CZ300513B6 - Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300513B6 CZ300513B6 CZ20020497A CZ2002497A CZ300513B6 CZ 300513 B6 CZ300513 B6 CZ 300513B6 CZ 20020497 A CZ20020497 A CZ 20020497A CZ 2002497 A CZ2002497 A CZ 2002497A CZ 300513 B6 CZ300513 B6 CZ 300513B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- carbonyl
- dihydro
- dibromo
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 120
- -1 pyrimidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKWJATKQEKITFM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1CCNCC1 UKWJATKQEKITFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims 2
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 claims 1
- MDAQLXWVHWWEDH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidin-4-ylpiperidine Chemical compound C1CC(C2CCNCC2)CCN1CC1CC1 MDAQLXWVHWWEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKALGOPNAXRGFL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1C1CCNCC1 RKALGOPNAXRGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpyridine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=NC=C1 RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 51
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 23
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 9
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCNCC1 OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQBVWKFGUCMSS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1N1CCCCC1 RLQBVWKFGUCMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWZBNVKNOJTFZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-piperidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CN(CC)CCC1N1CCCCC1 ZAWZBNVKNOJTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKPLBANBNPKHK-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-piperidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1N1CCCCC1 SRKPLBANBNPKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTXZVUGLGMXQI-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-4-piperidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1N1CCCCC1 JGTXZVUGLGMXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXWRRMPRFUMJW-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylazepane Chemical compound C1CNCCC1N1CCCCCC1 YEXWRRMPRFUMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYJOASZNXCWBE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-piperidin-4-ylpiperidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1C1CCNCC1 NQYJOASZNXCWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004070 electrodeposition Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HBYABCRZKRAJCW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-piperidin-4-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1CCNCC1 HBYABCRZKRAJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Rešení se týká použití antagonistu CGRP pro výrobu farmaceutického prostredku pro potlacení menopauzálních návalu horka, který jako úcinnou látku obsahuje jeden nebo více antagonistu CGRP.
Description
Farmaceutický prostředek pro potlačení menopauza!nich návalů horka
Oblast techniky
Vynález se týká použití antagonístů CGRP a inhibitorů uvolňování CGRP pro výrobu farmaceutických prostředků pro potlačení menopauzálních návalů horka.
Dosavadní stav techniky
Návaly horka jsou rozšířeným příznakem peri/postmenopauzálního syndromu, jehož fyziologie se dodnes plně nerozumí. Kromě léčby hormonální náhradou (hormone replacement therapy), která představuje komplexní intervenci spojenou s vedlejší účinky, pro které jí nelze často trvale používat, neexistuje dosud pro tento obecně těžce hmatatelný jev žádná jednoduše proveditelná léčba s nepatrnými vedlejšími účinky.
Návaly horka jsou zapříčiněny rozšířením cév a zvýšeným průtokem krve. Již mnohokrát byla publikována domněnka, že CGRP (calcitonin gene-related peptide) má na základě vasodilatačních vlastností tohoto neuropeptidu význam při vzniku menopauzálních návalů tepla u žen s nedostatkem estrogenů ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146 (3), 431—437; [2]: Acta PhysioL Scand. (1998), 162 (4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175 (3, Pt.l), 638-642). Terapeutické použití antagonístů CGRP pro léčbu menopauzálního syndromu nebylo v literatuře ještě uvedeno.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití účinné látky vybrané z antagonístů CGRP ze skupiny (A) l-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4—(3,4-dihydro-2(1 H)—oxochinazolin-3-y])-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]—4-(4-pyridinyI)-piperazin, (B) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 H)-oxo-l,3-benzodiazepin-3-yl)1-piperid i ny l ]-karbony 1 ]-D-feny lalanyl]-4-{4 piperidinyl) piperidin.
(C) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l H)-oxo-chinazolin-3-yl)-lpiperidÍnyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (D) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l H)—oxo-chtnazolin-3-yl)-lpiperidinyl|-karbonyll--D fenylalanyl] 1. lysyl]—J-(4-pyridinyl) piperidin, (E) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol-l-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazÍn, (F) l-[N2-[4—amino-3,5-dÍbrom-N-[[4-(l,3-dÍhydro-4-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol“l-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (G) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4—dihydro-2(lH)-oxothieno[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)-lpiperidinylj—karbonyl ]-D-tyrosyl]—4-(1 - piperidinyl)- piperidin, (H) 1-[4-amino-3,5-dÍbrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-lpiperidinylj karbonyIJ D fenylalanylj 4 -(l-methy 1—4-pipcridinyl)—piperidin, (I) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-lpiperidinyl]--karbony l]—L2—feny lalany 1]—4JI--piperidinyl)- piperidin, (J) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-lpiperidinyl|-karbony 1] -D fenylalanyl] 4-( 1 methyl—4-piperidinvl) piperazin, (K) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l I I)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-lpiperidinylj-karbonyl]--D--feny lal anyl]--4--(l-piperidinyl)-piperidin, (L) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(lH)-oxoimidazol—1 —yl ]— 1 —piperidinyl |—karbony 1 ] Γ3 fenylalany 1] 4 { 1 ethy 1—4—piperidinyl)—piperidin.
- 1 CZ 300513 B6 (Μ) 1 -[4-amino 3.5-dibrom N -[[4 (3.4 dihydro 2( 1 Η) oxochina/.olin -3-yl] l piperidinylj karbonyl|-D fenylalanyl|^l-( ]-hexyl-4-piperidinyl) pípcridin, (N) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1 H>-oxochinazolin-3-ylj-l-piperidinyl|karbonyl]-D-fenylaianyl]—f-( 1-cyklopropylmethyl—4-piperidinyl)-piperidin, (O) l-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H) oxochinazolin-3-yl]-l -piperidinyl]-karbonyl] 3 etheny1D,L-fcny lalanyl (-4-(hexahydri>-1 Η-1 -azepiny l)-piperidin, (P) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazo1in-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy3,5-dimethylfenyl)-methyl (-1,4-dioxobutyl]—4—(1—piperidinyl)—piperidin, (Q) 1-[4-am ino-3,5-dibrom-N-[ [4-[N-am inokarbony l)-N-feny lamino]-1-piperidiny I]io karbonyl J L) feny lalanyl]—4—(1—piperidinyl)—piperidin, (R) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)—oxacbinazolin 3-yl)-1-piperidinyl] karbonyl] D-fenylalanyl]—4 (5 rnethoxy d-pyrimidinylj-piperazin, (S) l-[4-amino 3.5 dibrom-N-[(4-[ 1 J-dioxido-3(4H)-oxo-l,2,4-benzo thiadiazin- 2 yl)
-piperidinyl ]-karbonyl]--D--feny lalanyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperidin, (T) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(l H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidiny l]-karbonyl]-Dťenylaianyl]—4-(1—piperidinyl)—piperidin, (U) 1 [4 amino-3,5-dibrom-N-||4-[3,4—dihydro-2(lH) oxoehinazolin-3-yl]-1-piperidinyl] karbony l]-D-fenylalanyl]-4-(3-(dimethylamino)-propyl]-piperazin, (V) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidiny 1]20 karbonyl]-D-fenylalanyl] 4 (4 methyl-1 -piperazinyl)-piperidin, (W) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH}-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbony l]-D-feny lalanyl ]-4-[( 1 -methyl—4-piperidinyl)--karbony l]-piperazin, (X) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyI] r) fenylalanyl]—4-[(l methy 1^4-piperazinvl)-karbonyl]-pipera/m, (Y) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbony! |-D-fenylalanyl] 4-[4-[4-(dimethy lamino)—bu tyl ]-ťenyl (-piperazin, (Z) l-|4-amino 3.5 -dibrom-N-[[4 []3,4 dihydro-2( 11 l)—oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyI]karbonyl |-D-feny lalanyl]4-[4-(dimethy lamino)--1--piperidinyl]—piperidin, (A A) 1 -psí 2-[[4-(l,3-dihydro-4-feny 1-2(2 H)-oxoimidazol- l-yl)- 1-piperidiny l]-karbonyl]30 N'-methyl-D-tryptyl]—4-(4-methyl-l-piperazinyl)—piperidin, (AB) 1-[N2-[[4-(l,3—dÍhydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimÍdazol-l-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]-Nř(1,1-dimethy I et hoxy karbony 1) D tr\ptyl]—4-( 1-methyl—4-piperidinyi)-pipcridin, (AC) (R.S) 1 (4 [4-(3,4-dihydro 2(1 H) oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl|-2- [(3,5 dibrom 4-methylfenyl)-methyl]-l,4-dioxobutyl]-4—(4-methy 1-1-piperaziny l)-piperidin, (AD) (R.S)-l-(4-(4-(3,4-dihydn>-2(1H)-oxoch inazolin-3-yl)lpiperidinyl |—2—| (3,5—dibrom 4 methoxyfenyl) methyl| 1,4-dioxobutyl]-4 < 1- methyl 4 piperidinyl) -piperidin, (AE) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(l H)-oxochÍnazolin-3-yl)-l-piperidÍnyl]-2-[(3,5-dibromfenyl> methyl] 1.4 dioxobutyl]-4-(4-methy 1-1-piperazinyl) piperidin, (AF) l-[N2-[N-[[4-(l,3-dihydro-2(lH)-oxobenzimÍdazol-l-yl)-l-piperidmyl]-karbonyl]40 3,5-dibrom-D-tyrosyl( L lysyl] 4 (4 pyridinyl)-piperazin, (AG) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4—(1,3-dihydro—6-hydroxy-2(2H)-oxobenz-imidazol—1yl)- 1 piperidinyl ]—karbonyl ]E) feny lalanyl] 4 (1 piperid inyl)—piperidin.
