UA73137C2 - Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes - Google Patents
Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes Download PDFInfo
- Publication number
- UA73137C2 UA73137C2 UA2002031932A UA2002031932A UA73137C2 UA 73137 C2 UA73137 C2 UA 73137C2 UA 2002031932 A UA2002031932 A UA 2002031932A UA 2002031932 A UA2002031932 A UA 2002031932A UA 73137 C2 UA73137 C2 UA 73137C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperidinyl
- dihydro
- dibromo
- piperidine
- amino
- Prior art date
Links
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title abstract 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 88
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 18
- -1 4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 abstract 2
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 5
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Припливи є широко розповсюдженим симптомом перед- і постклімактеричного синдрому, фізіологія якого 2 дотепер виявлена ще не повністю. Крім гормонзамісної терапії, яка полягає в складному впливові на організм і яка через пов'язані з подібним впливом побічні ефекти часто не прийнятна для довгострокового застосування, на сьогоднішній день не існує простих у здійсненні і таких, що практично не призводять до прояву побічних ефектів, методів терапевтичного лікування подібного стану, який у цілому досить тяжко переноситься людиною.
Виникнення припливів обумовлене розширенням судин і збільшенням кровотоку. У присвяченій даній 70 проблемі літературі вже неодноразово висловлювалося припущення, що СОКР (від англ. "саІсйопіп депе-геїаейа реріїде", пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну) через наявність у цього нейропептиду судинорозширюючих властивостей відіграє певну роль у виникненні припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом естрогенів
М.Епдостгіпо!ї., 146(3), 431-437 (1995) (1); Асіа Рпузіої. Зсапа., 162(4), 517-522 (1998) |2), Ат. у9.Обвівїі.
Супесої, 175(3, РІ1), 638-642 (1996) |З) Терапевтичне застосування антагоністів СОКР для терапії 79 клімактеричного синдрому дотепер у літературі не описано.
При створенні даного винаходу було встановлено, що сполуки, які є антагоністами щодо дії, яку виявляють
СОР (СОКР-антагоністи), або які інгібують чи зменшують вивільнення СОКР із сенсорних нервових закінчень (інгібітори вивільнення СОКР), дозволяють ефективно запобігти симптоматичному прояву припливів у період менопаузи або істотно послабити їхній негативний вплив, при цьому особлива перевага подібного терапевтичного підходу перед гормонзамісною терапією полягає насамперед у практично повній відсутності побічних дій.
Таким чином, об'єктом даного винаходу є застосування СОКР антагоністів і/або інгібіторів вивільнення СОКР для усунення припливів у період менопаузи, при цьому мова йде і про профілактику, і про екстрену терапію припливів у період їх гострих нападів. Пропоноване у винаході застосування передбачає у бажаному варіанті с проведення монотерапії з використанням однієї єдиної сполуки, але разом із тим не виключає й можливості Ге) проведення комбінованої терапії з використанням декількох сполук із зазначеної вище групи дійових речовин.
Крім цього, пропоноване у винаході застосування може служити доповненням до звичайного курсу гормонзамісної терапії.
Іншими об'єктами даного винаходу є застосування антагоністів СОКР і/або інгібіторів вивільнення СОКР з в метою одержання лікарського засобу, призначеного для усунення припливів у період менопаузи, а також со відповідний лікарський засіб, який містить у функції дійової речовини один або кілька антагоністів СОКР і/або інгібіторів вивільнення СОКР. --
За даним винаходом можна використовувати всі ті фармацевтично прийнятні дійові речовини, які виявляють со антагонізм щодо дії СОКР або інгібують вивільнення СОКР із сенсорних нервових закінчень. 325 Як приклад антагоністів СОКР можна назвати описані у УХО 98/11128 або ОЕ 19911039 похідні амінокислоти, - а також описані у УУО 98/56779, МО 98/09630 і МО і 97/09046 непептидні дійові речовини.
Як приклад інгібіторів вивільнення СОКР варто назвати агоністи серотоніну 5-НТ р, такі як авітриптан, елетриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан або золмітриптан, а також агоністи 5-НТіє або агоністи «ф
МРУ. З
Серед описаних у УУО 98/11128 антагоністів СОКР бажаними для усунення припливів у період менопаузи, с для одержання відповідного лікарського засобу, а також у функції компонента відповідного лікарського засобу є
Із» такі сполуки: (А) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбонілІ-О-тирозилі-І -лізил|-4-( 395 4-піридиніл)піперазин, -І (Б) (95) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-;3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О- - фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, 50 (В) і95) 1-(ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІікарбоніл|-О-фенілаланілі- «м Ї -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (7 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|- дв І-лізил|-4-(4-піридиніл)піперидин, (Д) іФ) 1-(м2-(3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феіл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбонілІ-О-тирозилі|-І -лізи ко лІ|-4-(4-піридиніл)піперазин, (Є) во 0 1-ІМ2-І(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-і)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілал аніл|-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (ж 1-І3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно|3,4-4|пирімідин-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозил/-4-(1 -піперидиніл)піперидин, 65 (3) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (и) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені лаланіл)|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (ю 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (Л) 70 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇЗ,2-4|Іпирімідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (М) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (у 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл/д-4-(1 -гексил-4-піперидиніл)піперидин, (0) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 "Чиклопропілметил-4-піперидиніл)піперидин, (п) 1-ІМ-(4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3З-етеніл-О,| -фенілаланіл|-4-(гексагідр о-1Н-1-азепініл)піперидин, (Р) сч дв (К,З)-1-І4-І(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/-2-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)метилі-1,4 -діоксобутил|/|-4-(1-піперидиніл)піперидин, і) (С) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланілі|-4-(1-піпер идиніл)піперидин, М (7 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(5 о -метокси-4-пирімідинил)піперазин, «- (У) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені ме) лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, ї- (Ф) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)п іперидин, со « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)-4-|З з с -(диметиламіно)пропіл|піперазин, (цу ; » 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)-4-(4 -метил-1-піперазиніл)піперидин, (4) -І 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл)|-4-(К
І-метил-4-піперидиніл)карбоніл|піперазин, іо (Ш) - 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіліІ-4-К 1-метил-4-піперазиніл)карбоніл|піперазин, іо (щі "М 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|карбаніл|-О-фенілаланіл|-4-І4 -(4-(диметиламіно)бутиліІфенілі|піперазин, (Ю) дво 1-І4-аміно-3,5-дибром-Іч-|((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-З-іл)-1-піперидинілІкарбоніл)|-О-фенілаланіл|)-4-|4 -(диметиламіно)-1-піперидиніл|піперидин, о (АА) ко 1-ІМ42-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїімідазол-1-іл)-1-гаперидиніл)карбоніл|-М'-метил-О-триптилі|-4-(4-метил -1-піперазиніл)піперидин, 60 (АБ) 1-ІМ2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піпервдинілІкарбоніл|-М-(1,1-диметилетоксикарбоніл)-
О-триптил)д-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АВ) (К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо 65 ксобутил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АГ)
(К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-((3,5-дибром-4-метоксифеніл)метил/-1,4-д іоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АД) 500 (К,5)-1-14-І4-(3,4-дигідро-2(1Н) оксохіназолін-З-іл)-1-піперидиніл)-2-((3,4-дибромфеніл)метил)-1,4-діоксобутил 14-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЄ) 1-(м2-(М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-і -лізил!- 4-(4-піридиніл)піперазин, 70 (АЖ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-б-гідрокси-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл) карбоніл|-О-фенілаланіл/|-4-(1-піперидиніл) піперидин, (АЗ) 1-ІМ2-(д-аміно-3,5-дибром-М-І(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілі карбонілІ|-О-фенілаланіліІ-М 9У,М6-диметилч-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АИ) 75 1-ІМ2-(д-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілікарбонілІ-О-фенілаланіл|-М 9 «М. диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АЮ) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксобутил -4-(1-піперидиніл)піперидин, (АЛ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АМ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо|4,5-4|хінолін-3-іл|І-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл с аланіл|-4-«1-піперидиніл)карбоніл|піперидин, Ге) (АН) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -піперидиніл)піперидин, (до) ї-
Зо 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилІ|-М У,М9-диметил- со
Ї -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, «- (АП) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоіїмідазол-|-іл|І-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе со нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, їч- (АР) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АС) « 20 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб ш-в оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, - (Ат) ; в» 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиюлікарбо ніл|-О-фенілаланіл/|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!|З3,2,1окт-3-іл)піперазин, (У) - 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/|-4-(1-піпе ридиніл)піперидин, і (АФ) - 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин, о (АХ) «м 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карбоніл|-ЮО-фенілалані лІ|-4-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)піперидин, (АЦ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1--(метилсульф оніл)-4-піперидиніл|піперидин, (Ф) (АХ)
ГІ 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, 60 (ЛІВ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-О- тирозил|-4-(гексагідро-ТН-1-азепініл)піперидин, (АЩШ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/і-4-(1-метил-4-піп еридиніл)піперидин, 65 (АЮ)
1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(е кзо-8-метил-8-азабіциклоїЇЗ3,2, Цокт-3-іл)піперазин, (БА) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (ББ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-О- тирозилі|-4-(1-піперидиніл)піперидин, 70 (БВ) 1-ІМ9-ацету!І-М2-(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі І - лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (БГ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(гексаг 75 ідро-1ТН-1-азепініл)піперидин, (БД) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЕ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-ч-(4-(/1,3-дигідро-4-ІЗ--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІ|карб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЖ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(1-(гідроксика рбонілметил)-4-піперидиніл|піперидин, с (БЗ) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл/д-4-(1 -метилсульфоніл-4-піперидиніл)піперидин, (БИ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піперидиніл - )піперидин, (БЮ о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані -- л|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (БЛ) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-|((4-(1,3-дигідро-4-(3-гідроксифеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|- ї-
О-фенілаланіл)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БМ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-(гексагідро-Т!Н « -1-азепініл)піперидин, (БН) - с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані а лІ|-4-(1-піперидиніл)піперидин, но (БО) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл)|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3З-іл)піперазин, -і (БП) с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -етил-4-піперидиніл)піперидин, - (БР) с 50 1-(4-аміно-3,5-дибром-Іч-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл|/|-4-(1 -етил-4-піперидиніл)піперазин, що (БС) 1-(4-аміно-3,5-дибром-|М-((4-(1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніліІкарбоніл|д-
О-фенілаланіл/|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!|З3,2,1окт-3-іл)піперазин, (БТ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1-(циклопропі о лметил)-4-піперидиніл|піперидин, іме) (БУ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(г 6о ексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (БФ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4 -піперидиніл)піперидин, (БХ) 65 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозил/і-4-(4-піри диніл)піперидин,
(БЦ) 1-І3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О- тирозил)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (БЧ) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(Ц4-(11,3-дигідро-4-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-ілІ|-1-піперидиніл|карбоніл 1-О-тирозилі/-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (БШ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/-4-(1 70 -піперидиніл)піперидин, (БЩ) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЮ) 75. 1-І(д-аміно-3,5-дибром-М-((4-(11,3-дигідро-4-І(З--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл)|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (ВА) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (ВБ) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе нілаланіл|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (ВВ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані Га б лІ-4-(4-піридиніл)піперазин, (ВГ) о 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-Дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил1|-4-(1-мети л-4-піперидиніл)піперидин, (ВД) м- 1-(4-аміно-3,5-дибром-Іч-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(4--1-оксоетил)феніл|піперазин, о (ВЕ) - 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|)-О-тирозил|1|-4-(1-метил-4-піп еридиніл)піперазин, о (ВЖ) - 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-нітрофеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф етлаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (83) « 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл/д-4-(1 -піролідиніл)піперидин, 8 с (ви) ц 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані "» лІ|-4-(гексагідро-Т1Н-1-азепініл)піперидин і (вю 1-(4-аміно-3,5-дибром-ч-((4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-феніл -І аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі,
Мамі при цьому бажанішими є такі сполуки: - (А) с 50..1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-пшеридиніліІкарбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4 -піридиніл)піперазин, що (Б) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-ф енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (и) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені о лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, о (ю 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені 60 лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (АВ) (К,5)-1-І4-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутил/|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЄ) бе 0 1-ІМ2-(М-(4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі/-І -лізилі- 4-(4-піридиніл)піперазин і
(АН) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -піперидиніл)піперидин, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі, а найбажанішими є такі сполуки: (А) 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-( 4-піридиніл)піперазин і (Б) 70... 1-Ід-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-ф енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі.
