |
| DA | 0,280 mg/kg |
| DB | 0,035 mg/kg |
Następujące przykłady opisują preparaty farmaceutyczne, które zawierają jako substancję czynną antagonistę CGRP lub inhibitor uwalniania CGRP do zastosowania według wynalazku, korzystnie jedną z pochodnych aminokwasowych opisanych w WO 98/11128 lub DE 199 11 039, na przykład jedną z wymienionych powyżej substancji czynnych (A) lub (B):
P r z y k ł a d: I
Kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
kapsułka do inhalacji proszkowej zawiera: substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg laktoza 20,0 mg kapsułki z twardej żelatyny 50,0 mg
71,0 mg
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną ugruntowano do rozmiaru cząstki wymaganego do inhalacji. Ugruntowaną substancję czynną homogenicznie zmieszano z laktozą. Mieszaninę pakowano w kapsułki z twardej żelatyny.
P r z k ł a d II ®
Roztwór do inhalacji do Respimat® zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
spray zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg chlorek benzalkonium 0,002 mg edetanian disodowy 0,0075 mg oczyszczona woda do 15,0 μl
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną i chlorek benzalkonium rozpuszczono w wodzie i zapakowano w naboje Respimat®.
PL 198 483 B1
P r z y k ł a d III
Roztwór do inhalacji do nebulizerów zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
fiolka zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 0,1 g chlorek sodu 0,18 g chlorek benzalkonium 0,002 g oczyszczona woda do 20,0 ml
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną, chlorek sodu i chlorek benzalkonium rozpuszczono w wodzie.
P r z y k ł a d IV
Odmierzany aerozol z gazowym propelentem zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
spray zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg lecytyna 0,1% gazowy propelent do 50,0 μΐ
Sposób otrzymywania:
Rozdrobnioną mikrocząsteczkowo substancję czynną homogenicznie zawieszono w mieszaninie lecytyny i gazowego propelenta. Zawiesinę przeniesiono do ciśnieniowego pojemnika z zaworem odmierzającym.
P r z y k ł a d V
Spray nosowy zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
rozpylenie sprayu zawiera substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg mannitol 5,0 mg edetanian disodowy 0,05 mg kwas askorbinowy 1,0 mg oczyszczona woda do 0,1 ml
Sposób otrzymywania:
Substancje czynną i rozcieńczalniki rozpuszczono w wodzie i przeniesiono do odpowiedniego pojemnika.
P r z y k ł a d VI
Roztwór do iniekcji zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 5 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w postaci podstawowej 5 mg środek tworzący kwas/sól w ilości wymaganej do utworzenia obojętnej soli q.s. glukoza 250 mg albumina ludzkiej surowicy 10 mg glikofurol 250 mg woda do iniekcji 5 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić glikofurol i glukozę w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać albuminę ludzkiej surowicy; dodać środek tworzący sól; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości wodą Wfl; przenieść do ampułek w atmosferze azotu.
P r z y k ł a d VII
Roztwór do iniekcji do podawania podskórnie zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 1 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) glukoza polisorbat 80 = Tween 80 woda do iniekcji do 1 ml mg 50 mg mg
PL 198 483 B1
Otrzymywanie:
Rozpuścić glukozę i polisorbat w wodzie do iniekcji; rozpuścić substancję czynną ogrzewając lub stosując ultradźwięki; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do ampułek w atmosferze obojętnego gazu.
P r z y k ł a d VIII
Roztwór do iniekcji zawierający 100 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 10 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 100 mg diwodorofosforan potasu = KH2PO4 12 mg wodorofosforan potasu = Na2HPO4-2H2O 2 mg chlorek sodu 180 mg albumina ludzkiej surowicy 50 mg polisorbat 80 20 mg woda do iniekcji do 10 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80, chlorek sodu, diwodorofosforan potasu i wodorofosforan potasu w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać albuminę ludzkiej surowicy; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d IX
Liofilizat zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w podstawowej postaci 10 mg środek tworzący kwas/sól w ilości wymaganej do utworzenia obojętnej soli q. s.
mannitol 300 mg woda do iniekcji do 2 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać środek tworzący sól; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do fiolek; zliofilizować.
Rozpuszczalnik do liofilizatu:
polisorbat 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg woda do iniekcji do 10 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80 i mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d X
Liofilizat zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w podstawowej postaci 5 mg rozpuszczalnik polarny lub niepolarny (który można usunąć w drodze liofilizacji) do 1 ml Otrzymywanie:
Rozpuścić substancję czynną w odpowiednim rozpuszczalniku; przenieść do fiolek; liofilizować.
Roztwór do liofilizacji polisorbat 80 = Tween 80 5 mg mannitol 100 mg woda do iniekcji do 2 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80 i mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d XI
Tabletki zawierające 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20 mg laktoza 120 mg skrobia kukurydziana 40 mg
PL 198 483 B1 stearynian magnezu 2 mg
Povidone K 25 18 mg
Otrzymywanie:
Homogenicznie zmieszać substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą; zgranulować z wodnym roztworem Povidone; zmieszać ze stearynianem magnezu; sprasować w prasie do tabletek; waga tabletki 200 mg.
P r z y k ł a d XII
Kapsułki zawierające 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20 mg skrobia kukurydziana 80 mg wysoko rozdrobniona krzemionka 5 mg stearynian magnezu 2,5 mg
Otrzymywanie:
Homogenicznie zmieszać substancję czynną, skrobię kukurydzianą i krzemionkę; zmieszać ze stearynianem magnezu; mieszaninę przenieść do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 3 w urządzeniu do wypełniania kapsułek.
P r z y k ł a d XIII
Czopki zawierające 50 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 50 mg twardy tłuszcz (solidus tłuszczu zwierzęcego) q.s. do 1700 mg
Otrzymywanie:
Stopić twardy tłuszcz w temperaturze około 38°C; homogenicznie zawiesić rozdrobnioną substancję czynną w stopionym twardym tłuszczu; po schłodzeniu do około 35°C wylać do schłodzonych form.
P r z y k ł a d XIV
Roztwór wodny do podawania nosowego zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B).
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 10,0 mg kwas chlorowodorowy w ilości potrzebnej do utworzenia soli obojętnej parahydroksybenzoesan metylu (PHB) 0,01 mg parahydroksybenzoesan propylu (PHB) 0,005 mg oczyszczona woda do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancje czynną rozpuszczono w oczyszczonej wodzie; dodano kwas chlorowodorowy aż roztwór stał się klarowny; dodano PHB metylu i propylu; roztwór doprowadzono do określonej objętości oczyszczoną wodą; roztwór sterylnie filtrowano i przeniesiono do odpowiedniego pojemnika.
P r z y k ł a d XV
Roztwór wodny do podawania nosowego zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg hydroksyetyloceluloza 5 mg kwas sorbowy 1 mg oczyszczona woda do 1 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w 1,2-propanodiolu; przygotowano roztwór hydroksyetylocelulozy w oczyszczonej wodzie zawierający kwas sorbowy i dodano do roztworu substancji czynnej; roztwór sterylnie przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojemników.
P r z y k ł a d XVI
Roztwór wodny do podawania dożylnie zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B).
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
PL 198 483 B1 mannitol 50 mg woda do iniekcji (Wfl) do 1 ml Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w 1,2-propanodiolu; roztwór doprowadzono do w przybliżeniu określonej objętości przy pomocy Wfl; dodano mannitol i doprowadzono do w przybliżeniu określonej objętości przy pomocy Wfl; roztwór sterylnie przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojedynczych pojemników i autoklawowano.
P r z y k ł a d XVII
Preparat liposomowy do wstrzyknięć dożylnych zawierający 7,5 mg substancji czynnej (A) lub (B) Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 7,5 mg lecytyna jajka, np. Lipoid E 80 100,0 mg cholesterol 50,0 mg glicerol 50,0 mg woda do iniekcji do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w mieszaninie lecytyny i cholesterolu; roztwór dodano do mieszaniny glicerolu i Wfl i homogenizowano pod wysokim ciśnieniem lub techniką mikrofluidyzacji (Mikrofluidizer); otrzymany preparat liposomowy przeniesiono do odpowiedniego pojemnika w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d XVIII
Zawiesina podawania nosowego zawierająca 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20,0 mg karboksymetyloceluloza (CMC) 20,0 mg bufor wodorofosforan sodu/diwodorofosforan sodu pH 6,8 q.s.
chlorek sodu 8,0 mg parahydroksybenzoesan metylu 0,01 mg parahydroksybenzoesan propylu 0,003 mg oczyszczona woda do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną zawieszono w wodnym roztworze CMC; pozostałe składniki dodawano kolejno do zawiesiny i zawiesinę dopełniono do określonej objętości oczyszczoną wodą.
P r z y k ł a d XIX
Roztwór wodny do podawania podskórnie zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 10,0 mg bufor wodorofosforan sodu/diwodorofosforan sodu q.s. do pH 7,0 chlorek sodu 4,0 mg woda do iniekcji do 0,5 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w buforze fosforanowym, po dodaniu wspólnej soli roztwór doprowadzono do określonej objętości wodą. Roztwór przesączono sterylnie, przeniesiono do odpowiedniego pojemnika i autoklawowano.
P r z y k ł a d XX
Wodna zawiesina do podawania podskórnie zawierająca 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5,0 mg polisorbat 80 0,5 mg woda do iniekcji 0,5 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną zawieszono w roztworze polisorbatu 80 i rozdrobniono do wielkości cząstki około 1 um stosując odpowiednią technikę dyspersyjną (np. rozcieranie na mokro, homogenizację
PL 198 483 B1 wysokociśnieniową, mikrofluidyzację, itd.). Zawiesinę przeniesiono do odpowiadającego pojemnika w warunkach aseptycznych.
Claims (3)
1. Zastosowanie antagonisty CGRP, wybranego spośród niżej wymienionych pochodnych aminokwasowych:
(A) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (E) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-cyklopropylometylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (O) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3-etenylo-D,L-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(4-hydroksy-3,5-dimetylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminokarbonylo)-N-fenyloamino]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(5-metoksy-4-pirymidynylo)-piperazyna, (S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioksydo-3(4H)-okso1,2,4-benzotiadiazyn-2-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oksochinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[3-(dimetylamino)propylo]-piperazyna, (V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo] -4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[(1-metylo-4-piperydynylo)karbonylo]-piperazyna, (X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[(1-metylo-4-piperazynylo)karbonylo]-piperazyna,
PL 198 483 B1 (Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-[4-(dimetylamino)butylo]fenylo]-piperazyna, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(dimetylamino)-1-piperydynylo]-piperydyna, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N'-metylo-D-tryptylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-D-tryptylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksyfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,4-dibromofenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibrorao-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroksy-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-4-oksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3-benzotiadiazyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)oksoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)karbonylo]-piperydyna, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AN) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-4-metylo-1H-1,4-diazepin-1-ylo)piperydyna, (AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(metylosulfonylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna,
PL 198 483 B1 (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BC) 1-[N6-Acetylo-N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(hydroksykarbonylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylsulfonylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyna, (BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(cyklopropylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyna, (BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BW) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna,
PL 198 483 B1 (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(1-oksoetylo)fenylo]-piperazyna, (CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-pirolidinylo)-piperydyna, (CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, oraz ich tautomerów, diastereomerów, enancjomerów, ich mieszanin i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jest ono stosowane jako uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera tylko jedną substancję czynną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937304A DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 1999-08-10 | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364049A1 PL364049A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL198483B1 true PL198483B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=7917551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364049A PL198483B1 (pl) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207884B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003506403A (pl) |
| KR (1) | KR100713573B1 (pl) |
| CN (1) | CN1166361C (pl) |
| AR (1) | AR025078A1 (pl) |
| AT (1) | ATE281168T1 (pl) |
| AU (1) | AU777709B2 (pl) |
| BG (1) | BG65366B1 (pl) |
| BR (1) | BR0013009A (pl) |
| CA (1) | CA2378428C (pl) |
| CZ (1) | CZ300513B6 (pl) |
| DE (2) | DE19937304C2 (pl) |
| EA (1) | EA007531B1 (pl) |
| EE (1) | EE04928B1 (pl) |
| ES (1) | ES2231243T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046854B (pl) |
| HR (1) | HRP20020117A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0202397A3 (pl) |
| IL (1) | IL148057A (pl) |
| MX (1) | MXPA02001373A (pl) |
| MY (1) | MY129668A (pl) |
| NO (1) | NO20020605L (pl) |
| NZ (1) | NZ517367A (pl) |
| PL (1) | PL198483B1 (pl) |
| PT (1) | PT1207884E (pl) |
| SK (1) | SK285587B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200359T2 (pl) |
| TW (1) | TWI285550B (pl) |
| UA (1) | UA73137C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001010425A2 (pl) |
| YU (1) | YU8302A (pl) |
| ZA (1) | ZA200200997B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| EP1456198A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-15 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
| DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE10227294A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10250080A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2005004869A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |
| US20060173046A1 (en) * | 2003-07-15 | 2006-08-03 | Bell Ian M | Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439237B2 (en) | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9610375A (pt) * | 1995-09-07 | 1999-07-06 | Oreal | Extrato de células composição cosmética ou farmacêutica utilização de pelo menos um extrato de células e processo de tratamento cosmético |
| US5910482A (en) | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
| DE59711622D1 (de) * | 1996-09-10 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19911039A1 (de) * | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1999
- 1999-08-10 DE DE19937304A patent/DE19937304C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-08 UA UA2002031932A patent/UA73137C2/uk unknown
- 2000-08-05 YU YU8302A patent/YU8302A/sh unknown
- 2000-08-05 CN CNB008116156A patent/CN1166361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 BR BR0013009-5A patent/BR0013009A/pt active Pending
- 2000-08-05 JP JP2001514945A patent/JP2003506403A/ja active Pending
- 2000-08-05 AT AT00958385T patent/ATE281168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 ES ES00958385T patent/ES2231243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 EP EP00958385A patent/EP1207884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 WO PCT/EP2000/007613 patent/WO2001010425A2/de active Application Filing
- 2000-08-05 CA CA002378428A patent/CA2378428C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 AU AU69928/00A patent/AU777709B2/en not_active Ceased
- 2000-08-05 ZA ZA200200997A patent/ZA200200997B/en unknown
- 2000-08-05 HU HU0202397A patent/HUP0202397A3/hu unknown
- 2000-08-05 IL IL148057A patent/IL148057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 KR KR1020027001796A patent/KR100713573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 SK SK197-2002A patent/SK285587B6/sk unknown
- 2000-08-05 PL PL364049A patent/PL198483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EE EEP200200061A patent/EE04928B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EA EA200200207A patent/EA007531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 NZ NZ517367A patent/NZ517367A/en unknown
- 2000-08-05 MX MXPA02001373A patent/MXPA02001373A/es active IP Right Grant
- 2000-08-05 DE DE50008527T patent/DE50008527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 PT PT00958385T patent/PT1207884E/pt unknown
- 2000-08-05 TR TR2002/00359T patent/TR200200359T2/xx unknown
- 2000-08-05 CZ CZ20020497A patent/CZ300513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 MY MYPI20003601A patent/MY129668A/en unknown
- 2000-08-08 TW TW089115923A patent/TWI285550B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 AR ARP000104098A patent/AR025078A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106391A patent/BG65366B1/bg active Active
- 2002-02-07 HR HR20020117A patent/HRP20020117A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 NO NO20020605A patent/NO20020605L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HK HK02108347.1A patent/HK1046854B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6521609B1 (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| CA2378428C (en) | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| US20050233980A1 (en) | CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine | |
| CA2563687A1 (en) | Use of a cgrp-antagonist combined with a serotonin-reuptake inhibitor in order to treat migraines | |
| US20070249592A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| EP1420790B1 (en) | Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine | |
| US20050032783A1 (en) | Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| KR0178762B1 (ko) | 특정 인돌 유도체의 신규 의약적 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
| US20080176836A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists for combating menopausal hot flushes | |
| US20040248816A1 (en) | Treatment of migraine | |
| EA009935B1 (ru) | Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол | |
| EP1648466A1 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| CA2520930A1 (en) | Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines | |
| JP2003516349A (ja) | スマトリプタンまたはナラトリプタンとシクロオキシゲナーゼインヒビターの組み合わせ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100805 |