(AH) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-l-yl)-lpiperidinyl (-karbony! ] I) feny lalanyl [N6,N6-dimethyl-L-lysyl |—4-(4 pyridiny!) piperazin.
-2CZ 300513 B6 (AI) l-[N2-[4-amÍno-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-ditnethyl-L-lysy1]—3-(4—pyridiny l)-piperazin, (AJ) (R,S)-l-[2-[4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxo-chinazolin-3yl)lpiperidinyl]^4-oxobutyl]-4(l -piperidinyl)-piperidin, (AK) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzo-thiadiazin 3 yl)
-piperidiny l]-karbonyl]-D-feny lalany l]-4-( 1 -piperidinylj-piperidin, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4—(1,3—dihydro—2(2H)—oxoimidazo[4,5—c]—chinolin-3-yl ]1-píperid invl]-karbony l]-D-fenv lalany l]-4-(l-piperidinyl)-piperidin, (AM) l-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l H)-oxoehinazolin-3-yl)-l-piperidin10 yl]-karbonyl]-I3—feny lalany 1 ]—4—(1—piperidinyl)—piperidin, (AN) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbony l]-D-tyrosyl]-N6,N6-d i methy 1-L-lysyl]—4-(4-pyrid inyl )-piperazin, (AO) l-[4-amino-N-[[4-(3-bromfenyl)-l,3-dihydro-2(lH)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]—4—(1— methyl—4—piperidinyl)-píperidin, (AP) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l ,3—dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazo 1-1 —yl]— 1— p i perid i ny 1 ]-karbony 1 ]-D-feny 1 a I any 1 ]—4-(4-methy I—4—p i perazi ny I )-p i perid i n, (AQ) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyI)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol—1-yl]-l—piperidiny l]-karbonyl]-U—ťenylalanyl]—4—(1-piperidinyl)—piperidin, (AR) l-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro—4—[3—(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxo20 imidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazin, (AS) l-[3,5-dibrom-N-[[4—(1,3-dihydro—4—fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)--l-piperidinyl]- , karbony I]-D-tyrosyl]—4-(l-piperidinyl)-piperidin, (AT) i-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dinydro-4-[3-(trifiuormeťnyÍ)-fenyi]-2(2H)-oxo25 imidazol-1—yl]—1 —piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4—(1—ethyl—4—piperidinyl)-piperazin, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro—4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-lpiperidiny l]-karbonyl]-D-fenylalanyl]~4-(hexahydro-4-methyl-l H-l,4-diazepin-l-yl)piperidin, (AV) l-[3,5—dibrom-N-[[4-[3,4—dihydro-2(l 2H)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidiny 1]30 karbonyl]-D-tyrosyl]~4-[l-(methy Isulfonyl)—4-piperidinyl]-piperidin, (AW) l-[4-arnino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-feny1-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (ΑΧ) 1—[3,5—dibrom—N—[[4—[1,3—dihydro—4-[3-(trifluormethyl}-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-lyl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-l H-I-azepinyl)-piperidin, (AY) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazoIin-3-yl)-l-piperidinyl]karbony1]-D-tyrosyl]^L-( 1 —methyl^f—piperidinyl)—piperidin, (AZ) l-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4—(exo-8-methyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-piperazÍn, (BA) 1-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro—3-fenyl-2(2H)-oxoimidazol“l-yl)-l40 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4-(l-methy l-4-piperidinyl)-piperazin, (BB) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro—4-[3-( tri fluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazo 1-1yl]-l-piperidinyi]-karbonyl]-D-tyro$yI]-4-( 1—piperidinyl)—piperidin, (BC) l-[N6-acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazotin-3-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]—4-(4-pyridinyl)-piperazin,
-3 CZ 300513 B6 (BD) 1 [3.5 dibrorn N [[4-[ 1,3-dihydro-4-ťeny 1-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl] karbonyl ]-D-ty rosy ]]-4-{hexahydro-1 Η-1 -azepiny 1 )-piperidin, (BE) 1-|4 amino- 3.5 dibrom N [[4 [1.3 dihydro-4-(3-thienyl) 2(2H) oxo-imidazol-l-yl)1 —p i perid i ny 1 ] karbony 1 ]—13>—feny la la ny 1 ] 4 (1 -methyl-4-piperidínyl)-piperidin, (BF) l-|4-amino-3,5-dibrom-N-[[4--[ 1,3- dihydro-4-[3-(trifluormetbyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol 1 y]] l piperidinyl]-karbonyl|-D-fcny]alany]] 4 (l-methyl 4-piperidinyl)piperidin, (BG) 1-[3,5-d i brom-N-[ [4-[3,4-di hydro-2( 1 H)-oxoch i nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl | -D-lyrosyl ] 4 -[ 1 -(hydroxykarbonylmethyl)-4-piperidiny 1 ]-piperidin, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)—oxochinazolin-3-yl]- l piperidinyl j-karbonyl J-I)-fcnylalanyl]-4( 1methylsiilíbnyl-4-pÍperidinyl}piperidin.
(BI) 1 - [3,5—dibrom-N-||4-[3.4—dihydro 2(lH) oxochinazolin-3 yl) l piperidinyl|karbony 1 ] -D-ty ro sy 1 ] 4 (4 p i peri d i ny 1 )-p i per i d i n, (BJ) l-[4--amino-3,5-dibrom-N--[[4-[ 1,3-dihydro-4_fenyl-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)-1píperidinyI]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3--dihydro-4-(3-hydroxyfeny 1)-2(2 H)-oxoimtdazol1-yl) 1 piperidinyl |-karbonyl]-D—fenylalanyl]4 ( 1-methyl 4 piperidinyl)—piperidin.
(BL) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosylJ 4 (hexahvdro-l H-l-azepinyl)-piperidin, (BM) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-lpiperidinyl] karbony 1]—D—fenylalanyl]—4—(1—piperidinyl)—piperidin, (BN) l-[4- amino-3,5-dibrom--N [[4-(3-bromfenyl)-l ,3-dihydro-2(2H) oxoimidazol-l-yl]1 -piperjdinyl]-karbonyl]-D-íenylalanyl]—4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 Jokt-3-y]> piperazin, (BO) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4 -[3,4 dihydro-2( 1H) oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-^l-(l-ethyM_piperidinyl)-piperidin, (BP) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolÍn-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl ]-D-feny lal anyl ]-4-( 1 ethyl-4-pÍperidinyl-piperazin, (BQ) l-|4-amino-3.5-dibrorn f[4-[l.3-dihydro 4 (3-methoxyťenyl)-2(2H)—oxo-imidazol 1 yl]-l-piperidinyl|-karbonyl]-D-fcnylalanyl] 4 (exo-8-methy l 8 azabicyklo|3.2,l |okt-3-yl)piperazin, (BR) 1—[3,5—dibrom—N—[[4—[3,4—dihydro—2(1 H)—o xoch i nazol i n—3—yl)—l—piperidinyl]— karbony IJ D tyrosy i |—4-| l-(cyklopropylmcthy]) 4-piperid inyl [piperidin, (BS) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl] D íenylaianyl] 4 (hexahydro-1 H-l-azepinyl)-piperidÍn, (BT) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(l H)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (BU) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3 dihydro-4 feny 1-2(2H)-oxoimidazol- 1-yl)- 1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (BV) f-[3,5—dibrorn-N-[|4-[ 1.3—dihydro 4 [3 (trifluormethyl)-fenyl 2(2H)—oxo imidazol-- l yl ]—1 -piperidinyl]--karbonyl]-D-tyrosyl ]^4-( 1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (BW) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pÍperazÍn, (BX) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[ 1.3-dihydro-4 (3 thienyl) 2(2H)- oxoÍmidazol 1-ν1>-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]—4-(l-piperidinyl)piperidin,
-4CZ 300513 B6 (BY) l-[4-amino-N-[[4-[4—(3-chlorfenyl)-l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-lpiperidinyl]-karbonyl]-3,5~dibrom-D-fenylalanyl]-4—(1-methy l—4-piperidinyl)-piperidiri.
(BZ) 1 -[4-am ino-3,5-dibrom-N-[[4-[l, 3 -d i hydro—4-[3 -(trifluormethyl )-fenyl]-2( 2 H)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-l H-l-azepinyl)piperidin, (CA) l-[4-amino—3,5-dibrom-N-[ [4-[ 1,3—dihydro-4—|3—(trifluormethyl)-fěnyr|-2(2H)-Oxoimidazol-l—yl]-l-piperidinyl]-karbonyI]-D-fenylalanyl]-4-(l-methyl^4-piperidinyl)piperazin, (CB) l-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chIorfenyl)-l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-lpiperidinyl]—karbonyl]-3.5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro--l H-l-azepinyl)-piperidin.
(CC) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ ] ,3-d<hydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-ylJ- l piperid inyl] -karbony l]-D-fenyla lany 1]—4-(4-pyrid i nyl)-piperazin, (CD) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbony! ]-D-tyrosylj—4-(l-methyl—4-piperidinyl)-piperidin, (CE) 1 -[4-am ino-3,5—dibrom-N-[ [4-[L3—dihydro-4—ťenyl-2(2H)—oxoimidazo 1-1 —ylj—1 — piperidinyl]—karbonyl]-D-feny lalany l]4[4-(loxoethyl)fenyl]-piperazin, (CF) 1—[3,5—dibrom—N—[[4—[3,4—dihydro—2( 1 H)—oxochÍnazolin—3—yl]—1—piperidiny 1]— karbonyl ]-D-tyrosyl|—4-(l-methylů—piperidinyl)-piperazin, (CG) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4—[1,3-dihydro—4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-oxo-imidazol-lyl]—l—piperidinyl]—karbonyl]—Dfenylalanvl]-4-(1—methy l-4-piperidinyl)-piperidÍn, (CH) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinylJ-karbonyl]-D-feny]alanyl]—4—(1—pyrrolidinyl)—piperidin, (CI) 1-|4-arnino-3,5-dibrom-N-[ [4-| 1,3-dihydro-4-fenvl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-lninerÍdinvl]— karbonyll—D-fenvlalanyl]—4-(hexahydro—1 Η—1 —azepinylV-piperidin a (CJ) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4_(3-thienyl)-2(2H>-oxo-Ímidazol-l-yl)1-piperidinyl]—karbonyl]—D-fenylalanyl]—4—(l-methyl^4-pi perid i nyl)—piperazin, jejich tautomerů, jejich diastereomerů, jejich enantiomerů, jejich směsí a jejich fyziologicky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení menopauzálních návalů horka.
Z výhodných látek lze uvést sloučeniny (A) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(l H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl |-I3—tyro syl j-lysylj—4—(4-pvr idinyl/-piperazin, (B) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4—(2,3,4,5-tetrahydro-2(lH)-oxo-l,3-benzodiazepin-3-yl)1 -piperidiny l]-karbonyl]-D-feny lalany l]-4—(1 -piperidiny 1 )—p iperidin, (I) 1 —[4—amino—3,5—dibrom-N-[[4-(2,4--dihydro5fenyT-3(3H)—oxo—1,2,4-triazol-2-yl)-lpiperidiny l]-karbonyl]-D-fenyla!anyl]^t-(l -piperidiny 1)—piperidin, (J) 1 -[4-am ino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-feny 1-3(3 H)-oxo-1,2,4-triazol-2-y 1)—1— piperidinyl]—karbonyl]-D-feny1alanyl]-4-(l-methyl^4-piperidinyl)-piperazin, (AC) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom4-methylfenyl)-methyl]—1,4—dioxobutvl]—4—(4 methyl— l-piperazinyl)-piperidin, (AF) 1-[N2—[N-[[4-(1,3-dihydro-2(l H)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]3,5—dibrom—D-tyrosyl]-L-lysylJ 4 (4 pyridinyl)—piperazin, (AM) 1-[4-am ino-3,5-dibrom-'N--[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-y])-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]4{lpiperidinyl)-piperidin,
-5 CZ 300513 B6 jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli, zvláště výhodné všakjsou zejména sloučeniny (A) I -[N [3.5-dibrom N [[4 [3.4 dihydro-2( 1 Hf-oxoehina/olin-3 yl)-l piperidinyl]karbonyl]-D-tyr<^sy l J—lysyl ]—4—(4—pyridiny 1)-piperazin, (Β) 1-[4-amino--3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(l H)oxo-l,3-benzodiazepin-3-vl)l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidin, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli.
io Požadované dávkování pro dosažení odpovídajícího účinku činí pro intravenózní nebo subkutánní dávku podle potřeby 0,0001 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti, a pro orální, nasální nebo inhalativní dávku 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, 1 až 3 x denně.
Pokud se léčba antagonisty CGRP provádí jako doplňková léčba obvyklé léčby hormonální náhradou, doporučuje se snížení výše uvedených dávek, přičemž potom dávkování může činit 1/5 výše uvedených dolních mezí až 1/1 výše uvedených horních mezí.
Přitom se antagonisté CGRP mohou společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou citrónovou, kyselinu vinnou, vodou, se směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo s látkami obsahující tuk jako je ztužený tuk nebo s jejich vhodnými směsmi, zapracovat do obvyklého galenického prostředku jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, dávkovači aerosoly nebo čípky.
Pro potlačení menopauzálních návalů horka jsou zvláště vhodné farmaceutické prostředky, které obsahují některou z účinných látek (A) 1-|N'-[3,5—dibrom N [[4-[3,4-dihydro-2(l H)—oxochinazol i n-3-yl) 1 pi perid inyl]karbony I]-D--tyrosyl]-lysyl ]-4-(4-py rid inyl)--piperazin, (Β) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[ [4-(2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 H)-oxo-l ,3-benzodiazepin-3-yl)1-piperidinyl]--karbony 1]-D--feny lalanyl ]^4—( 1 —piperidinyl)—piperidin, (I) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2í4-dihydro-5-fenyl-3(3H}-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l35 piperidinyl (-karbonyll-D-fcnylalanyl] 4 (1 -piperidinyl) piperidin.
(J) l-[4-ammo-3,5-dÍbrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-trÍazol-2-yl)-lpiperid inv l]-karbony 1J D feny lalanyl]^4-(l-methy l-4-pi per idiny 1} piperazin.
(AC) (R,S)-1 — [4—[4—(3,4-dihydro--2(1Uf-oxochinazol in—3—yl)—1 —pi perid inyl]-2[(3.5dibrom 4-methylfenyl)-methyl]-l ,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (AF) l-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(lH)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]3,5 -d i bro m-D-ty rosy 1 ]—L—ly sy 1 ]-4- (4 py r i d i ny 1 )-p i perazi n, (AM) 1-|4 amino-3.5-dibrom-N-[[4 (3,4-dihydro—2(! H) -oxochinazolin-3-yl)-l-piperidiny IJ-karbony 1 ]—IZ)—feny lalany 11—4—(lpiperidiny 1)-piperidin, v některé z následujících farmaceutických forem podávání:
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), inhalační roztok pro rozprašování s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B),
-6CZ 300513 B6 dávkovači aerosol s hnacím plynem obsahující 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), nasál ní sprej s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), tablety s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (B), kapsle s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (B), vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), nebo suspenze pro nasální aplikaci s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B).
CGRP se uvolňuje senzorickými nervy, například trojklanným nervem (nervus trigeminus), který i nervuje část pokožky obličeje. Ukázalo se již, že dráždění trigeminálních ganglionů u lidí způsobuje zvýšení obrazu CGRP v plazmě a vyvolává zrudnutí obličeje ([4]: P. J. Goadsby et al.,
Annals of Neurology, Vol. 23, No.2, 1988, 193-196,).
Pro důkaz, že se pomocí agonistů CGRP mohou úspěšně léčit návaly horka, se stimulací trigeminálních ganglionů způsobilo zvýšené uvolňování endogenního CGRP u kosmana (marmoset), což způsobilo zvýšené prokrvení kožních cév. Účinnost následujících testovaných látek byla charakterizována stanovením intravenózně aplikované dávky, která sníží zvýšené prokrvení pokožky obličeje vyvolané endogenním CGRP o 50%:
(A) 1 -[N2-[3 „5-dibrom--N[[4 [3.4dihydro-2( 1 H)-oxochinazolm-3-y 1)-1 -piperidiny 1]karbony 1 ]-D-ty rosy l]-ly sy 1 ]^4-(4-py ri d iny 1 )-p i peraz i n, (B) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[ [4-(2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 H)-oxo-l ,3-benzodiazepin-3-yl)25 I-piperidiny IJ-karbonylJ-D-tenylalanylJ—4—(1-piperidiny l)-pipendin, (AC) (R,S)—1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)--l-piperidinyl]-2-[(3,5—dibrom4-methylfenyl)-methyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(4-methy1-l-piperazinyl)-piperidin, (AM) 1 —[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidmy 1 ]-karbonyI]-D--fenylalany 1 j 4 (1 -piperidiny 1)—piperidin, (DA) sumatriptan a (DB) zolmitriptan.
Příklady provedení vynálezu
Kosmani obou pohlaví (300 až 400 g) se narkotizují pentobarbitalem (zavedení 30 mg/kg, i.p., infuze 6 mg/kg (h, i.m.). Tělesná teplota se udržuje tepelnou destičkou na 37 °C. Pro uvolnění svalu se podává pankurmin (na začátku 1 mg/kg, 0,5 mg po každé hodině). Hlava zvířete se fixuje stereotaktickým přístrojem. Jakmile se pokožka hlavy otevře podélným řezem, vyvrtá se malý otvor do lebky a zavede bipolámí elektroda (Rhodes SNES 100) do tri gem i nál ního gangliomu. Nalezení ganglionů se usnadní rentgenovým snímkem, který zviditelní kostní lebeční struk40 turu. Skalní kost přitom slouží jako orientace pro umístění elektrody (rentgenový přístroj CCXDigital). Poloha elektrody v gangliomu se na konci každého experimentu kontroluje. Stimulačními parametry jsou:
Hz, 2 mA, 2 msek, po dobu 30 sek.
Průtok krve v mikrocévách pokožky obličeje se zachytí průtokoměrem Lasser-Doppler se systémem Periflux Laser Doppler.
-7CZ 300513 B6
Zvířata jsou vystavena 2 až 3 stimulačním periodám v odstupu 30 minut. Přitom první stimulace slouží jako referenční hodnota pro další stimulace. Testované látky se aplikují intravenózně (i.v.) 5 minut před 2. popř. 3. stimulační periodou.
Tabulka 1: „50% dávka = i.v. dávka, která snižuje zvýšené prokrvení pokožky obličeje vyvolané endogenním CGRP o 50 %
| Substance | 50% dávka |
| A | 0,003 mg/kg |
| B | 0, 042 mg/kg |
| AC | 0,018 mg/kg |
| AM | 0,046 mg/kg |
| DA | 0,280 mg/kg |
| DB | 0,035 mg/kg |
Následující příklady popisují farmaceutické formy použití, které jako účinnou látku obsahují antagonisty CGR pro použití podle vynálezu, výhodně některý z derivátů aminokyselin popsalo ných v WO 98/11128 nebo DE 199 11 039, například některou z výše uvedených účinných látek (A) nebo (B):
Příklad I
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jedna kapsle pro inhalaci prášku obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (Β) 1,0 mg
Mléčný cukr 20,0 mg
Kapsli z tvrdé želatiny 50,0 mg
71,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka se namele na velikost částic, která je vhodná pro inhalaci. Namletá účinná látka se 25 homogenně smíchá s mléčným cukrem. Směs se naplní do kapsle z tvrdé želatiny.
Příklad II
Inhalační roztok pro Re spi mat® s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden zdvih obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B) 1,0 mg
Benzalkoniumchlorid 0,002 mg
Dinátriumedetát 0,0075 mg
Vodu, čištěnou 15,0 μΐ
Způsob výroby:
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustily ve vodě a naplnily do zásobníku Respímat®.
-8 CZ 300513 B6
Příklad III
Inhalační roztok pro rozprašovač s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jedna lahvička obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B) 0,1 g
Chlorid sodný 0,18 g
Benzalkoniumchlorid 0,002 g
Vodu, čištěnou 20,0 ml io
Způsob výroby:
Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě.