Потрібна для досягнення відповідного ефекту доза, у кожнім випадку розрахована на 1-3 введення в день, становить при внутрішньовенному або підшкірному введенні у бажаному варіанті від 0,0001 до Змг/кг ваги тіла, 75 У бажаному варіанті від 0,01 до Тмг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгалятивному введенні становить від 0,01 до 1Омг/кг ваги тіла, у бажаному варіанті від 0,1 до 1Омг/кг ваги тіла.
Якщо антагоністи СОКР і/або інгібітори вивільнення СОКР застосовують на додаток до звичайної гормонзамісної терапії, то вищевказані дози рекомендується знижувати, причому в цьому випадку відповідні сполуки можна використовувати в дозах, що складають від 1/5 вищевказаної нижньої межі до 1/1 вищевказаної 2о верхньої межі.
З цією метою антагоністи СОКР і/або інгібітори вивільнення СОКР можна переробляти разом із одним або кількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад, із кукурудзяним крохмалем, молочним цукром (лактозою), очеретяним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, су Водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверджений жир, або їхніми прийнятними сумішами, з одержанням і) звичайних галенових форм, таких як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, дозовані аерозолі або супозиторії.
Найбільш придатними для усунення припливів у період менопаузи є лікарські препарати, що містять одну з рч- зо таких дійових речовин, як (4) о 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі-І -лізил|-4-( -- 4-піридиніл)піперазин, со (Б) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф ї- енілаланін|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (и) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені « лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (ю т с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені а лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, но (АВ) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутил|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин,
Ше (АЄ) о 1-ІМ2-(М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозилі-І -лізилі- 4-(4-піридиніл)піперазин або - (АН) о 50 1-(4-аміно-3,5-дибром-Іч-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл|/|-4-(1 -піперидиніл)піперидин, у вигляді однієї з наведених нижче фармацевтичних лікарських форм: "м у вигляді капсул для порошкової інгаляції з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді інгаляційного розчину для розпилювача з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), оо у вигляді дозованого аерозоля з пропелентом із 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б),
Ге! у вигляді назального спрея з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді таблеток з 20мг дійової речовини, бажано дійової речовини (Б), де у вигляді капсул з 20мг дійової речовини, бажано дійової речовини (Б), у вигляді водного розчину для назального введення з 10мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) 60 або (Б), у вигляді водного розчину для назального введення з 5мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), або у вигляді суспензії для назального введення з 2Омг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б).
СОКР вивільняється сенсорними нервами, наприклад трійчастим нервом (Мегмиз ігідетіпив), який іннервує б5 деяку частину шкіри обличчя. Раніше вже було встановлено, що роздратування ганглія трійчастого нерва в людини приводить до підвищення рівня СОКУР у плазмі і до появи на обличчі рум'янцю (Р.). Соаадзбу та ін.,
Аппаїв ої Меийгооду, т.23, Мо2: 193-196 (1988) |41).
З метою підтвердити, що антагоністи СОКР та інгібітори вивільнення СОКР можуть успішно використовуватися для терапії припливів, проводили досліди на ігрунках, у яких стимуляція ганглія трійчастого нерва приводила до підвищеного рівня вивільнення ендогенного СОКР, що супроводжувалося збільшенням кровотоку в шкірних судинах. Ефективність зазначених нижче досліджуваних сполук аналізували, визначаючи ту їхню дозу, при внутрішньовенному введенні якої підвищене кровопостачання шкіри обличчя, викликане ендогенним СОКР, знижувалося на 5090: (А): 70 1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохшазолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-О-тирозилі-І -лізил|-4-(4 -піридиніл)піперазин, (Б): 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-ф енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АВ): (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутилі|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АН): 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -піперидиніл)піперидин, (ГА): суматриптан і (ГБ): золмітриптан.
Методика дослідження
Ігрунок обох статей (вагою 300-400г) наркотизували пентобарбіталом (початкова доза ЗОмг/кг, с
Внутрішньочеревинно, інфузія бмг/кг/год, внутрішньом'язово). Температуру тіла за допомогою пластини, що гріє, підтримували на рівні 372. У функції міорелаксанту вводили панкурмій (початкова доза мг/кг і далі 0,5мг і9) кожної наступної години). Голову кожної з тварин фіксували в стереотаксичному апараті. Після поздовжнього надрізу шкіри голови в черепі просвердлювали невеликий отвір, через який в ганглій трійчастого нерва вводили двухполюсний електрод (тип Кподез ЗМЕЗ 100). їч-
З метою полегшити відшукання ганглія робили рентгенівський знімок, який дозволяє візуалізувати кісткову структуру черепа. При цьому скронева кістка була орієнтиром для розміщення електрода (цифровий о рентгенівський апарат типу ССХ-БПідна!). Положення електрода в ганглії контролювали по закінченні кожного - експерименту. При стимуляції використовували такі параметри: 10ГцЦ, 2мА, 2мс, тривалість ЗО0с.
Кровоток у мікросудинах шкіри обличчя визначали шляхом лазерної допплерівської флоуметрії з о використанням лазерної допплерівської системи типу РегіРіих І азег Оорріег Зувіет. їч-
Тварин піддавали 2-3 циклам стимуляції з інтервалом у ЗОхв. При цьому перша стимуляція служила базовим значенням для наступних циклів стимуляції. Тестовані сполуки вводили внутрішньовенно за бхв. до 2-го, відповідно 3-го циклу стимуляції. « 4 З "Дозавоо являє : в! з» водиться внутрішньовенно, яка к приводить до зниження на 5095 підвищеного рівня кровопостачання шкіри обличчя, викликаного ендогенним СОКР - о 5 ооюмж - я. о м
У наступних прикладах представлені фармацевтичні форми застосування, які для пропонованого у винаході
Застосування містять у функції дійової речовини один з антагоністів СОКР або інгібіторів вивільнення СОКР, бажано одне з описаних у УУО 98/11128 або ОЕ 19911039 похідних амінокислоти, наприклад одну з
Ф) вищевказаних дійових речовин (А) або (Б) ко Приклад
Капсули для порошкової інгаляції з 1мг дійової речовини (А) або (Б) во Склад 1 капсули для порошкової інгаляції: де 111
Одержання:
Дійову речовину подрібнюють до часток такої крупнисті, яка потрібна для інгаляційного введення. Здрібнену дійову речовину перемішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули.
Приклад ІЇ
Інгаляційний розчин для розпилювача зі змінними балончиками типу Кегзрітаї! У з 1мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад з розрахунку на одну порцію, видавану при однократному натисканні на голівку розпилювача: 70 дійова речовина (А) або (Б) 1,О0мг бензалконійхлорид О,0О2мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,Омкл
Одержання:
Дійову речовину та бензалконійхлорид розчиняють у воді і розфасовують у призначені для інгалятора змінні балончики типу Кезрітай.
Приклад ПІ
Інгаляційний розчин для розпилювача з 1мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад з розрахунку на вміст 1 пляшечки: дійова речовина (А) або (Б) б 1г хлорид натрію О,18г бензалконійхлорид 0,002г с очищена вода до 20,Омл о
Одержання:
Дійову речовину, хлорид натрію і бензалконійхлорид розчиняють у воді.
Приклад ЇМ
Дозований аерозоль із пропелентом з 1мг дійової речовини (А) або (Б) -
Склад з розрахунку на одну порцію, видавану при однократному натисканні на голівку розпилювача: со дійова речовина (А) або (Б) 1,О0мг - лецитин 0,190 Гео) пропелент до 50,Омкл -
Одержання:
Микронізовану дійову речовину суспендують до гомогенності в суміші лецитину і пропелента. Цю суспензію розфасовують в аерозольну упаковку з дозуючим клапаном. «
Приклад М
Назальний аерозоль з 1мг дійової речовини (А) або (Б) в) с Склад з розрахунку на 1 порцію, що видається розпилюваним струменем при однократному натисканні: . " » дійова речовина (А) або (Б) 1,О0мг маніт Б,.Омг динатрійедетат О,ОБмг -і аскорбінова кислота 1,0мг г) очищена вода до Омл -- Одержання: с 50 Дійову речовину і допоміжні речовини розчиняють у воді й розфасовують у відповідну ємність.
Приклад МІ "і Розчин для ін'єкцій з 5мг дійової речовини (А) або (Б) на 5мл
Склад: дійова речовина (А) або (Б) в основній формі Бмг кислота/солеутворювальний агент у кількості, необхідній для утворення нейтральної солі 4.5. іФ) глюкоза 250мг ко сироватковий альбумін людини 1Омг глікофурол 250мг 6бо вода для ін'єкцій до бБмл
Одержання:
Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), додають сироватковий альбумін людини, додають солеутворювальний агент, при нагріванні розчиняють дійову речовину, об'єм за допомогою ВДІ доводять до бв необхідного для застосування об'єму і в атмосфері газоподібного азоту розфасовують в ампули.
Приклад МІЇ
Розчин для ін'єкцій для підшкірного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б) на Тїмл
Склад: дійова речовина (А) або (Б) Бмг глюкоза Бомг полісорбат 80-Твін 80 2мМг вода для ін'єкцій до мл
Одержання: то Глюкозу і полісорбат розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), при нагріванні або з необхідного додаванням
ВДІ й в атмосфері інертного газу розфасовують в ампули.
Приклад МІЇЇ
Розчин для ін'єкцій із 10Омг дійової речовини (А) або (Б) на 1Омл /5 Склад: дійова речовина (А) або (Б) 100мг монокалійдигідрофосфат. «КНоРОД 12мг динатрійгідрофосфат-Ма оНРОд.2нНгОо 2мМг хлорид натрію 180мг сироватковий альбумін людини Бомг полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 10мл
Одержання: сч
Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій о (ВДІ), додають сироватковий альбумін людини, при нагріванні розчиняють дійову речовину, об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ й розфасовують в ампули.
Приклад ІЇХ м
Ліофілізат з 10мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: со дійова речовина (А) або (Б) в основній формі 1Омг - кислота/солеутворювальний агент у кількості, необхідній для утворення нейтральної солі 4.5. Гео) маніт ЗООмг 3о вода для ін'єкцій до 2мл в
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), додають солеутворювальний агент, при нагріванні розчиняють « дійову речовину, об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ, розфасовують у пляшечки й сушать виморожуванням. З с Розчинник для ліофілізату: . є» полісорбат 80-Твій 80 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 1Омл -І
Одержання:
Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ) і розфасовують в ампули. - Приклад Х о 50 Ліофілізат з 5мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: і дійова речовина (А) або (Б) в основній формі Бмг полярний або неполярний розчинник (який можна видалити сушінням виморожуванням) до їмл
Одержання: (Ф. Дійову речовину розчиняють у відповідному розчиннику, розфасовують у пляшечки і сушать ко виморожуванням.
Розчинник для ліофілізату: бо й й полісорбат 80-Твін 80 Бмг маніт 100мг вода для ін'єкцій до 2мл
Одержання: бо Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ) і розфасовують в ампули.
Приклад ХІ
Таблетки з 20мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: дійова речовина (А) або (Б) 20мг лактоза 120мг кукурудзяний крохмаль дОмМг стеарат магнію 2мМг 70 Повідон К 25 18мг
Одержання:
Дійову речовину перемішують до гомогенності з лактозою і кукурудзяним крохмалем, гранулюють з використанням водного розчину повідона, змішують зі стеаратом магнію і пресують на таблетирувальному пресі з одержанням таблеток загальною масою 200мг. т Приклад ХІЇ
Капсули з 20мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: дійова речовина (А) або (Б) 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг кремнієва кислота, високодисперсна Бмг стеарат магнію 2,БмМг
Одержання: с
Дійову речовину перемішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, змішують зі Ге) стеаратом магнію і суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 3.
Приклад ХІІ
Супозиторії з 5Омг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: ї- со дійова речовина (А) асо (Б) Бомг отверджений жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мг ьо
Одержання: Шк
Отверджений жир розплавляють при температурі приблизно 382С, у розплавленому отвердженому жирі /їЇчче диспергують до гомогенності здрібнену дійову речовину і після охолодження до температури приблизно 352 розливають у попередньо охолоджені форми.
Приклад ХІМ «
Водний розчин для назального введення з 1Омг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: о, - дійова речовина (А) або (Б) 10,Омг й » соляна кислота в кількості, необхідній для утворення нейтральної солі метиловий ефір парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) О,О1мг -І пропіловий ефір парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) 0,005мг очищена вода до 1,О0мл (95) - Одержання: 20 Дійову речовину розчиняють в очищеній воді, додають соляну кислоту доти, доки розчин не стане прозорим, о додають метиловий і пропіловий ефір ПГБ, об'єм розчину доводять до необхідного додаванням очищеної води,
І розчин стерилізують фільтрацією і розфасовують у відповідні ємності.
Приклад ХМ
Водний розчин для назального введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад:
ГФ) дійова речовина (А) або (Б) Бмг ко 1,2-пропандіол ЗбОмг гідроксіегилцелюлоза Бмг 60 сорбінова кислота 1мг очищена вода до мл
Одержання:
Дійову речовину розчиняють у 1,2-пропандіолі, готують розчин гідроксіеегилцелюлози в очищеній воді, що містить сорбінову кислоту, і додають до розчину дійової речовини, отриманий розчин стерилізують фільтрацією і бо розфасовують у відповідні ємності.
Приклад ХМІ
Водний розчин для внутрішньовенного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: дійова речовина (А) або (Б) Бмг 1,2-пропандіол ЗбОмг маніт Бомг вода для ін'екцій (ВДІ) до їмл 10 .
Одержання:
Дійову речовину розчиняють у 1,2-пропандіолі, об'єм розчину доводять практично до остаточного додаванням ВДІ, додають маніт і об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ, розчин стерилізують фільтрацією, розфасовують в окремі ємності й автоклавують.
Приклад ХМІЇ т Ліпосомальна композиція для внутрішньовенної ін'єкції з 7,5мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: дійова речовина (А) або (Б) 7,Бмг яєчний лецитин, наприклад Ліпоїд ЕВО /100,Омг холестерин БО, Омг гліцерин 50,Омг вода для ін'єкцій до 1,О0мл
Одержання: с
Дійову речовину розчиняють у суміші лецитину й холестерину, розчин додають до суміші гліцерину ЇВДІЇ (3 гомогенізують у гомогенізаторі високого тиску або в апараті для мікропсевдозріджування, після чого отриману у такий спосіб ліпосомальну композицію розфасовують в асептичних умовах у відповідні ємності.
Приклад ХМ
Суспензія для назального введення з 2Омг дійової речовини (А) або (Б) -
Склад: со дійова речовина (А) або (Б) 20,Омг ьо карбоксиметилцелюлоза (КМЦ) 20,Омг с натріймоногідрофосфатний/натрій-дигідрофосфатний буфер з рнбв 4.8.
З5 хлорид натрію 8,Омг - метиловий ефір парагідроксибензойної кислоти О,О1мг пропіловий ефір парагідроксибензойної кислоти О,б0ОЗмг очищена вода до 1,О0мл «
Одержання: - с Дійову речовину суспендують у водному розчині КМЦ, до суспензії послідовно додають інші інгредієнти й ч об'єм суспензії доводять до необхідного додаванням очищеної води. ,» Приклад ХІХ
Водний розчин для підшкірного введення з 1Омг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: -І дійова речовина (А) або (Б) 10,Омг
Мн натріймоногідрофосфатний/натрій- - дигідрофосфатний буфер ав. дор, с 50 хлорид натрію. А Омг вода для ін'єкцій до О,Бмл і
Одержання:
Дійову речовину розчиняють у розчині фосфатного буфера і після додавання повареної солі об'єм суміші доводять до необхідного додаванням води. Розчин стерилізують фільтрацією і після розфасовування у відповідні ємності автоклавують. іФ) Приклад ХХ ко Водна суспензія для підшкірного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б)
Склад: бо дійова речовина (А) або (Б) 5,Омг полісорбат 80 О,Бмг вода для ін'єкцій О,Бмл ве Одержання:
Дійову речовину суспендують у розчині полісорбата 80 і за допомогою відповідного методу диспергування
(наприклад мокрого здрібнювання, гомогенізації в умовах високого тиску, мікропсевдозріджування і т.д.) подрібнюють до часток крупністю приблизно їмкм.
Суспензію розфасовують в асептичних умовах у відповідні ємності.
Claims (10)
1. Застосування діючої речовини, вибраної з антагоністів СОКР та інгібіторів вивільнення СОКР, для /о0 усунення припливів у період менопаузи.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що воно являє собою монотерапію з використанням однієї діючої речовини.
3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що воно являє собою доповнення до гормонзамісної терапії.
4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що діюча речовина являє собою антагоніст СОКР.
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що антагоніст СОКР вибраний із групи, яка містить: (А) 1-(М2-(3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбонілІ-О-тирозилі-І -лізил|-4-( 4-піридиніл)піперазин, (Б) 1-І4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-ф енілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (в) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланілі- Ї -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, Га (7 о 1-(ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІікарбоніл|-О-фенілаланілі- Ї -лізил|-4-(4-піридиніл)піперидин, (Д) 1-(М2-(3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІікарбоніл|-О-тирозилі|-і -ліз о илІ|-4-(4-піридиніл)піперазин, со (Є) 1-ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-феніла - ланіл|-І -лізил)|-4-(4-піридиніл)піперазин, с (Ж) Зо 1-І(3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноїЇ3,4-4|Іпиримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-О-тирозилі-4-(1 - -піперидиніл)піперидин, (3) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені « лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (и) - с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені "з лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, п (ю 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(2,4-дигідро-5-феніл-З(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин,
В. (лу Га 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієноЇЗ,2-4|Іпиримідин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-феніл аланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, т (мМ) Га 20 1-І4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(З-(трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніліІкарб ч оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, І (н) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл/д-4-(1 -гексил-4-піперидиніл)піперидин, (0) ГФ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -циклопропілметил-4-піперидиніл)піперидин, й (п) 1-ІМ-(4-І3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл)|-3З-етеніл-О,| -фенілаланіл|-4-(гексагідр 60 о-1Н-1-азепініл)піперидин, (Р) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/|-2-((4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)метилі!-1,4 -діоксобутил/|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (С) бо 1-І(д-аміно-3,5-дибром-М-І(4-М-(амінокарбоніл)-М-феніламіно|-1-піперидинілікарбонілІ-О-фенілаланіліІ-4-(1-піпери диніл)піперидин, 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(5 -метокси-4-піримідинил)піперазин, (У) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фені лаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (Ф)
70. 1-І4-аміно-3,5-дибром-м-(4-(2(1Н)-оксохінолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоніл|-О-фенілаланіл)-4-(1-піперидиніл)п іперидин, (х) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)-4-|З -(диметиламіно)пропіл|піперазин, ут щш 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|)-4-(4 -метил-1-піперазиніл)піперидин, (4) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл)|-4-(К 1-метил-4-піперидиніл)карбоніл|піперазин, (Ш) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл)|-4-(К 1-метил-4-піперазиніл)карбоніл|піперазин, (Щ) сч дв 1-І4-аміно-3,5-дибром-М-(4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл/-4-І4 -М-(диметиламіно)бутилІ|феніл|піперазин, і) (Ю) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-І4 -(диметиламіно)-1-піперидиніл|піперидин, М (АА) 1-(Ім2-(Ц4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-метил-О-триптил)|-4-(4-метил о -1-піперазиніл)піперидин, «ч- (АБ) 1-(Ім2-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-М'-(1,1-диметилетоксикарбоніл) о -ЮД-триптил|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, ї- (АВ) (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/І-2-(3,5-дибром-4-метилфеніл)метилі-1,4-діо ксобутилі|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, « (АГ)
40. (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІ-2-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)метил!д-1,4-д - с іоксобутил/|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, ч» (АД) " (К,5)-1-І4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл/)-2-((3,4-дибромфеніл)метилі/і-1,4-діоксобутил 14-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЄ) 1-ІМ2-ІМ-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-тирозил - 1-І-лізилІ|-4-(4-піридиніл)піперазин, (95) (АЖ) - 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-б-гідрокси-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, оз 7 (АЗ) «м 1-(ІМ2-(4-аміно-3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбонілІ-О-фенілалані лІ|-М9, Мб-диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, (АИ) бо 1-ІМ2-(д-аміно-3,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланіл|-М. 5 'М9- диметил-і -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, о (АК) іме) (К,5)-1-(2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-І4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|-4-оксобутил -4-(1-піперидиніл)піперидин, 60 (АЛ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фен ілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АМ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксоїмідазо|4,5-с)хінолін-3-іл|-1-піперидиніл)карбоніл|-Ю-феніл 65 аланіл|-4-(1-піперидиніл)карбоніл|піперидин, (АН)
1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -піперидиніл)піперидин,
(АС)
1-ІМ2-ІЗ,5-дибром-М-|((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілікарбонілІ-О-тирозил|-М 9,М9-диметил- Ї -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин,
(АП) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин,
70 (АР) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин,
(АС) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб
75 оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-піперидиніл)піперидин,
(АТ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|І-Ю-фенілаланіл|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!/3,2,1|окт-З-ил)піперазин,
(АУ)
1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил|ц-4-(1-піпе ридиніл)піперидин,
(АФ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин, с
(АХ) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)піперидин,
(АЦ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1--(метилсульф -
оніл)-4-піперидиніл|піперидин,
(АЧ) о 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані -- л|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин,
(АШ) о
1-ІЗ3,5-дибром-Іч-((4-(/1,3-дигідро-4-ІЗ--трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл)карбонілІ|-О- ї- тирозил|-4-(гексагідро-ТН-1-азепініл)піперидин,
(АЩШ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/і-4-(1-метил-4-піп « еридиніл)піперидин,
(АЮ) о, с 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(е а кзо-8-метил-8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-З-ил)піперазин, но (БА) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, -і (ББ) с 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-О- тирозилі|-4-(1-піперидиніл)піперидин, - (БВ) 2) 20 1-ІМб-ацетил-М2-(3З,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-тирозилі-І. -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, тм (Б) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(гексаг ідро-ІН-1-азепініл)піперидин, 59 (БД) ГФ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, дк (БЕ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб 60 оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин,
(БЖ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/)-4-(1-(гідроксика рбонілметил)-4-піперидиніл|піперидин,
(Бз)
бо /1-(д-аміно-3,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілаланілі-4-(1
-метилсульфоніл-4-піперидиніл)піперидин, (БИ) 1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/)-4-(4-піперидиніл )піперидин, (БЮ 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані л|-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (БЛ) 70 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(3-гідроксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніліІкарбоніл!|д- О-фенілаланіл)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БМ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил/-4-(гексагідро-Т!Н -1-азепініл)піперидин, (БМ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(1-піперидиніл)піперидин, (БО) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-ЮО-фе нілаланіл|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!/3,2,1|окт-3З-ил)піперазин, (БП) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -етил-4-піперидиніл)піперидин, (БР) сч 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(1 -етил-4-піперидиніл)піперазин, і) (БС) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-Ю -фенілаланіл/)|-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3З-ил)піперазин, М зо (БТ) 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-тирозил/-4-(1-(циклопропі о лметил)-4-піперидиніл|піперидин, «- (БУ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(г ме) ексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, ї- (БФ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-фенілаланіл|-4-(4 -піперидиніл)піперидин, (Б) «
40. 1-ІЗ,5-дибром-іч-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н) -оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл)карбоніл|-О-тирозил)-4-(4-піри з диніл)піперидин, - (БЦ) а 1-І3,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О- тирозил)|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (БУ) -І 1-(М2-(3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(3З-(трифторметил)феніліІ-2(2Н)-оксоїмідазол-1-ілІ|-1-піперидиніл)карбоніл 1-О-тирозилі/-І -лізил|-4-(4-піридиніл)піперазин, о (БШ) - 1-ІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/-4-(1 -піперидиніл)піперидин, о (БЩ) "І 1-(4-аміно-М-((4-(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе нілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЮ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-Іч-((4-(1,3-дигідро-4-(З--трифторметил)феніліІ-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карб оніл|-О-фенілаланіл)|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, о (ВА) ко 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-ІЗ-"-«трифторметил)феніл|-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарб оніл|-О-фенілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, 60 (ВБ) 1-(4-аміно-М-((4-(4-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-3,5-дибром-О-фе нілаланіл|-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (ВВ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані 65 лІ-4-(4-піридиніл)піперазин, (в)
1-ЇІЗ,5-дибром-М-((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-тирозил/|-4-(1-мети л-4-піперидиніл)піперидин, (ВД) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(4--1-оксоетил)феніл|піперазин, (ВЕ) 1-ІЗ,5-дибром-М-І((4-ІЗ,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-ілІ|-1-піперидинілІкарбоніл|)-О-тирозил|1|-4-(1-метил-4-піп еридиніл)піперазин, 70 (ВЖ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-нітрофеніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл|-1-піперидиніл|карбоніл|-ЮО-ф енілаланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (83) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл|-1-піперидинілІкарбоніл|-Ю-фенілаланіл/д-4-(1 -піролідиніл)піперидин, (ВИ) 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоїмідазол-1-іл)-1-піперидинілІкарбоніл|-О-фенілалані лІ|-4-(гексагідро-Т1Н-1-азепініл)піперидин і (вю 1-(4-аміно-3,5-дибром-М-І((4-(1,3-дигідро-4-(З-тієніл)-2(2Н)-оксоіїмідазол-1-іл)-1-піперидиніл|карбоніл|-О-феніл аланіл|-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі.
6. Застосування діючої речовини, вибраної з антагоністів СОКР та інгібіторів вивільнення СОКР, для одержання лікарського засобу, призначеного для усунення припливів у період менопаузи. с
7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що лікарський засіб містить тільки одну діючу речовину.
8. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що діюча речовина являє собою антагоніст СОКР. (8)
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що антагоніст СОКР вибраний із групи сполук за п. 5.
10. Лікарський засіб для усунення припливів у період менопаузи, який містить у функції діючої речовини один або кілька антагоністів СОКР із групи сполук за п. 5, а також необов'язково один або кілька інертних М Зо Носіїв і/або розріджувачів. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних по мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о - - с ;» -І (95) - о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937304A DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 1999-08-10 | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73137C2 true UA73137C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=7917551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002031932A UA73137C2 (en) | 1999-08-10 | 2000-05-08 | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207884B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003506403A (uk) |
| KR (1) | KR100713573B1 (uk) |
| CN (1) | CN1166361C (uk) |
| AR (1) | AR025078A1 (uk) |
| AT (1) | ATE281168T1 (uk) |
| AU (1) | AU777709B2 (uk) |
| BG (1) | BG65366B1 (uk) |
| BR (1) | BR0013009A (uk) |
| CA (1) | CA2378428C (uk) |
| CZ (1) | CZ300513B6 (uk) |
| DE (2) | DE19937304C2 (uk) |
| EA (1) | EA007531B1 (uk) |
| EE (1) | EE04928B1 (uk) |
| ES (1) | ES2231243T3 (uk) |
| HK (1) | HK1046854B (uk) |
| HR (1) | HRP20020117A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0202397A3 (uk) |
| IL (1) | IL148057A (uk) |
| MX (1) | MXPA02001373A (uk) |
| MY (1) | MY129668A (uk) |
| NO (1) | NO20020605L (uk) |
| NZ (1) | NZ517367A (uk) |
| PL (1) | PL198483B1 (uk) |
| PT (1) | PT1207884E (uk) |
| SK (1) | SK285587B6 (uk) |
| TR (1) | TR200200359T2 (uk) |
| TW (1) | TWI285550B (uk) |
| UA (1) | UA73137C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001010425A2 (uk) |
| YU (1) | YU8302A (uk) |
| ZA (1) | ZA200200997B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| EP1456198A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-15 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
| DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE10227294A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10250080A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2005004869A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |
| US20060173046A1 (en) * | 2003-07-15 | 2006-08-03 | Bell Ian M | Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439237B2 (en) | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9610375A (pt) * | 1995-09-07 | 1999-07-06 | Oreal | Extrato de células composição cosmética ou farmacêutica utilização de pelo menos um extrato de células e processo de tratamento cosmético |
| US5910482A (en) | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
| DE59711622D1 (de) * | 1996-09-10 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19911039A1 (de) * | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1999
- 1999-08-10 DE DE19937304A patent/DE19937304C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-08 UA UA2002031932A patent/UA73137C2/uk unknown
- 2000-08-05 YU YU8302A patent/YU8302A/sh unknown
- 2000-08-05 CN CNB008116156A patent/CN1166361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 BR BR0013009-5A patent/BR0013009A/pt active Pending
- 2000-08-05 JP JP2001514945A patent/JP2003506403A/ja active Pending
- 2000-08-05 AT AT00958385T patent/ATE281168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 ES ES00958385T patent/ES2231243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 EP EP00958385A patent/EP1207884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 WO PCT/EP2000/007613 patent/WO2001010425A2/de active Application Filing
- 2000-08-05 CA CA002378428A patent/CA2378428C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 AU AU69928/00A patent/AU777709B2/en not_active Ceased
- 2000-08-05 ZA ZA200200997A patent/ZA200200997B/en unknown
- 2000-08-05 HU HU0202397A patent/HUP0202397A3/hu unknown
- 2000-08-05 IL IL148057A patent/IL148057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 KR KR1020027001796A patent/KR100713573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 SK SK197-2002A patent/SK285587B6/sk unknown
- 2000-08-05 PL PL364049A patent/PL198483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EE EEP200200061A patent/EE04928B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EA EA200200207A patent/EA007531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 NZ NZ517367A patent/NZ517367A/en unknown
- 2000-08-05 MX MXPA02001373A patent/MXPA02001373A/es active IP Right Grant
- 2000-08-05 DE DE50008527T patent/DE50008527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 PT PT00958385T patent/PT1207884E/pt unknown
- 2000-08-05 TR TR2002/00359T patent/TR200200359T2/xx unknown
- 2000-08-05 CZ CZ20020497A patent/CZ300513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 MY MYPI20003601A patent/MY129668A/en unknown
- 2000-08-08 TW TW089115923A patent/TWI285550B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 AR ARP000104098A patent/AR025078A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106391A patent/BG65366B1/bg active Active
- 2002-02-07 HR HR20020117A patent/HRP20020117A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 NO NO20020605A patent/NO20020605L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HK HK02108347.1A patent/HK1046854B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73137C2 (en) | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes | |
| US6521609B1 (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| ES2345894T3 (es) | Utilizacion de flibanserina para el tratamiento de desordenes premenstruales. | |
| CN101677954A (zh) | 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法 | |
| UA72783C2 (en) | Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit | |
| KR20190099211A (ko) | Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡기 장애 요법에서의 그의 용도 | |
| KR20190055057A (ko) | 알코올 사용 장애의 치료용 조성물, 장치 및 방법 | |
| KR20190099245A (ko) | Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도 | |
| US20070249592A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| ES2250733T3 (es) | Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña. | |
| US20050032783A1 (en) | Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| US20040248816A1 (en) | Treatment of migraine | |
| CA2520930A1 (en) | Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines | |
| KR20210131996A (ko) | 과다복용 및 보상-기반 장애의 치료를 위한 조성물, 장치 및 방법 | |
| GB2114001A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| CA2531407A1 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |