HRP20020117A2 - Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes - Google Patents
Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020117A2 HRP20020117A2 HR20020117A HRP20020117A HRP20020117A2 HR P20020117 A2 HRP20020117 A2 HR P20020117A2 HR 20020117 A HR20020117 A HR 20020117A HR P20020117 A HRP20020117 A HR P20020117A HR P20020117 A2 HRP20020117 A2 HR P20020117A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- carbonyl
- dihydro
- dibromo
- amino
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 150
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- -1 4-hydroxy-3 ,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 11
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(2,2-dioxo-1,4-dihydro-2$l^{6},1,3-benzothiadiazin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)NC(=O)N1CCC(N2S(NC3=CC=CC=C3C2)(=O)=O)CC1 WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(n-carbamoylanilino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)N1CCC(CC1)N(C(=O)N)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 claims 2
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 3
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 102100036311 5-hydroxytryptamine receptor 1F Human genes 0.000 description 1
- 101710138086 5-hydroxytryptamine receptor 1F Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Valunzi su česti simptom sindroma peri/post-menopauze, čija fiziologija još nije potpuno razumljiva. Osim terapije nadoknade hormona, koja predstavlja složenu intervenciju i često se ne može primijeniti dugotrajno zbog njezinih sporednih učinaka, do sada nije bilo nikakve jednostavne terapije koja bi bila uglavnom bez sporednih učinaka za ovo općenito neugodno stanje.
Valunge uzrokuje vazodilatacija i povišen protok krvi. U brojnim publikacijama je bila spomenuta mogućnost da CGRP (peptid srodan genu kalcitonina, e. calcitonin gene-related peptide) ima ulogu u nastajanju valunga u klimakteriju kod žena s manjkom estrogena zbog vazodilatorskih svojstava tog neuropeptida. ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642). Terapeutska upotreba CGRP antagonista za liječenje sindroma menopauze ranije nije bila preporučena u literaturi.
Sada je pronađeno da se simptomi valunga u klimakteriju mogu učinkovito spriječiti ili se njihovi neugodni učinci mogu uglavnom ublažiti s tvarima koje antagoniziraju učinke CGRP-a (CGRP antagonisti) ili inhibiraju ili reduciraju oslobađanje CGRP-a iz završetaka osjetilnih živaca (inhibitori oslobađanja CGRP-a, e. CGRP release inhibitors) , pri čemu je ovaj terapeutski pristup povoljniji od terapije nadoknađivanja hormona, posebno zbog izostanka njegovih sporednih učinaka.
Predloženi izum se stoga odnosni na upotrebu CGRP antagonista i/ili inhibitora oslobađanja CGRP-a za suzbijanje valunga u klimakteriju, uključiv oboje, prevenciju i akutno liječenje. Upotreba prema izumu uključuju ponajprije monoterapiju s jednom tvari, no međutim ona također uključuje i kombiniranu terapiju s više tvari iz navedenih skupina aktivnih tvari. Osim toga, liječenje prema izumu se može provesti dodatno uz uobičajenu terapiju nadoknađivanja hormona.
Izum se također odnosi na upotrebu CGRP antagonista i/ili inhibitora oslobađanja CGRP-a za proizvodnju farmaceutskog pripravka za liječenje valunga u klimakteriju kao i odgovarajućih farmaceutskih pripravaka koji sadrže jedan ili više CGRP antagonista i/ili inhibitora oslobađanja CGRP-a.
Za svrhu predloženog izuma može se upotrijebiti bilo koju farmaceutski prihvatljivu aktivnu tvar koja antagonizira poznate učinke CGRP-a ili inhibira oslobađanje CGRP-a iz završetaka osjetilnih živaca.
Primjeri CGRP antagonista uključuju derivate amino kiselina opisane u WO 98/11128 ili DE 199 11 039, kao i ne-peptidne aktivne tvari opisane u WO 98/56779, WO 98/09630 i WO 97/09046.