Příklad IV
Dávkovači aerosol s hnacím plynem obsahující 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden zdvih obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (Β) 1,0 mg
Lecitin 0,1 %
Hnací plyn 50,0 μΙ
Způsob výroby:
Mikron izo váná účinná látka se ve směsi s lecitinem a hnacím plynem homogenně suspenduje. 25 Suspenze se naplní do tlakové nádoby s dávkovacím ventilem.
Příklad V
Nasální sprej s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden rozstřik obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B) 1,0 mg
Mannit 5,0 mg
Dinatriummedetát 0,05 mg
Kyselinu askorbovou 1,0 mg
Vodu, čištěnou 0,1 ml
Způsob výroby:
Účinná látka a pomocné látky se rozpustí ve vodě a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad VI
Injekční roztok s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B) na 5 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě 5 mg
Kysel ina/solitvomá látka v množství, které je odpovídající pro tvorbu neutrální soli dle potřeby (q.s.)
Glukóza 250 mg
Albumin (lidské sérum) 10 mg
-9CZ 300513 B6
Glykofurol 250 mg
Voda pro injekční účely 5 ml
Výroba:
Glykofurol a glukóza se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se lidské sérum albumin; přidá se solitvomá látka; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely (Wfl) se doplní na použitelný objem; v atmosféře dusíku se naplní do ampulí.
Příklad VII
Injekční roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B) na 1 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 5 mg
Glukóza 50 mg
Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg
Voda pro injekční účely 1 ml
Výroba:
Glukóza a polysorbat se rozpustí ve vodě pro injekční účely; při zahřátí popř. ultrazvuku se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelný objem; v atmosféře inertního plynu se naplní do ampulí.
Příklad VIII
Injekční roztok se obsahem 100 mg účinné látky (A) nebo (B) na 10 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (Β) 100 mg
Dihydrogenfosforečnan draselný = KH2PO4 12 mg
Hydrogenfosforečnan sodný = Na2HPO4.2H2O 2 mg
Chlorid sodný 180 mg
Albumin (lidské sérum) 50 mg
Polysorbát 80 20 mg
Voda pro injekční účely 10 ml
Výroba:
Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan sodný se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se lidské sérum albumin; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely (Wfl) se doplní na použitelný objem; naplní se do ampulí.
Příklad IX
Lyofilizát s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě 10 mg
Kyselina/solitvorná látka v množství, které je odpovídající pro tvorbu neutrální soli dle potřeby (q.s.)
Mannit 300 mg
Voda pro injekční účely ad 2 ml
- 10CZ 300513 B6
Výroba:
Mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se solítvomá látka; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelný objem; naplní se do lékovek; vymrazením se vysuší.
Rozpouštědlo pro lyofílizát:
Polysorbát 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Voda pro injekční účely 10 ml
Výroba:
Polysorbát 80 a mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); naplní se do ampulí.
Příklad X
Lyofílizát s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě 5 mg
Polární nebo nepolární rozpouštědlo, které lze odstranit při sušen vymrazováním 1 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vhodném rozpouštědle; naplní se do lékovek; vysuší se vymrazováním.
Rozpouštědlo pro lyotilizát:
Polysorbát 80 = Tween 80 5 mg
Mannit 100 mg
Voda injekční účely 2 ml
Výroba:
Polysorbát 80 a mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); naplní se do ampulí.
Příklad XI
Tablety s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
| Složení: | |
| Účinná látka (A) nebo (B) | 20 mg |
| Laktóza | 120 mg |
| Kukuřičný škrob | 40 mg |
| Stearan hořečnatý | 2 mg |
| Povidon K 25 | 1 8 mg |
Výroba:
Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se homogenně smíchají; směs se granuluje vodným roztokem povidonu; přimíchá se stearan hořečnatý; vylisuje se na tabletovacím lisu; hmotnost tablety 200 mg.
- 11 CZ 300513 B6
Příklad XII
Kapsle s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) Kukuřičný škrob
Kyselina křemičitá, vysokodisperzní Stearan hořečnatý mg 80 mg mg 2,5 mg
Výroba:
Účinná látka, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se homogenně smíchají; přimíchá se stearan hořečnatý; směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad XIII
Čípky s obsahem 50 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) Ztužený tuk (Adeps solidus) q.s.
mg 1700 mg
Výroba:
Ztužený tuk se roztaví při teplotě ca. 38 °C; namletá účinná látka se homogenně disperguje v roztaveném tuku; po ochlazení na ca. 35 °C se nalévá do předchlazeným forem.
Příklad XIV
Vodný roztok pro nasál ní aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková v množství, které je potřebné pro tvorbu neutrální soli
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové (PHB) 0,01 mg
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové (PHB) 0,005 mg
Voda, čištěná 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vyčištěné vodě; přidává se kyselina chlorovodíková dokud není roztok čirý; přidá se methyl a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové; roztok sc dolní vyčištěnou vodou na použitelný objem; roztok se sterilně zfiltruje a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad XV
Vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 5 mg
1,2-Propandiol 300 mg
Hydroxyethylcelulóza 5 mg
Kyselina sorbová 1 mg
- 12CZ 300513 B6
Voda, čištěná od 1 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v 1,2-propandiolu; vyrobí se roztok hydroxyethyl- celulózy ve vyčiště5 né vodě obsahující kyselinu sorbovou a přidá se k roztoku účinné látky; roztok se sterilně zfiltruje a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad XVI
Vodný roztok pro intravenózní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 5 mg
1,2-Propandiol 300 mg
Mannit 50 mg
Voda pro injekční účely (Wfl) 1 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v 1,2—propandiolu; roztok se doplní vodou pro injekční účely na použitelný objem; přidá se mannit a doplní vodou pro injekční účely na použitelný objem; roztok se sterilně zfiltruje, naplní do jednotlivých obalů a autoklávuje.
Příklad XVII
Liposomální formulace pro intravenózní injekci s obsahem 7,5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení;
Účinná látka (A) nebo (B) 7,5 mg
Vaječný lecitin, např. Lipoid E 80 100,0 mg
Cholesterol 50,0 mg
Glycerol 50,0 mg
Voda pro injekční účely 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve směsi lecitinu a cholesterolu; roztok se přidá ke směsi glycerolu a vody pro injekční účely (Wfl) a homogenizuje vysokotlakou homogenizací nebo mikrofluidizač35 ní technikou; takto získaná liposomální formulace se při aseptických podmínkách naplní do odpovídajících obalů.
Příklad XVIII
Suspenze pro nasální aplikaci s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 20,0 mg
Karboxymethylcelulóza (CMC) 20,0 mg
Hydrogenfosforečnan sodný/dihydrogenfosforečnan sodný - pufr pH 6,8 dle potřeby (q.s.)
Chlorid sodný 8,0 mg
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 mg
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,003 mg
Voda, vyčištěná 1,0 ml
- 13 CZ 300513 B6
Výroba:
Účinná látka se suspenduje ve vodném roztoku CMC; ostatní složky se postupně přidávají do suspenze a suspenze se doplní vyčištěnou vodou na použitelný objem.
Příklad XIX
Vodný roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
io Účinná látka (A) nebo (B) 10,0 mg
Hydrogenfosforečnan sodný/ dihydrogenfosforečnan sodný - pufr pH 7,0 dle potřeby (q.s.)
Chlorid sodný 4,0 mg
Voda pro injekční účely 0,5 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v roztoku fosfátového pufru, po přídavku kuchyňské soli se roztok doplní vodou na použitelný objem. Roztok se sterilně zfiltruje a po naplnění do odpovídajícího obalu se autoklávuje.
Příklad XX
Vodný roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 5,0 mg
Polysorbát 80 0,5 mg
Voda pro injekční účely 0,5 ml
Výroba:
Účinná látka se suspenduje v roztoku polysorbátu 80 a vhodnou dispergační technikou (např. mletí za mokra, vysokotlaká homogenizace, mikrofluidizace atd.) se velikost částic zmenší na ca. 1 μηΊ. Suspenze se naplní při aseptických podmínkách do odpovídajícího obalu.
Claims (5)
1. Použití účinné látky vybrané z antagonistů CGRP ze skupiny (A) 1 -[N -[3.5 dibrom-N-| [4—(3.4-dihydro-
2( 111) oxochinazolin--
3- yl)- l piperidinyl] karbony! ]-D--tyrosyl]-L--lysy 1]-
4—(4—pyrid inv 1)-píperazin, (B) l-[4-amino—3,5-dibrom—N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(l H)—oxo-l,3-benzodiazepin-3-yl)45 l-piperidinyl]-karbonyl ]·-D-fenylalanyl ]-4 (1-piperidinyl)—piperidin, (C) 1-|N' -[4--amino-3,5-dibrom-N--[[4—(3,4--dihydro-2(l H)-oxo-chinazolin-3-yl)-1piperidinyl]--karbonyl]--D-fenylalanyl ]—L—lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (D) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxo-chinazolin-3-yl)-lp^eridinyl] -karbonyl] -D-fenylalanylJ L-lysyl]-4- (4 pyridiny!) piperidin.
- 14CZ 300513 B6 (E) 1—[N2—[3,5—dibrom—N—[[4—(1,3—dihydro—4—fenyl—2(2H)—oxo—imidazol—1—yl)—l— piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyI]-L-lysyI]-4-(4—pyridinyl)-piperazin, (F) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-( E3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol-1-yl)--1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]—4-(4-pyridiny l)-piperazin,
5 (G) l-[3,5—dibrom-N-[[4—(3,4—dihydro-2(lH)-oxothieno[3,4-d]-pyrÍmidin-3-yl)-lpiperi diny 1]-karbonyl ]-D-ty rosy 1]—4-(l-piperidinyl)-piperidÍn, (H) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4—(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4—triazol-2-yl)-lpiperidiny 1 }-karbony 1 ]-D-fenv lalany 11^4—(1-methy l—4-piperidinyl)-piperidin, (I) l-[4—amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4—dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l1 o piperidiny l]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidiny 1)—p i per id i n, (J) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4-(l-methyl-4-pÍperidÍnyl)-piperazin, (K) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4-(l-piperidinyl)-pipendin,
15 (L) l-[4-amino-3,5—díbrom-N-[[4-(l,3-dihydro—4—[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(lH)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl}-karbonyl]-D-fenylalanyl]^-( 1-ethy M-piperid iny l)-piperidin, (M) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperÍdinyl]karbonyI]-D-fenylalanyl]—4-(l-hexyl—4-piperidinyl)-piperidin, (N) l-[4-amino-3,5-díbrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-I-piperÍdÍnyl]20 karbonyll-D-fenylalanyl] 4 {l cykiopropyImethyl·-4-piperídÍnyl)-pÍperidin, (O) l-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-3-ethenylD,L-fenylalanyl]-4—(hexahydro-lH-l-azepinyl)~piperidin, (P) (R,S)-1 —[4—[4—(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxoch inazol in-3-yl)-l-piperÍdinyI]-2-[(4-hydroxy3,5-dimethy i feny Í)-meihyÍ]-i,4-áioxobuiyi]4-0 -piperidiny i )-piperiain,
25 (Q) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-aminokarbonyl)-N-fenylamino]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]^4-(1-piperidiny l)-piperidin, (R) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxach inazol i n—3—yl)—1 -piperidiny 1]karbonylJ-D-fenylalanyú 4 <5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin, (S) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,l-dioxido-3(4H)-oxo_l,2,4“benzo-thiadiazin-2-y1)30 l-piperidinyl]-karbony1]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidin, (T) l-[4-amÍno-3,5-dÍbrom-N-[[4-[2(l H)-oxochinolin-3-y]]-l-pÍperidÍnyl]-karbonyl]-Dfenylalany 1]—4—(1 -piperidiny l)-p i perid i n, (U) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazo1in-3-yl]-l-piperidinyl]karbonylJ-D fenylalanyl]—4-(3-(dimethylamino)-propyl]-piperazin,
35 (V) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oxoch i nazolin-3-yl]-l-piperidiny I]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-piperidin, (W) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(l H)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidiny 1]karbonyl]E)-fenylalanyl]—4-[( 1 -methy l-4-piperidinyl)-karbonyl]-piperazin, (X) l-[4-amÍno-3,5—dibrom-N-[[4-[3,4—dihydro-2(l H)-oxochinazolÍn-3-yl]-l-piperidiny 1]40 karbonylJ-E>-fenylalanyl] 4 [(l methyl—4-piperazinyl) karbonyl]-piperazin, (Y) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazo1in-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl ]-D-fenylalanyl]^4-[4-[4-(dimethylamino)-butyl]-fenyl]-piperazin, (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oxoch inazol i n-3-y 1]- 1-piperidinyl ]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimethy1amino)-l-piperidinyl]-piperidin,
- 15CZ 300513 B6 (AA) l-[N-[[4<1.3dihydro-4-fenyl-2(2H/-oxoimidazol-1-yl)— 1-piperidinyl]--karbonyl]N'-methyi-D-tryptyl] 4-(4-methvl l piperaziny 1) piperidin.
(AB) 1-[N2--[ [4-( 1,3-dihydro-4-feny 1-2(211/-oxoimidazol-1yl)— 1 píperidinylj-karbonyl]--N(1.1 dimethylethoxy-karbonyl) D tryptyl]-4-( 1-methyl 4 piperidinyl}-piperidin,
5 (AC) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperÍdinyl]-2-[(3,5-dibrom4-methylfenyl/-methylj-l.4-dioxobutyl] 4 (4 methyl-l-piperazinyl)-piperidin.
(AD) (R,S)-1 [4-[4-(3.4 dihydro-2( IH)—oxochinazolin 3 yl)-l-piperidinyll-2 f(3.5-dtbrom4—metboxyfenyl)-methyl]- 1,4 dioxobutylj 4 (1 methyl^f-pipcridinyi)-piperidin, (AE) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(3,5-dibromío feny l)-methyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(4-methy 1-1-piperaziny 1/-piperidin, (AF) l-[N2-[N-[[4-(l,3-dihydro-2(lH)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]3,5-dibrom--D--tyrosyl]--L--lysyl]—4-(4-pyridinyl/-piperazin, (AG) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenz-imidazol-lvl)-l-piperidinyl |-karbonyl]-D-fenyla!anyl]—4-( 1 -piperid inyl /-piperidin,
15 (AH) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-l-yl)-lpiperidinylj-karbonylj-D fenylalanyl] N6.N6-dimethyl-l-lysylj 4 (4-pyridinyl) piperazin, (AI) l-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N [[4-(3,4-dihydrc^2(lH)-oxochinazo]in-3 yl) -1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (AJ) (R,S/-l-[2-[4-amino-3,5-dibrombenzoy!/-4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxo-chinazolin-320 yl)- l-piperidinyl]“4-oxobutylj—4-( 1 -piperid iny 1/—piperidin, (AK) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4(3,4-dihydro-2,2--dioxido-2,l,3-benzo-thiadiazin~3-yl)l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4-( 1-piperidinyl) piperidin.
(AL) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(],3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]-chinolin-3-yl]l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-{l-piperidinyl)-piperidin,
25 (AM) 1—[4—amino—3,5—dibrom—N—[[4—(3,4—dihydro—2( 1H)—oxochinazolin—3—yl)—1 —piperidinyl ]-karbonyl]-D-fenylalanyl]^4-( 1 -piperidinyl/-piperidin, (AN) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dÍhydro-2(l H/-oxochinazolin-3-yI)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyrÍdinyl)-piperazin, (AO) l-[4-amino-N-[[4-(3-bromfenyl)-l,3-dihydro-2(lH)-oxoimidazol-l-yl]-l30 piperid iny l]-karbony l]-3.5-dibromD feny lalany 1] 4-( 1 -methy 1-4-piperidinyl }piperidin, (AP) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l -yl]-l piperidinyl ]-karbonyl]-D-fenylalanyl j4-(4-metbyl-4-piperaziny l)--piperidin, (AQ) l-[4-amino- 3.5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro--4--[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol--1—yl ]-l -piperid iny l]-karbony l]-D-fenylalanyl ]-4-( 1-p i peridinyl)-piperidin,
35 (AR) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol 1 yl] 1 piperidinyl|-karbonyl] D-fenylalany]]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-y l/-piperazin, (AS) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-l-piperidiny1]karbony! | D tyrosyl]- 4 (1 piperidinyl)-piperidin.
40 (AT) I —[4-aminO 3,5-dibrom-N-| [4-[ 1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl] 1 piperidinyl] karbonyl]-l}-fenylalanyl] 4 (1 ethyl 4 piperidinyl) piperazin, (AU) l-j4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-1-yl)piperidin,
- 16CZ 300513 B6 (AV) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(l 2H)-oxoch inazolin-3-y 1>- 1-piperidinyl ]karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfony1)—4-piperidinyl]-piperidin, (AW) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro-4-fenyl 2(2H)-oxoimidazol-l -yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanvl]-4-(l-methyM-piperidinyl)-piperidin,
5 (ΑΧ) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyi)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-ly I ]-1-p iperid inyl]-karbony lJ-D-ty rosy I ]-4-(hexahy drol H-i-azcp inyl )-pi per i din, (AY) 1-[3,5--dibrom-N- [[4-[3,4-dihvdro-2( 1H) oxoehinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbony l]-D-tyrosy 1]—4—(1 -methy 1-4-p i per id inyl )-piperidin, (AZ) 1 -[4-amino-3,5-d i brom-N-[[4-[3,4-d i hydro--2(1 H)—oxoehinazol in—3—yl)—1 -piperid inío yl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-piperazin, (BA) l-[4-amino-3.5-dibrom-N-[[4-[l,3 dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -vl)-l piperidinyl]—karbonyl]-D-fenylalanyl]—4—(1-methyl 4 piperidinyl)-piperazin, (BB) l-[3,5-dibrorn-N-| [4-| 1,3-dihydro—4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-lylJl-piperidinyl]-karbonyl]-Dtyrosyl]^4-(l-piperidinylj-piperidin.
15 (BC) l-[N6-acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l H)-oxochinazolin-3-yl)-lpiperidinylj-karbonyl] D-tyrosyl]-L-lysyl] -4-(4-pyridinyl)-piperazin, (BD) 1 -[3,5-dibrorn-N-[f4-[l,3-dihydro-4-ťenyl-2(2H)—oxoimidazoll-yí)-l -piperid inyl]— karbony l]-D-tyrosyl]—4-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-piperidin, (BE) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxo-imidazol-l-yl)20 l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4—(1-methy l-4-piperidinyl)-piperidin, (BF) l-[4-amino-3.5 dibrom-N-[[4-[l ,3 dihydro4-[3-(trifluormethyl)-fenyl] -2(2H)—oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbony1]-D-fenylalanyl]-4-(l-methyM-piperidinyl)piperidin, (BG) í-[3,5-dibrom-N-[[4—[3,4-dihydro-2(íH>~oxochinazoiin-3-yi)-i-piperidinyi]25 karbonyl]-D-tyrosylJ-4[l{hydroxykarbonylmethyl)4-piperidinyl]-piperidin, (BH) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-pÍperidinylj-karbonvl ]-D-feny lalany l]^4-(l methy Isulfony 1^4-piperid iny l)-pipcridin, (Bl) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolÍn-3-yl)-1-piperidinyl]karbony l]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinylj-piperidin,
30 (BJ) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dÍhydro-4—fenyI-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-lpiperidinyl ]—karbonyl ]—13)—fenylalanyl ]^4—(1—ethyl—4—piperidiny l>piperidin, (BK) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3d ihydro-4-(3-h vdroxy feny 1 )-2(2 H)-oxo-irnidazoll-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenyIalanyl]—4-( 1-methy l—4-piperidinyl)piperidin, (BL) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxoch i nazo1in-3-yl)-l-piperidinyl]35 karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-piperidin, (BM) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidin, (BN) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3-bromfenyl)-l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]1 -piperid iny 1 ]-karbony I ]-D-feny lalanyl]-4-(exo-8-methy 1-8-azabicy klo[3,2,1 ]okt-3-yl)40 piperazin, (BO) l-[4-amino-3.5-dibrom N -[[4-[3,4-dihydro 2(1 H)-oxochinazolin-3-yl) -l piperidinyl]-karbony l]-D-feny lalanyl]—4 -(l-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (BP) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl) 1 piperidinyl] karbony 1]-D-feny lalany 1 ]-4-( 1 -ethyl—4-piperid inyl--piperazin,
- 17CZ 300513 B6 (BQ) 1 [4-arnino 3.5-dibrom-[ [4-[ 1,3-dihydro 4-(3 methoxyfeny]> 2(2H) oxo-imidazol-l yl]-l -piperidinyl [-karbony!] D fenylalanyl j^4-(exo>-8-rnethy] 8-azabicYk1o|3,2,1 ]okt—3- y 1 > piperazin, (BR) 1 [3,5-dibrom-N [[4-[3.4-dihydro 2(1 H}-Oxochinazolin-3-yl)-l piperidinyl]5 karbonyI j D tyrosyl ]^l-[ l (eyklopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (BS) l-[4-arnino-3,5-dibrorn N-[[4 [3.4—dihydro-2(4 H) oxoehinazolin-3-y])- l-piperidinyl] karbony 1] D fenylalanyl]—4-(he\aliydro 1 Η- 1 azepinyl)-piperidin, (BT) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperid i nyl] karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, io (BU) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoiniidazol-l-yl)-1-piperidinyl]karbony l]—D—ty rosy 1] 4--(4—pyridinyl)—piperidin, (BV) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-díhydro-4-[3-(trifluonnethyl)-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol-lyl] l -piperidinyl)-karbonyl]-D tyrosyl] 4 (l-methyl^-1-ριperidinyl)-piperazin, (BW) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trÍfluonnethyl)-fenyl]-2(2H)15 oxoimidazol-l yl| l-piperidinyl]-karbonyl]- D tyrosyl|-E-lysyl[ 4 (4-pyridinyl)-piperazin, (BX) 1 -[3,5 dibrom-N-[[4-[ 1.3 dihydro 4 (3-thienyip2(2U} oxoimidazol 1-yD-lpiperidinyl]-karbonyl]-D--tyrosyl ]-4-( 1 -piperid inyl)-piperidin, (BY) l-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-lpiperidi nyl ]-karbony 1]—3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(lmethyl—4-pipcridinyf)-piperidin,
20 (BZ) l-[4-amino-3.5 dibrom-N-[[4-[ 1,3 dihydro 4 [3-(trifluormetbyí) fenyl]-2(2H) -oxoimidazol-l-yl ]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenyíalanylp4-(hexahydro-l H-l-azepinyl)piperidin, (CA) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro—4-[3-(tr i Buormet byl )-feny 1)-2(211)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl |-D-fcnylalanyl]4 (l-methyl-4-piperidinyl)25 piperazin, (CB) 1 -[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfeny 1)-1,3-dihydro-2(2H)-Oxoimidazol-1 —yl]—l— piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-piperidin, (CC) l-[4-amino-3,5--dibrom-N-[[4--[ 1,3-dihydro—4-ťenyl-2(2H)oxo imidazol-1-yl ]-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]—4-(4-pyridinyl)-piperazin,
30 (CD) 1-[3,5-díbrom-N-[[4-[l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-y]]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrosyl|M4 ] -methyl--4--piperidinyl)—piperidin, (CE) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[ 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-lpiperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(l-oxoethyl)-fenyl]-piperazin, (CF) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]35 karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(l-methyl—4-piperidinyl)-piperazin, (CG) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-f[4-[l,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-oxo-imidazol-lyl]-l-piperidinylj karbony!] D fenylalanyl] 4 < 1 methyl—4-pipcridiny]) piperidin, (CH) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-y]]-l-piperidinyl] karbony!] D-fenylalanyl [-4-(1 pyrrolidinyippiperidin.
40 (CI) 1 [4- amino-3,5—dibrom-N [[4- [ 1,3-dihydro 4 fenyl 2(211)—oxoimidazol-l-y l)—1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-l H-l-azepinyl)-piperÍdin a (CJ) 1-]4 amino 3.5-dibrom-N-|[4 [1.3 dihydro-4 (3 -thienyl) 2(21 l)-oxo iniidazol-l-y])1-piperidinyl]--karbony!]--D--fenylalanyl]--4-(1 methyl—!-piperid inyl)-piperazin.
- 18CZ 300513 B6 jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení menopauza ln ích návalů horka.
5 2. Použití podle nároku 1, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje pouze jednu účinnou látku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937304A DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 1999-08-10 | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002497A3 CZ2002497A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CZ300513B6 true CZ300513B6 (cs) | 2009-06-03 |
Family
ID=7917551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020497A CZ300513B6 (cs) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207884B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003506403A (cs) |
| KR (1) | KR100713573B1 (cs) |
| CN (1) | CN1166361C (cs) |
| AR (1) | AR025078A1 (cs) |
| AT (1) | ATE281168T1 (cs) |
| AU (1) | AU777709B2 (cs) |
| BG (1) | BG65366B1 (cs) |
| BR (1) | BR0013009A (cs) |
| CA (1) | CA2378428C (cs) |
| CZ (1) | CZ300513B6 (cs) |
| DE (2) | DE19937304C2 (cs) |
| EA (1) | EA007531B1 (cs) |
| EE (1) | EE04928B1 (cs) |
| ES (1) | ES2231243T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046854B (cs) |
| HR (1) | HRP20020117A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202397A3 (cs) |
| IL (1) | IL148057A (cs) |
| MX (1) | MXPA02001373A (cs) |
| MY (1) | MY129668A (cs) |
| NO (1) | NO20020605L (cs) |
| NZ (1) | NZ517367A (cs) |
| PL (1) | PL198483B1 (cs) |
| PT (1) | PT1207884E (cs) |
| SK (1) | SK285587B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200359T2 (cs) |
| TW (1) | TWI285550B (cs) |
| UA (1) | UA73137C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001010425A2 (cs) |
| YU (1) | YU8302A (cs) |
| ZA (1) | ZA200200997B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| EP1456198A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-15 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
| DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE10227294A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10250080A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2005004869A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |
| US20060173046A1 (en) * | 2003-07-15 | 2006-08-03 | Bell Ian M | Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439237B2 (en) | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011128A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9610375A (pt) * | 1995-09-07 | 1999-07-06 | Oreal | Extrato de células composição cosmética ou farmacêutica utilização de pelo menos um extrato de células e processo de tratamento cosmético |
| US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
| DE19911039A1 (de) * | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1999
- 1999-08-10 DE DE19937304A patent/DE19937304C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-08 UA UA2002031932A patent/UA73137C2/uk unknown
- 2000-08-05 YU YU8302A patent/YU8302A/sh unknown
- 2000-08-05 CN CNB008116156A patent/CN1166361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 BR BR0013009-5A patent/BR0013009A/pt active Pending
- 2000-08-05 JP JP2001514945A patent/JP2003506403A/ja active Pending
- 2000-08-05 AT AT00958385T patent/ATE281168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 ES ES00958385T patent/ES2231243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 EP EP00958385A patent/EP1207884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 WO PCT/EP2000/007613 patent/WO2001010425A2/de active Application Filing
- 2000-08-05 CA CA002378428A patent/CA2378428C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 AU AU69928/00A patent/AU777709B2/en not_active Ceased
- 2000-08-05 ZA ZA200200997A patent/ZA200200997B/en unknown
- 2000-08-05 HU HU0202397A patent/HUP0202397A3/hu unknown
- 2000-08-05 IL IL148057A patent/IL148057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 KR KR1020027001796A patent/KR100713573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 SK SK197-2002A patent/SK285587B6/sk unknown
- 2000-08-05 PL PL364049A patent/PL198483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EE EEP200200061A patent/EE04928B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EA EA200200207A patent/EA007531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 NZ NZ517367A patent/NZ517367A/en unknown
- 2000-08-05 MX MXPA02001373A patent/MXPA02001373A/es active IP Right Grant
- 2000-08-05 DE DE50008527T patent/DE50008527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 PT PT00958385T patent/PT1207884E/pt unknown
- 2000-08-05 TR TR2002/00359T patent/TR200200359T2/xx unknown
- 2000-08-05 CZ CZ20020497A patent/CZ300513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 MY MYPI20003601A patent/MY129668A/en unknown
- 2000-08-08 TW TW089115923A patent/TWI285550B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 AR ARP000104098A patent/AR025078A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106391A patent/BG65366B1/bg active Active
- 2002-02-07 HR HR20020117A patent/HRP20020117A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 NO NO20020605A patent/NO20020605L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HK HK02108347.1A patent/HK1046854B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| WO1998011128A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300513B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka | |
| US6521609B1 (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| US20030225031A1 (en) | Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid | |
| US20060193786A1 (en) | Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist | |
| IL166483A (en) | Pharmaceuticals containing ciclasonide and antihistamine | |
| KR950010148B1 (ko) | 중독증 치료용 의약품 | |
| WO2006069754A9 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| AU2003212268A1 (en) | Pharmaceutical composition of a PDE4 or PDE3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist | |
| US20050032783A1 (en) | Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| CA2487716A1 (en) | Pharmaceutical composition for the intranasal application containing selected cgrp antagonists derived from amino acids and process for preparing them | |
| CA2520930A1 (en) | Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines | |
| WO2005004869A1 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| US8658640B2 (en) | JNK inhibitors for the treatment of endometriosis | |
| US8592414B2 (en) | JNK inhibitors for the treatment of endometriosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100805 |