Primjeri inhibitora oslobađanja CGRP-a uključuju serotonin 5-HT1D-agoniste kao što su avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan ili zolmitriptan, kao i 5-HT1F-agoniste ili NPY-agoniste.
Od CGRP antagonista opisanih u WO 98/11128, slijedeći spojevi, na primjer, mogu se upotrijebiti za liječenje valunga u klimakteriju, za pripravu odgovarajućih farmaceutskih pripravaka i kao sastojci odgovarajućih farmaceutskih pripravaka:
(A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il) -1-piperidinil] karbonil]-D-fenil-alanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperidin,
(E) 1-[N2-[3, 5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(G) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksotieno-[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-heksil-4-piperidinil)-piperidin,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-ciklopropilmetil-4-piperidinil)-piperidin,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)metil]-1,4-di-oksobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonil)-N-fenil-amino]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoksi-4-pirimidinil)-piperazin,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-diokside-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oksokinolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazin,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)karbonil]-piperazin,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)karbonil]-piperazin,
(Y) 1-(4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazin,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidin,
(AA) 1-[N2-[[4-(1, 3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-N'-(1,1-dimetiletoksi-karbonil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4~metilfenil)metil]-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4-metoksifenil)metil]-1,4-di-oksobutil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromfenil)metil)-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-okso-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioksido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibrom-K-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)karbonil]-piperidin,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AN) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-8-metil-8-azabiciklo-[3,2,l]okt-3-il)-piperazin,
(AS) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-trifluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazin,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidin,
(AV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(metil-sulfonil)-4-piperidinil]-piperidin,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(AY) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(ekso-8-metil-8-azabiciklo[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(BB) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil) fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BC) 1-[NS-acetil-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(BD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BG) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(hidroksi-karbonil-metil)-4-piperidinil]-piperidin,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidin,
(BI) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piperidinil)-piperidin,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroksifenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BL) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromfenil)-1,3-di-hidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-8-metil-S-azabiciklo-[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazin,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-metoksi-fenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-B-metil-B-azabiciklo-[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BR) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(ciklopropil-metil)-4-piperidinil]-piperidin,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(4-piperidinil)-piperidin,
(BU) 1-[3,S-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piridinil)-piperidin,
(BV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(BW) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(BX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanill-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(CD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-(1-oksoetil)fenil]-piperazin,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-pirolidinil)-piperidin,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil] -4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin i
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove fiziološki podnošljive soli, pri čemu prednost imaju spojevi:
(A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fcirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4-metilfenil)metil]-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil}-piperazin i
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove fiziološki podnošljive soli, a od posebne prednosti su spojevi
(A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin i
(B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove fiziološki podnošljive soli.
Doziranje potrebno za postizanje željenog učinka je prikladno od 0,0001 do 3 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od 0,01 do 1 mg/kg tjelesne težine za intravensko ili supkutano davanje i od 0,01 do 10 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine za davanje oralnim ili nazalnim putem ili inhalacijom, u svakom slučaju l do 3 puta dnevno.
Ako se liječenje sa CGRP antagonistima i/ili s inhibitorima oslobađanja CGRP-a daje kao nadopuna uobičajenoj terapiji nadoknađivanja hormona, tada je uputno smanjiti gore navedene doze, i u tom slučaju doziranje se može kretati od 1/5 donje navedene granice pa sve do 1/1 gore navedene gornje granice.
U tu svrhu, CGRP antagonisti i/ili inhibitori oslobađanja CGRP-a se mogu formulirati s jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, kao što je npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/ polietileneglikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne smjese u uobičajenim galenskim pripravcima kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, odmjerni aerosoli ili čepići.
Pripravci koji su posebno prikladni za liječenje valunga u klimakteriju su oni koji sadrže jednu od slijedećih aktivnih tvari:
(A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4-metilfenil)metil]-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil) -piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil)-3,5-dibrom-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin ili
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
u jednoj od slijedećih farmaceutskih formulacija:
- kapsule za inhalaciju pudera koje sadrže 1 mg aktivne tvar, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B),
- inhalacijska otopina za atomizer koja sadrži 1 mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B),
- naprava za odmjeravanje aerosola koja radi s potisnim plinom i koja sadrži 1 mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B),
- nazalni sprej koji sadrži l mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B),
- tablete koje sadrže 20 mg aktivne tvar, ponajprije aktivne tvari(B),
- kapsule koje sadrže 20 mg aktivne tvar, ponajprije aktivne tvari (B),
- vodene otopine za nazalnu aplikaciju koje sadrže 10 mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B),
- vodene otopine za nazalnu aplikaciju koje sadrže 5 mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvar (A) ili (B), ili
- suspenzija za nazalnu aplikaciju koja sadrži 20 mg aktivne tvari, ponajprije aktivne tvari (A) ili (B).
CGRP se oslobađa pomoću osjetilnih živaca, npr. trigeminalnog živca koji potiče dio kože lica. Već je bilo pokazano da stimulacija trigeminalne ganglije u čovjeku dovodi do povišenja količine CGRP u plazmi i uzrokuje crvenilo lica ([4]: P.J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196).
Da bi se pokazalo kako se valunzi mogu uspješno liječiti upotrebom CGRP antagonista i s inhibitorima oslobađanja CGRP-a, povišeno oslobađanje endogenog CGRP-a je inducirano u malim tropskim majmunima marmosetima stimulacijom trigeminalnog gangliona, što je dovelo do povećanog protoka krvi kroz žile kože. Učinkovitost slijedećih ispitnih tvari je karakterizirana određivanjem doze date i.v. koja povišen protok krvi kroz kožu lica smanjuje za 50% i koja je bila izazvana s endogenim CGRP-om:
(A) = 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(B) = 1-[4-amino-3,5-dibrom-H-[[4-(2,3,4,S-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AC) = (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4-metilfenil)metil]-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AM) = 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(DA) = sumatriptan i
(DB) = zolmitriptan.
Opis metode
Marmoseti obaju spolova (300-400 g) su anestezirani s pentobarbitalom (najprije s 30 mg/kg, i.p./ a zatim infuzijom od 6 mg/kg/h, i.m.). Tjelesna temperatura im je održavana pri 37°C pomoću grijaće ploče. Kao sredstvo za opuštanje mišića dat im je pankurmium (najprije 1 mg/kg, a zatim svaki sat po 0,5 mg). Glava životinje je bila učvršćena u stereotaktičkom aparatu. Nakon otvaranja kože glave uzdužnim rezom, u lubanji je izbušena mala rupica i u trigeminalni ganglion je savijena bipolarna elektroda (Rhodes SNES 100).
Nalaženje gangliona je olakšano pomoću X zraka koje pokazuju strukturu lubanje. Kao vodilo za štavljenje elektrode služi kamenasta tvrda kost (aparat za X zrake CCX-Digital). Položaj elektrode u ganglionu je promatran na kraju svakog pokusa. Paramteri stimulacije su:
10 Hz, 2 mA, 2 msek, tijekom 30 sek.
Protok krvi u kapilare kože lica određen je mjerenjem protoka s laserskim Dopplerom upotrebom sistema PeriFluks Laser Doppler.
Životinje su bile izložene periodu stimulacije 2 do 3 puta u svakom slučaju razmacima od 30 minuta. Prva stimulacija služi kao usporedbena vrijednost za druge stimulacije. Ispitne tvari su date i.v. 5 min prije drugog i trećeg perioda stimulacije.
Tablica 1: "50%-tna doza" = i.v. doza koja porast protoka krvi kroz kožu lica, uzrokovanu s endogenim CGRP smanjuje za 50%.
[image]
U primjerima koji slijede opisani su farmaceutski pripravci, koji kao aktivnu tvar sadrže CGRP antagonist ili inhibitor oslobađanja CGRP-a, za upotrebu prema izumu, ponajprije jedan od derivata amino kiselina opisanih u WO 98/11128 ili DE 199 11 039, na primjer jednu od gore spomenutih aktivnih tvari (A) ili (B):
Primjer I
Kapsule za inhalaciju praha s l mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
1 kapsule za inhalaciju praha sadrži:
aktivna tvar (A) ili (B) 1,0 mg
laktoza 20,0 mg
tvrda želatinska kapsula 50,0 mg
71,0 mg
Postupak priprave
Aktivnu tvar se usitni do veličine čestica potrebne za inhalaciju. Usitnjenu aktivnu tvar se homogeno pomiješa s laktozoitu Smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule.
Primjer II
Inhalacijska otopina za Respimat® s 1 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar (A) ili (B) 1,0 mg
benzalkonij klorid 0,002 mg
dinatrijev edetat 0,0075 mg
pročišćena voda do 15,0 μl
Postupak priprave
Aktivna tvar i benzalkonij klorid se otope u vodi i pakiraju se u umetak Respimata.
Primjer III
Inhalacijska otopina za atomizer s l mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
1 ampula sadrži:
aktivna tvar (A) ili (B) 0,1 g
natrijev klorid 0,18 g
benzalkonij klorid 0,002 g
pročišćena voda do 20,0 ml
Postupak priprave:
Aktivna tvar, natrijev klorid i benzalkonij klorid se otope u vodi.
Primjer IV
Odmjerni aerosol s potisnim plinom koji sadrži 1 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar (A) ili (B) 1,0 mg
lecitin 0,1 %
potisni plin do 50,0 μl
Postupak priprave
Mikroniziranu aktivnu tvar se homogeno suspendira u smjesi lecitina i potisnog plina. Suspenziju se prenese u tlačnu posudu s odmjernim ventilom.
Primjer V
Nazalni sprej s l mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
1 spreg sadrži
aktivna tvar (A) ili (B) 1,0 mg
manitol 5,O mg
dinatrijev edetat 0,05 mg
askorbinska kiselina 1,0 mg
pročišćena voda do 0,1 ml
Postupak priprave
Aktivna tvar i pomoćna sredstva se otope u vodi i prenesu u prikladnu posudu.
Primjer VI
Injekcijska otopina s 5 mg aktivne tvari (A) ili (B) u 5 ml
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) u bazičnom obliku 5 mg
sredstvo- za tvorbu kiseline ili soli količinom potrebnom za tvorbu
neutralne soli q.s.
glukoza 250 mg
albumin humanog seruma 10 mg
glikofurol 250 mg
voda za injekcije ad 5 ml
Postupak priprave
Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin humanog seruma; doda se sredstvo za tvorbu soli; aktivnu tvar se otopi zagrijavanjem; do navedenog volumena se nadopuni s WfI; prenese se u ampule pod plinom dušikom.
Primjer VII
Injekcijska otopina za supkutano davanje koja sadrži 5 mg aktivne tvari (A) ili (B) u 1 ml
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 5 mg
glukoza 50 mg
polisorbat 80 = Tween 80 2 mg
voda za injekcije ad 1 ml
Priprava:
Glukoza i polisorbat se otope u vodi za injekcije; aktivnu tvar se otopi zagrijavanjem ili uz pomoć ultrazvuka; navedeni volumen se nadopuni s WfI; prenese se u ampule pod inertnim plinom.
Primjer VIII
Injekcijska otopina koji sadrži 100 mg aktivne tvari (A) ili (B) u 10 ml
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 100 mg
monokalijev dihidrogen fosfat = KH2PO4 12 mg
dinatrijev hidrogen fosfat = Na2HPO4 • 2H2O 2 mg
natrijev klorid 180 mg
albumin humanog seruma 50 mg
polisorbat 80 20 mg
voda za injekcije ad 10 ml
Priprava:
Polisorbat 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat se otope u vodi za injekcije (WfI), doda se albumin humanog seruma; aktivnu tvar se otopi grijanjem; navedeni volumen se nadopuni s WfI; prenese se u ampule.
Primjer IX
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) u bazičnom obliku 10 mg
sredstvo za tvorbu kiseline ili soli količinom potrebnom za
tvorbu neutralne soli q.s.
manitol 300 mg
voda za injekcije ad 2 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se sredstvo za tvorbu soli; aktivnu tvar se otopi grijanjem; navedeni volumen se nadopuni s WfI; prenese se u bočice; osuši se smrzavanjem.
Otapalo za liofilizat:
polisorbat 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
voda za injekcije ad 10 ml
Priprava:
Polisorbat 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prenese se u ampule.
Primjer X
Liofilizat koji sadrži 5 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) u bazičnom obliku 5 mg
polarno ili nenpolarno otapalo (koje se
može odstraniti sušenjem smrzavanjem) ad 1 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u prikladnom otapalu; prenese se u bočice; osuši se smrzavanjem.
Otapalo za liofilizat:
polisorbat 80 = Tween 80 5 mg
manitol 100 mg
voda za injekcije ad 2 ml
Priprava:
Polisorbat 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prenese se u ampule.
Primjer XI
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 20 mg
laktoza 120 mg
kukuruzni škrob 40 mg
magnezijev stearat 2 mg
Povidone K 25 18 mg
Priprava:
Homogeno se pomiješa aktivnu tvar, laktozu i kukuruzni škrob; granulira se s vodenom otopinom Povidona; pomiješa se s magnezijevim stearatom; preša se na preši za tablete; masa tablete 200 mg.
Primjer XII
Kapsule koje sadrže 20 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 20 mg
kukuruzni škrob 80 mg
silicijev dioksid visoke disperzije 5 mg
magnezijev stearat 2,5 mg
Priprava:
Homogeno se pomiješa aktivnu tvar, kukuruzni škrob i i silicijev dioksid; umiješa se magnezijev stearat; smjesu se prenese u tvrde želatinske kapsule veličine 3 na stroju za punjenje kapsula.
Primjer XIII
Čepići koji sadrže 50 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 50 mg
tvrda mast (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Priprava:
Tvrdu mast se rastali pri pribl. 38°C; usitnjenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u rastaljenoj tvrdoj masti; kad se ohladi na pribl. 35°C, prelije se ohlađene kalupe.
Primjer XIV
Vodena otopina za nazalno davanje koja sadrži 10 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 10,0 mg
solna kiselina u količinom koja je potrebna za
tvorbu neutralne soli metil parahidroksibenzoat
(FB) 0,01 mg
propil parahidroksibenzoat (FB) 0,005 mg
pročišćena voda ad 1,0 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u pročišćenoj vodi; doda se solnu kiselina da se dobije bistru otopinu; dodaju se metil i propil FB; otopinu se nadopuni do navedenog volumena s pročišćenom vodom; otopinu se sterilno filtrira i prenese u prikladnu posudu.
Primjer XV
Vodena otopina za nazalno davanje koja sadrži 5 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 5 mg
l,2-propandiol 300 mg
hidroksietilceluloza 5 mg
sorbinska kiselina 1 mg
pročišćena voda ad 1 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u 1,2-propandiolu; pripravi se otopinu hidroksietil-celuloze u pročišćenoj vodi koja sadrži sorbinsku kiselinu i doda se k otopini aktivne tvari; otopinu se sterilno filtrira i prenese u prikladnu posudu.
Primjer XVI
Vodena otopina za intravensko davanje koja sadrži 5 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 5 mg
1,2-propandiol 300 mg
manitol 50 mg
voda za injecije (WfI) ad 1 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u 1,2-propandiolu; otopinu se nadopuni s WfI približno do navedenog voluma; doda se manitol i nadopuni se s WfI do približno navedenog voluma; otopinu se sterilno filtrira, prenese u pojedinačne posude i obradi u autoklavu.
Primjer XVII
Liposomna formulacija za intravensku injekciju koja sadrži 7,5 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 7,5 mg
jajčani lecitin, npr. Lipoid E 80 100,0 mg
holesterol 50,0 mg
glicerol 50,0 mg
voda za injekcije ad 1,0 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u mješavini lecitina i holesterola; otopinu se doda u mješavinu glicerola i WfI i homogenizira se postupkom visokotlačne homogenizacije ili u mikrofluidizeru; dobivenu liposomnu formulaciju se prenese u prikladnu posudu pod aseptičkim uvjetima.
Primjer XVIII
Suspenzija za nazalno davanje koja sadrži 20 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 20,0 mg
karboksimetilceluloza (CMC) 20,0 mg
pufer natrijev monohidrogen fosfat/natrijev dihidrogen fosfat, pH 6,8 q.s.
natrijev klorid 8,0 mg
metil parahidroksibenzoat 0,01 mg
propil parahidroksibenzoat 0,003 mg
pročišćena voda ad 1,0 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se suspendira u vodenoj otopini CMC; ostali sastojci se dodaju uzastopno u suspenziju i suspenziju se nadopuni do navedenog voluma s pročišćenom vodom.
Primjer XIX
Vodena otopina za supkutano davanje s 10 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 10,0 mg
pufer natrijev monohidrogen fosfat/natrijev dihidrogen fosfat, q.s. do pH 7,0
natrijev klorid 4,0 mg
voda za injekcije ad 0,5 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se otopi u otopini fosfatnog pufera i nakon dodatka obične soli otopinu se nadopuni do navedenog volumena s vodom. Otopinu se sterilno filtrira i prenese u prikladnu posudu i obradi u autoklavu.
Primjer XX
Vodena suspenzija za supkutano davanje koja sadrži 5 mg aktivne tvari (A) ili (B)
Sastav:
aktivna tvar (A) ili (B) 5,0 mg
polisorbat 80 0,5 mg
voda za injekcije 0,5 ml
Priprava:
Aktivnu tvar se suspendira u otopini polisorbata 80 i usitni na veličinu čestica od pribl. 1 μm odgovarajućom tehnikom dispergiranja (npr. mokro mljevenje, visokotlačna homogenizacija, mikrofluidizacija, itd.). Suspenziju se prenese u odgovarajuću posudu pod aseptičkim uvjetima.
Claims (10)
1. Upotreba aktivne tvari odabrane između CGRP antagonista i inhibira oslobađanja CGRP-a, naznačena time, da se ona koristi za liječenje valunga u klimakteriju.
2. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da se ona provodi kao monoterapija s jednom aktivnom tvari.
3. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da se ona provodi kao dopuna terapiji nadoknađivanja hormona.
4. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je aktivna tvar CGRP antagonist.
5. Upotreba prema zahtjevu 4, naznačena time, da je CGRP antagonist odabran iz skupine koju čine:
(A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il) -1-piperidinil] karbonil]-D-fenil-alanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperidin,
(E) 1-[N2-[3, 5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(G) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksotieno-[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(H) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(K) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(L) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(M) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-heksil-4-piperidinil)-piperidin,
(N) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-ciklopropilmetil-4-piperidinil)-piperidin,
(O) 1-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-3-etenil-D,L-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)metil]-1,4-di-oksobutil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(Q) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminokarbonil)-N-fenil-amino]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(R) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoksi-4-pirimidinil)-piperazin,
(S) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-diokside-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazin-2-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(T) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oksokinolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(U) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazin,
(V) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(W) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[(1-metil-4-piperidinil)karbonil]-piperazin,
(X) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[(1-metil-4-piperazinil)karbonil]-piperazin,
(Y) 1-(4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-[4-(dimetilamino)butil]fenil]-piperazin,
(Z) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-piperidin,
(AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-N'-(1,1-dimetiletoksi-karbonil)-D-triptil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4~metilfenil)metil]-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,5-dibrom-4-metoksifenil)metil]-1,4-di-oksobutil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-2-[(3,4-dibromfenil)metil)-1,4-diokso-butil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AG) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-4-okso-butil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioksido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AL) 1-[4-amino-3,5-dibrom-K-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)karbonil]-piperidin,
(AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AN) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-N6,N6-dimetil-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidin,
(AQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AR) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-8-metil-8-azabiciklo-[3,2,l]okt-3-il)-piperazin,
(AS) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(AT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-trifluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazin,
(AU) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)piperidin,
(AV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(metil-sulfonil)-4-piperidinil]-piperidin,
(AW) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(AY) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(AZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(ekso-8-metil-8-azabiciklo[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(BB) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil) fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BC) 1-[NS-acetil-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(BD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BF) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BG) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(hidroksi-karbonil-metil)-4-piperidinil]-piperidin,
(BH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metilsulfonil-4-piperidinil)-piperidin,
(BI) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piperidinil)-piperidin,
(BJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(BK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-hidroksifenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BL) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BN) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromfenil)-1,3-di-hidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-8-metil-S-azabiciklo-[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BO) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(BP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-etil-4-piperidinil)-piperazin,
(BQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-metoksi-fenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(ekso-B-metil-B-azabiciklo-[3,2,1]okt-3-il)-piperazin,
(BR) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-[1-(ciklopropil-metil)-4-piperidinil]-piperidin,
(BS) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(BT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-(4-piperidinil)-piperidin,
(BU) 1-[3,S-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piridinil)-piperidin,
(BV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(BW) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(trifluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(BX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-piperidinil)-piperidin,
(BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanill-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(BZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(CA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalanil]-4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin,
(CC) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(CD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-okso-imidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(CE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenil-alanil]-4-[4-(1-oksoetil)fenil]-piperazin,
(CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
(CG) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il]-1-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidin,
(CH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il]-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-pirolidinil)-piperidin,
(CI) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-fenil-(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil] -4-(heksahidro-1H-1-azepinil)-piperidin i
(CJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2(2H)-oksoimidazol-1-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazin,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove fiziološki podnošljive soli.
6. Upotreba aktivne tvari odabrane između CGRP antagonista i inhibitora oslobađanja CGRP-a, naznačena time, da se ona koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka za liječenje valunga u klimakteriju.
7. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da farmaceutski pripravak sadrži samo jednu aktivnu tvar.
8. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da je aktivna tvar CGRP antagonist.
9. Upotreba prema zahtjevu 8, naznačena time, da je CGRP antagonist odabran iz skupine prema zahtjevu 5.
10. Farmaceutski pripravak za liječenje valunga u klimakteriju, naznačen time, da kao aktivnu tvar sadrži jedan ili više CGRP antagonista odabranih iz skupine prema zahtjevu 5 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937304A DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 1999-08-10 | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020117A2 true HRP20020117A2 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=7917551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020117A HRP20020117A2 (en) | 1999-08-10 | 2002-02-07 | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207884B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003506403A (hr) |
| KR (1) | KR100713573B1 (hr) |
| CN (1) | CN1166361C (hr) |
| AR (1) | AR025078A1 (hr) |
| AT (1) | ATE281168T1 (hr) |
| AU (1) | AU777709B2 (hr) |
| BG (1) | BG65366B1 (hr) |
| BR (1) | BR0013009A (hr) |
| CA (1) | CA2378428C (hr) |
| CZ (1) | CZ300513B6 (hr) |
| DE (2) | DE19937304C2 (hr) |
| EA (1) | EA007531B1 (hr) |
| EE (1) | EE04928B1 (hr) |
| ES (1) | ES2231243T3 (hr) |
| HK (1) | HK1046854B (hr) |
| HR (1) | HRP20020117A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0202397A3 (hr) |
| IL (1) | IL148057A (hr) |
| MX (1) | MXPA02001373A (hr) |
| MY (1) | MY129668A (hr) |
| NO (1) | NO20020605L (hr) |
| NZ (1) | NZ517367A (hr) |
| PL (1) | PL198483B1 (hr) |
| PT (1) | PT1207884E (hr) |
| SK (1) | SK285587B6 (hr) |
| TR (1) | TR200200359T2 (hr) |
| TW (1) | TWI285550B (hr) |
| UA (1) | UA73137C2 (hr) |
| WO (1) | WO2001010425A2 (hr) |
| YU (1) | YU8302A (hr) |
| ZA (1) | ZA200200997B (hr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| WO2003050109A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE10227294A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10250080A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2531407A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |
| JP2007523870A (ja) * | 2003-07-15 | 2007-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヒドロキシピリジンｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439237B2 (en) | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009056A1 (fr) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | L'oreal | Extrait d'iridacees et compositions le contenant |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
| DE59712953D1 (de) * | 1996-09-10 | 2008-09-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19911039A1 (de) * | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1999
- 1999-08-10 DE DE19937304A patent/DE19937304C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-08 UA UA2002031932A patent/UA73137C2/uk unknown
- 2000-08-05 CA CA002378428A patent/CA2378428C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 BR BR0013009-5A patent/BR0013009A/pt active Pending
- 2000-08-05 EP EP00958385A patent/EP1207884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 WO PCT/EP2000/007613 patent/WO2001010425A2/de active Application Filing
- 2000-08-05 SK SK197-2002A patent/SK285587B6/sk unknown
- 2000-08-05 ES ES00958385T patent/ES2231243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 PT PT00958385T patent/PT1207884E/pt unknown
- 2000-08-05 KR KR1020027001796A patent/KR100713573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 TR TR2002/00359T patent/TR200200359T2/xx unknown
- 2000-08-05 AT AT00958385T patent/ATE281168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 CZ CZ20020497A patent/CZ300513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 MX MXPA02001373A patent/MXPA02001373A/es active IP Right Grant
- 2000-08-05 DE DE50008527T patent/DE50008527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 YU YU8302A patent/YU8302A/sh unknown
- 2000-08-05 PL PL364049A patent/PL198483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 EA EA200200207A patent/EA007531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 IL IL148057A patent/IL148057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 NZ NZ517367A patent/NZ517367A/en unknown
- 2000-08-05 JP JP2001514945A patent/JP2003506403A/ja active Pending
- 2000-08-05 CN CNB008116156A patent/CN1166361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 AU AU69928/00A patent/AU777709B2/en not_active Ceased
- 2000-08-05 HU HU0202397A patent/HUP0202397A3/hu unknown
- 2000-08-05 ZA ZA200200997A patent/ZA200200997B/en unknown
- 2000-08-05 EE EEP200200061A patent/EE04928B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 MY MYPI20003601A patent/MY129668A/en unknown
- 2000-08-08 TW TW089115923A patent/TWI285550B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 AR ARP000104098A patent/AR025078A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106391A patent/BG65366B1/bg active Active
- 2002-02-07 NO NO20020605A patent/NO20020605L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 HR HR20020117A patent/HRP20020117A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HK HK02108347.1A patent/HK1046854B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6521609B1 (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| HRP20020117A2 (en) | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| US10307420B2 (en) | Treating sexual desire disorders with flibanserin | |
| US6448276B1 (en) | Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| US20070249592A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| EP1420790B1 (en) | Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine | |
| US20050032783A1 (en) | Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| US20060142274A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists for combating menopausal hot flushes | |
| WO2005004869A1 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| CA2520930A1 (en) | Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines | |
| SI9200365A (en) | Pharmaceutical composition on benzopyran derivatives basis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |