CZ2004446A3

CZ2004446A3 - Krystalické formy valaciklovir hydrochloridu

Info

Publication number: CZ2004446A3
Application number: CZ2004446A
Authority: CZ
Inventors: Shlomit Wizel; Judith Aronhime; Valerie Niddam-Hildesheim; Ben-Zion Dolitzky; Marina Yu Etinger; Michael Yuzefovich; Gennady A. Nisnevich; Boris Pertsikov; Boris Tishin; Dina Blasberger
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2002-09-06
Publication date: 2005-01-12
Also published as: KR20040036932A; SK1592004A3; MXPA04002192A; US20050187229A1; US6849736B2; IN2006MU00429A; WO2003022209A2; WO2003022209A9; JP2012162565A; US20030114470A1; JP5043286B2; EP1436295A4; IL160721A0; PL374179A1; CA2457835A1; EP1436295A2; KR100774271B1; JP2005526694A; HRP20040321A2; HUP0500753A3

Description

Krystalické formy valaciklovir hydrochloridu

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalických forem (polymorfů a pseudopolymorfů) antivirotické sloučeniny valaciklovir hydrochloridu a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Valaciklovir je L-valylesterovým proléčivem acikloviru. Aciklovir je acyklickým analogem přirozeného nukleosidu, u něhož byla zjištěna vysoká antivirotická účinnost. Používání acikloviru při léčení a profylaxi virových infekcí u lidí, zejména infekcí vyvolaných herpetickými viry, je velmi rozšířeno. Viz Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1193 až 1198 (9. vydání, 1996).

Aciklovir je acyklickým analogem guaninového nukleosidu, který postrádá 3¹-hydroxyskupinu na postranním řetězci. Chemický název acikloviru je 6H-purin-6-on, 2-amino-l,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl] (rejstřík CAS č. 59277-89-3). Aciklovir ve formě sodné soli jev současné době distribuován jako ZOVIRAX®. Chemická struktura acikloviru odpovídá vzorci I o

Ν'

CH₂— O- CH₂— CH2- OH (I)

Chemický název valacikloviru je 1-valin, 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethylester (rejstřík CAS č. 124832-26-4). Valaciklovir je v současné době distribuován jako VALTREX°. Chemickou strukturu acikloviru znázorňuje vzorec II • ·

V případě perorálního podávání je výhodné použít valacikloviru, a nikoliv acikloviru, jelikož aciklovir je po perorálním podání zvířatům i lidem špatně absorbován z gastrointestinálního traktu. Oproti tomu valaciklovir je z gastrointestinálního traktu po perorálním podání absorbován rychle. Kromě toho valaciklovir u zdravých dospělých rychle a prakticky úplně přechází na aciklovir. Má se za to, že tato konverze valacikloviru je výsledkem enzymatické hydrolýzy, k níž dochází v rámci metabolismu při prvním průchodu (first-pass) ve střevech a játrech.

Aciklovir usmrcuje viry tím, že inhibuje syntézu virové DNA. Jelikož je analogem guanosinu, který postrádá 3'-hydroxyskupinu na postranním řetězci, během replikace virové DNA dojde k terminaci řetězce DNA. V buňkách infikovaných virem je aciklovir virovým enzymem, thimidin kinasou, převáděn na monofosfátový derivát (aciklovir-MP). Aciklovir-MP je poté buněčnými enzymy fosforylován na difosfátový a trifosfátový analog. Zavedení aktivovaného acikloviru do řetězce primeru při replikaci virové DNA vede k terminaci řetězce, jelikož bez 3'-hydroxyskupiny se DNA řetězec nemůže prodlužovat. Jelikož neinfikované buňky neobsahují virový enzym thymidin kinasu, je aciklovir selektivně aktivován pouze v buňkách infikovaných viry, které kódují odpovídající kinasy.

V US patentu č. 4 199 574 je popsáno léčení virových infekcí aciklovirem.

V US patentu č. 4 957 924 (dále patent 924) je popsán aminokyselinový ester s purinovým nukleosidem aciklovirem a jeho farmaceuticky vhodné soli a použití při léčení infekcí viry herpes. V tomto patentu jsou rovněž popsány farmaceutické formulace a způsoby přípravy takových sloučnein. Valaciklovir a jeho soli, jako hydrochloridová sůl, spadají do sloučenin popsaných v tomto patentu.

V patentu 924 je dále popsán způsob výroby valacikloviru, při němž se CBZ-valin kondenzuje s aciklovirem v dimethylformamidu (DMF) za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) jako kopulačního činidla.

NHCbz

DMF, DMAP, DCC,

60°C až teplota místnosti, 12 hodin, 92 % h₂i

NHCbz

O CH)

0,5 MPa, 12 hodin MeOH, THF, vodná HC1 o

CHj

V US patentu č. 6 107 302, který je citován náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsána bezvodá krystalická forma valaciclovir hydrochloridu a způsob její výroby.

Nalezení nové krystalické formy farmaceuticky užitečné sloučeniny poskytuje možnost zlepšit funkční vlastnosti farmaceutického produktu. Rozšiřuje se tak repertoár látek, který je vědcům v oboru formulace léčiv k dispozici například při vývoji farmaceutické aplikační formy léčiva s profilem cíleného uvolňování nebo jinou požadovanou vlastností. Rozšíření tohoto repertoáru, k němuž dochází při nalezení nových krystalických forem užitečné sloučeniny, je nepochybně

výhodné. Obecný přehled polymorfů a farmaceutických aplikací polymorfů viz například publikace G. M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian a W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969) a J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Fyzikální vlastnosti krystalických forem farmaceuticky užitečného hydrochloridu v pevném skupenství lze ovlivňovat regulací podmínek, za nichž se hydrochloridová sůl v pevném skupenství získá. Jako takové fyzikální vlastnosti je například možno uvést tekutost rozdrobněné pevné látky. Tekutost ovlivňuje snadnost manipulace s látkou během zpracování na farmaceutický produkt. Pokud částice napráškované sloučeniny okolo sebe neprotékají snadno, odborník na formulaci léčiv tento fakt musí vzít v úvahu při vývoji tabletových nebo tobolkových formulací, kdy může být nezbytné použít kluzných látek, jako je koloidní oxid křemičitý, mastek, škrob nebo tribázícký fosforečnan vápenatý.

Další důležitou vlastností farmaceutické sloučeniny v pevném skupenství je rychlost jejího rozpouštění ve vodné kapalině. Rychlost rozpouštění účinné přísady v žaludeční tekutině pacienta má terapeutický dosah, jelikož udává horní hranici rychlosti, jakou perorálně podaná účinná látka může dosáhnout pacientova krevního oběhu. Rychlost rozpouštění je také třeba vzít v úvahu při formulaci sirupů, elixírů a jiných kapalných léčiv. Pevná forma sloučeniny také může ovlivnit její chování při lisování a stálost při skladování.

Tyto praktické fyzikální vlastnosti jsou ovlivněny vzájem ným uspořádáním a orientací molekul v základní buňce, která definuje konkrétní krystalickou formu látky. Krystalická forma také může být příčinou, že se její termické chování liší od • · · • · · · · • · · · · · · • ··· · · · · · · • · ·····♦ ···· ·· ··· ·· ·· « termického chování amorfní látky nebo jiné krystalické formy. Termické chování se měří v laboratoři pomocí takových postupů, jako je stanovení teploty tání v kapilárním bodotávku, termogravimetrická analýza (TGA) a diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) a lze ho použít k odlišení jedné krystalické formy od druhé. Konkrétní krystalické formy také mohou vykazovat příznačné spektroskopické vlastnosti, které lze detekovat práškovou rentgenovou krystalografií, ¹³C NMR spektrometrií v pevné fázi a infračervenou spektrometrií.

Přehled obr, na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě I.

Na obr. 2 je znázorněn DTG termogram valaciklovir hydrochloridu ve formě I.

Na obr. 3 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě II.

Na obr. 4 je znázorněn DTG termogram valaciklovir hydrochloridu ve formě II.

Na obr. 5 je znázorněn DTG termogram valaciklovir hydrochloridu ve formě IV.

Na obr. 6 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram, který se získá v případě, že se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v komoře s řízenou vlhkostí při relativní vlhkosti 100 % po dobu 1 týdne za vzniku valaciklovir hydrochloridu ve formě IV.

• · · · · 9

9999 99 9

Na obr. 7 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě V.

Obr. 8 znázorňuje reprezentativní diferenciální termickou analýzu a termogravimetrické termogramy valaciklovir hydrochloridu ve formě V.

Na obr. 9 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě VI.

Na obr. 10 je znázorněn reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě VII.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je valaciklovir hydrochlorid v krystalických formách I, II, IV, V, VI a VIII a také směsi dvou nebo více těchto forem.

Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby forem I, II, III, IV, V, VI a VII a jejich směsí. Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické kompozice, které obsahují valaciklovir hydrochlorid v krystalických formách I, II, IV, V, VI a VII nebo jako směs dvou nebo více těchto forem.

Předmětem vynálezu je valaciklovir hydrochlorid ve formě I, která je charakterizována rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při asi 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 a 27,2 ± 0,2 stupně dva-théta.

Předmětem vynálezu je valaciklovir hydrochlorid ve formě I, která je charakterizována rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při asi 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 a 27,2 + 0,2 stupně dva-théta, a dále charakterizována rentgenovými • · • · · difrakčními píky (reflexemi) při 9,5, 13,3, 20,1, 21,4 a 26,7 stupních dva-théta.

Předmětem vynálezu je také valaciklovir hydrochlorid ve formě I v podstatě vykazující rentgenový práškový dífraktogram znázorněný na obr. 1.

Předmětem vynálezu je také valaciklovir hydrochlorid ve formě I, která je dále charakterizována jako forma s hmotnostní ztrátou asi 6 % až asi 9 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v rozmezí teplot od asi 25 do asi 140°C. Tento obsah vody odpovídá stechiometrickému množství vody v seskvihydrátu a je v souladu s obsahem vody stanoveným Karl-Fisherovou metodou.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, která obsahuje valaciklovir hydrochlorid ve formě I.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid ve formě II.

Předmětem vynálezu je také valaciklovir hydrochlorid ve formě II, která je charakterizována rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při asi 6,6, 11,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupně dva-théta.

Předmětem vynálezu je také valaciklovir hydrochlorid ve formě II, která je charakterizována rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při asi 6,6, 11,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupně dva-théta a dále charakterizována dalšími rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při 9,2, 15,6 a 26,3 + 0,2 stupně dva-théta.

Předmětem vynálezu je také valaciklovir hydrochlorid ve formě II, která je dále charakterizována jako forma, která při diferenciální termické analýze vykazuje endotermický pík při asi 211°C.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid ve formě II v podstatě vykazující rentgenový práškový difraktogram znázorněný na obr. 3.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje formu II valaciklovir hydrochloridu.

Předmětem vynálezu je dále forma IV valaciklovir hydrochloridu .

Předmětem vynálezu je dále forma IV valaciklovir hydrochloridu charakterizovaná rentgenovými difrakčními píky při asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 + 0,2 stupně dva-théta.

Předmětem vynálezu je dále forma IV valaciklovir hydrochloridu charakterizovaná rentgenovými difrakčními píky při asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 + 0,2 stupně dva-théta a dále charakterizovaná rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při 7,2, 8,7, 9,5, 13,3, 16,5, 23,5 a 24,0 stupně dva-théta.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid ve formě IV, která je dále charakterizovaná přídavnými rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 7,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 15,2°, 27,3° a 28,1° ± 0,2° dva-théta.

Předmětem vynálezu je také forma IV valaciklovir hydrochloridu v podstatě vykazující práškový rentgenový difraktogram znázorněný na obr. 6.

• 4

4 4 4 ·

4 4 4 4 4

444 44444

4 4 4 4

4« «4

4 4 4 • 4 ·

444 4

4

4444 44

Předmětem vynálezu je dále forma IV valaciklovir hydrochloridu, která je dále charakterizována hmotnostní ztrátou asi 9 % až asi 11 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v rozmezí teplot od asi 25 do asi 170°C. Tato hodnota LOD odpovídá stechiometrickému množství vody stanovenému Karl-Fisherovou metodou.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje formu IV valaciklovir hydrochloridu.

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid v krystalické formě V.

Předmětem vynálezu je valaciklovir hydrochlorid ve formě V v podstatě vykazující rentgenový práškový difraktogram znázorněný na obr. 12.

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě V vykazující rengenové reflexe (píky) při asi 6,7°,

15,7°, 16,2° a 22,6° ± 0,2° 20.

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě V vykazující další rengenové reflexe (píky) při asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6°C ± 0,2° 20.

Předmětem vynálezu je dále forma V valaciklovir hydrochloridu, která je dále charakterizována hmotnostní ztrátou asi 5 % až asi 7 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v rozmezí teplot od asi 25 do asi 130°C.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid ve formě V, která je dále charakterizována širokým endotermickým

• 9 9

• · · · · · · • · · · · 9 · • · · · · · ··· • · · · « « ··· 99 99 9 pikem při asi 95°C a ostrým endotermickým pikem při asi 180°C pří diferenciální termogravimetrické analýze.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují valaciklovir hydrochlorid ve formě V.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid v krystalické formě VI.

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě VI, která je charakterizována rentgenovými difrakčními píky (reflexemi) při asi 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° a 25,7° ± 0,2° 2Θ.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid ve formě VI, která je v podstatě charakterizovaná rentgenovým práškovým difraktogramem znázorněným na obr. 14.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují valaciklovir hydrochlorid ve formě VI.

Předmětem vynálezu je dále valaciklovir hydrochlorid v krystalické formě VII.

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě VII, která je charakterizovaná rentgenovým difraktogramem obsahujícím píky (reflexe) při asi 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,2° a 28,1° 20 .

Dále je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě VII, která je v podstatě charakterizovaná rentgenovým práškovým difraktogramem znázorněným na obr. 15.

♦ ·

9

999 • ·· ·· · • · · · · · · · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · ··· 99 99 9

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují valaciklovir hydrochlorid ve formě VII.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby formy I valaciklovir hydrochloridu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspendu je v suspenzním rozpouštědle, přičemž toto suspenzní rozpouštědlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z ethylacetátu, acetonu, methylethylketonu, dioxanu, methylenchloridu, terc-butylmethyletheru a tetrahydrofuranu.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle, přičemž toto suspenzní rozpouštědlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z ethylacetátu, acetonu, methylethylketonu, dioxanu, methylenchloridu, terc-butylmethyletheru a tetrahydrofuranu; valaciklovir hydrochlo rid ve formě I izoluje ze suspenze; a forma I valacikloviru suší při teplotě od asi 20 do asi 70°C.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid při teplotě místnosti suspenduje v suspenzním rozpouštědle, které je zvoleno z isopropylalkoholu, 1-butanolu a ethanolu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspendu je v toluenu; a popřípadě valaciklovir hydrochlorid ve formě II izoluje ze suspenze a suší, přednostně při teplotě asi ·

«

4 4

4 4 4

44444 • 4

4 4

444

4444 44 4

60°C. Sušení se popřípadě provádí za tlaku méně než asi 66,7 kPa a při teplotě asi 50°C.

Dále je předmětem vynálezu refluxní suspenzní způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, methylethylketonu, ethylacetátu, acetonu a toluenu, získaná suspenze zahřeje ke zpětnému toku, získaná směs zahřívá ke zpětnému toku, a valaciklovir hydrochlorid ve formě II izoluje ze směsi.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v toluenu; vzniklá suspenze zahřeje ke zpětnému toku; k suspenzi přidá methanol; výsledná směs zahřívá ke zpětnému toku; a valaciklovir hydrochlorid ve formě II izoluje ze směsi.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě III, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře nasycené parami alespoň jednoho následujících inkubačních rozpouštědel: isopropylalkoholu, ethanolu, butanolu, acetonu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, methanolu a vody. Valaciklovir hydrochlorid může být v pevné formě nebo ve formě roztoku v inkubačním rozpouštědle.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě IV, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře o relativní vlhkosti asi 100 %.

• ·

9

9 9 • · · · • 99999

9 9

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě V, jehož podstava spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se smísí roztok valaciklovir hydrochloridu ve vodě s nižším alifatickým alkoholem.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě V, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu ve vodě smísí s isopropylalkoholem.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VI, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se smísí roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle, které obsahuje vodu a alifatickou monokarboxylovou kyselinu, s druhým rozpouštědlem, které obsahuje keton mísitelný s vodou, zejména aceton, za vzniku suspenze.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VI, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle, které obsahuje asi 30 až asi 60 % objemových vody a zbytek tvoří alifatická monokarboxylová kyselina, smísí s druhým rozpouštědlem obsahujícím keton mísitelný s vodou v množství, které je asi dvojnásobkem až asi pětinásobkem objemu prvního rozpouštědla.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VI, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle obsahujícím vodu a alifatickou monokarboxylovou kyselinu přefiltruje; získaný roztok poté smísí s druhým rozpouštědlem obsahujícím keton mísitelný s vodou, přednostně aceton, za vzniku suspenze; a vzniklá suspenze • · • · • · ·· • · 4 4 »··« 44 ·

• · · • · 4 4 • » 444 4 • •4 ·· 4 popřípadě míchá při teplotě nižší než asi -10°C, a valaciklovir hydrochlorid ve formě VI izoluje ze suspenze.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VII, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle, kterým je v podstatě voda, smísí s druhým rozpouštědlem obsahujícím keton mísitelný s vodou, přednostně aceton, za vzniku suspenze; a popřípadě dále zahrnuje stupně, v nichž se suspenze míchá při teplotě nižší než asi 10°C a ze suspenze izoluje valaciklovir hydrochlorid ve formě VII.

Způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I zahrnuje stupeň, při němž se valaciklovir hydrochlorid zahřívá na teplotu asi 110 až asi 130°C po dobu asi 2 hodin.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid rozpustí v rozpouštědle, a výsledný roztok odpaří za sníženého tlaku. Rozpouštědlem je přednostně polární organické rozpouštědlo, které obsahuje nejvýše 4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji je rozpouštědlem alkohol, přednostně methanol.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje valaciklovir hydrochlorid v kterékoliv z forem I, II, IV, V, VI a VII.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jakoukoliv směs dvou nebo více forem I, II, IV, V, VI nebo VII valaciklovir hydrochloridu.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

φφφ · φ φ φ

Předmětem vynálezu je valaciklovir hydrochlorid v nových krystalických formách I, II, IV, V, VI a VII a také směsi dvou nebo více těchto forem. Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby valaciklovir hydrochloridu v krystalických formách I,

II, III, IV, V, VI a VIII a rovněž směsí dvou nebo více těchto forem.

Vynález se také týká fyzikálních vlastností těchto krystalických forem valaciklovir hydrochloridu v pevném skupenství, jak se připraví kterýmkoliv ze způsobů podle vynálezu a také jinými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.

Do rozsahu pojmu valaciklovir hydrochlorid, pokud kontext nevyžaduje jinak, spadají bezvodé formy, hydráty, solváty a všechny krystalické formy (jak polymorfy i pseudopolymorfy) valaciklovir hydrochloridu. Pojem polymorf je používán v širokém smyslu, a do jeho rozsahu spadají polymorfy a pseudopolymorfy, tj. všechny krystalické formy.

Pojem asi v souvislosti s naměřeným množstvím vyjadřuje takové kolísání naměřeného množství, které odborník provádějící měření může očekávat za předpokladu, že měření je prováděno s dostatečnou pečlivostí odpovídající jeho účelu a s přihlédnutím k přesnosti použitého měřicího přístroje.

Pro účely tohoto popisu se pojmem teplota okolí nebo teplota místnosti rozumí teplota asi 20 až asi 25°C. Pod pojmem zvýšená teplota se rozumí teplota vyšší než asi 38°C. Pod pojmem chlad či nízká teplota se rozumí teplota nižší než asi -10°C.

Všechny práškové rentgenové difraktogramy byly získány způsoby, které jsou v tomto oboru známé, za použití rentgenového práškového difraktogramu Scintag X'TRA vybaveného «44 «4 ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4444

4 4 4 4 4

444 44 44 · • 4 • 4 · • 4 f 4

44

444 4 4 termoelektricky chlazeným Si(Li)(pevný stav) detektorem při rychlosti snímání 3°.min'¹. Snímání se provádí v rozmezí úhlu dva-théta 2 až 40°. Používá se záření mědi o vlnové délce 0,15418 nm. Pod pojmem rentgenový difrakční pík, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí rentgenová difrakční reflexe měřená za použití rentgenového práškového difraktometru. Vlhké vzorky (tj. nevysušené vzorky) se analyzují jako takové. Suché vzorky se před analýzou mírně rozdrobní.

Uváděné křivky diferenciální termické analýzy (DTA) a termogravimetrické analýzy byly získány způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, za použití zařízení DTG Shimadzu model DTG-50 (kombinovaná TGA a DTA). Hmotnost vzorků je asi 9 až asi 13 mg. Vzorky se snímají do teploty až asi 300°C při rychlosti asi 10°C/min. Komory pro vzorky se promyjí plynným dusíkem rychlostí 20 ml/min. Používá se nezakrytých standardních hliníkových kelímků.

Při termogravimetrické analýze (TGA) se měří termicky indukovaná hmotnostní ztráta látky. Termogravimetrické analýza (TGA) je metodou termické analýzy, která je odborníkům v tomto oboru dobře známa a při níž se detekují a měří související jevy, jako hmotnostní ztráta, například ztráta vody hydratovaných látek, jako funkce teploty.

Zkratkou DTA se označuje diferenciální termická analýza, což je metoda odborníkům dobře známá, při níž se detekují a měří termické jevy ve vzorku, například fázový přechod, při němž je teplo buď absorbováno (endotermický) nebo uvolněno (exotermický).

Karl-Fisherovy analýzy, která je odborníkům dobře známa, se také používá pří stanovování množství vody ve vzorku.

Pod pojmem obsah vody označuje obsah vody stanovený na základě metody ztráta při sušení (Loss on Drying, LOD), jak je popsána v U.S. Pharmacopeia Fórum, sv. 24, č. 1, str. 5438 (leden-únor 1998), Karl-Fischerovou analýzou nebo termogravimetrickou analýzou. Pod pojmem ekvivalenty vody se rozumí molární ekvivalenty vody. Všechny procentní údaje jsou uváděny v procentech hmotnostních, pokud není uvedeno jinak.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že pojmu bezvodý, jak se ho používá v souvislosti s valaciklovir hydrochloridem, se používá pro označení valaciklovir hydrochloridu, který v podstatě neobsahuje vodu. Odborníkům bude rovněž zřejmé, že pojem hydrát, jak se ho používá v souvislosti s valaciklovir hydrochloridem, popisuje krystalickou látkou s obsahem vody asi 6 až 10 % hmotn.

Údaje v procentech, kterých se používá při popisu čistoty, jsou procentním vyjádřením plochy stanovené vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC), která je odborníkům v tomto oboru dobře známa, a vypočítají se podle následující rovnice % nečistoty i = 100x(plocha pod pikem í)/(D plochy všech píků)

V jednom provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě I (forma I).

Valaciklovir hydrochlorid ve formě I charakterizován rentgenovým difraktogramem s píky (reflexemi) při asi 3,7,

8,6, 10,6, a0,9, 13,3, 16,5, 24,0 a 27,2 + 0,2 stupně dvathéta. Reprezentativní rentgenový práškový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě I je znázorněn na obr. 1.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě I je také charakterizován termickým profilem měřeným za použití DTG-50 výše • · ·

• · · » • · ♦ · · ··· ····· ·· · · popsaným způsobem, jímž se získají jak TGA, tak DTA terraogramy, jak jsou znázorněny na obr. 2. DTA termogram obsahuje široký endoterm pod 125°C. Na křivce hmotnostní ztráty je v tomto rozmezí teplot rovněž patrný stupeň s naměřenou hodnotou ztráty při sušení od asi 6 do asi 9 % hmotn. Tato hodnota LOD odpovídá stechiometrickému množství vody seskvihydrátu valaciklovir hydrochloridu a je v souladu s obsahem vody stanoveným Karl-Fisherovou metodou.

V dalším provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě II (forma II).

Valaciklovir hydrochlorid ve formě II je charakterizován rentgenovým difraktogramem s píky (reflexemi) při asi 6,6,

11,5, 17,3, 19,0, 21,5, 26,3, 27,4 a 28,0 ± 0,2 stupně dvathéta. Reprezentativní rentgenový práškový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě II je znázorněn na obr. 3.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě II je lze rovněž charakterizovat diferenciální termickou analýzou (DTA), viz obr. 4, na kterém je patrný endotermický pík při 211°C následovaný exotermickým pikem.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě III (forma III) je bez vodou formou valaciklovir hydrochloridu známou z dosavadního stavu techniky, která je popsána v US patentu č. 6 107 302.

V jednom provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě III.

V dalším provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě IV (forma IV).

9 9

• · · · · • · · · · • · · · · ·

9 9 9 9 9999

Valaciklovir hydrochlorid ve formě IV je charakterizován rentgenovým difraktogramem s píky (reflexemi) při asi 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 a 28,1 ± 0,2 stupně dva-théta. Reprezentativní rentgenový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě IV je znázorněn na obr. @@.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě IV lze dále charakteri zovat termickou analýzou za použití DTG-50 výše popsaným způsobem, jímž se získají jak TGA, tak DTA termogramy, které jou znázorněny na obr. 5. DTA termogram obsahuje dva široké endotermické píky při asi 45°C a 100°C. Na křivce hmotnostní ztráty jsou v rozmezí teplot až do asi 130°C patrné dva stupně s hmotnostní ztrátou. Hodnota ztráty při sušení (LOD) je v tomto teplotním rozmezí asi 9,7 %. To odpovídá stechiometrickému množství vody dihydrátu valaciklovir hydrochloridu a je v souladu s obsahem vody stanoveným Karl-Fisherovou metodou.

Forma IV může obsahovat vyšší množství rozpouštědel, až asi 15 %.

V dalším provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě V.

Valaciklovir hydrochlorid je charakterizován rentgenovými reflexemi (píky) při asi 6,7°, 15,7°, 16,2° a 22,6°+ 0,2 stupně dva-théta.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě V podle vynálezu je dále možno charakterizovat dalšími rentgenovými reflexemi (píky) při asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6°± 0,2° dva-théta. Na obr. 12 je znázorněn reprezentativní rentgenový práškový difraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě V.

* · 4 · · · 4 * · · • · ·· · * · 4 · 4 4 4 4 4 4 • · ······ ···· ·· ··· ·· ·· ·

Valaciklovir hydrochlorid ve formě V je dále možno charakterizovat pomocí DTA a TGA - viz obr. 13. DTA termogramy valaciklovir hydrochloridu ve formě V podle vynálezu vykazují široký endotermický pík při asi 95°C a ostrý endotermický pík při asi 180°C. Z křivky hmotnostní ztráty (TGA) je zřejmá hmotnostní ztráta asi 5 až asi 7 % při teplotách v rozmezí od asi 25 do asi 130°C.

V dalším provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě VI (forma VI).

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VI je charakterizován rentgenovými difrakčními reflexemi (píky) při asi 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2°a 25,7° + 0,2° 20. Na obr. 14 je znázorněn reprezentativní rentgenový práškový dífraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě VI.

V dalším provedení je předmětem vynálezu valaciklovir hydrochlorid ve formě VII (forma VII).

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VII je charakterizován rentgenovými reflexemi (píky) při asi 3,5°, 10,3°, 13,6°,

26,2° a 28,1° + 0,2° 20. Na obr. 15 je znázorněn reprezentativní rentgenový práškový dífraktogram valaciklovir hydrochloridu ve formě VII.

Nové krystalické formy (polymorfy a pseudopolymorfy) valaciklovir hydrochloridu podle vynálezu je možno připravovat kterýmkoliv nebo kterýmikoliv z dále popsaných způsobů, které představují provedení tohoto vynálezu. V konkrétních provedeních se používá tří způsobů: (1) suspenzního způsobu, který je také známý jako triturační způsob; (2) způsobu inkubace v páře, či inkubačního způsobu; a (3) srážecího způsobu. Předmě• · • · οι · ···· ·· ··· ····· · · ······ ······ ····· ·· · tem vynálezu je také termický způsob a odpařovací způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I.

V konkrétním provedení je krystalické formy valaciklovir hydrochloridu podle vynálezu možno připravovat suspenzním způsobem, který zahrnuje stupeň, v němž se množství valaciklovir hydrochloridu suspenduje v suspenzním rozpouštědle, přednostně pomocí mechanického míchání.

Suspenzní způsob přípravy polymorfů je konkrétně popsán v příkladech 1 až 21. Množství suspenzního rozpouštědla může kolísat v rozmezí od asi 5 ml do asi 15 ml, přednostně od asi 8 ml do asi 12 ml, a nejvýhodněji je asi 10 ml na gram valaciklovir hydrochloridu. Suspenze se míchá po dobu, která je dostatečná pro dosažení požadovaného přechodu. Míchání lze provádět pomocí jakéhokoliv způsobu, který je odborníkům v tomto oboru znám, například za použití magnetického míchadla nebo vrtulového míchadla vloženého do roztoku. S překvapením se zjistilo, že tvorba polymorfů suspenzním způsobem je efektivnější, když se při míchání použije magnetického míchadla, a nikoliv vrtulového.

Míru přechodu lze během míchání monitorovat například tak, že se odebírají alikvoty suspenze, pevná látka se oddělí a analyzuje se, například rentgenovou difrakcí, její krystalická forma.

Valaciklovir hydrochlorid ve výsledné krystalické formě lze ze suspenze izolovat pomocí všech známých způsobů. Jako pouhé dva příklady takových způsobů lze uvést filtraci (gravitační nebo vakuovou) nebo centrifugaci.

• · ·· ·

Pokud je žádoucí nebo potřebné připravit konkrétní polymorf, je produkt izolovaný při suspenzním způsobu možno vysušit za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku.

V jiných provedeních je krystalické formy podle tohoto vynálezu možno připravovat inkubačním způsobem. Při tomto způsobu se valaciklovir hydrochlorid vystaví atmosféře, která je nasycena nebo téměř nasycena parami inkubačního rozpouštědla. Valaciklovir hydrochlorid při takové expozici může být ve formě pevných částic, přednostně v tenké vrstvě, aby se maximalizoval povrch vystavený parám inkubačního rozpouštědla, nebo může být ve formě roztoku v inkubačním rozpouštědle. Inkubaci v parách lze provádět tak, že se množství pevné formy valaciklovir hydrochloridu umístí do malého otevřeného kontejneru nebo se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře rozpouštědla v uzavřeném kontejneru.

V přednostním provedení se vzorek inkubuje po dobu v rozmezí od asi 7 do asi 32 dní. V případě, že je inkubačním rozpouštědlem voda, je stupeň vlhkosti v komoře možno regulovat za použití solí nebo solných roztoků, jako síranu draselného, dusičnanu zinečnatého, octanu draselného, síranu amonného, jak je odborníkům v tomto oboru známo.

Pokud je žádoucí nebo potřebné připravit konkrétní polymorf, je produkt získaný inkubačním způsobem možno sušit za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku.

Konkrétní provedení přípravy krystalických forem valaciklovir hydrochloridu inkubačním způsobem jsou popsána v příkladech 22 až 27.

V dalších provedeních je krystalické formy podle vynálezu možno připravovat srážecím způsobem, který zahrnuje stupeň, v ♦ ·

němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle pomocí mechanického míchání smísí s druhým rozpouštědlem za vzniku suspenze. V přednostním provedení je valaciklovir hydrochlorid ve druhém rozpouštědle prakticky nerozpustný.

Konkrétní provedení přípravy krystalických forem valaciklovir hydrochloridu srážecím způsobem jsou popsána v příkladech 28 až 32.

Koncentrace valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle může kolísat v rozmezí od asi 30 do asi 65 %. Poměr objemu druhého rozpouštědla k roztoku může kolísat v rozmezí od asi 3 : 1 do asi 15 : 1, vztaženo na objem roztoku v prvním rozpouštědle.

Mechanické míchání lze provádět všemi způsoby, které jsou odborníkům známé, z nichž lze jen jako několik příkladů možno uvést magnetická míchadla nebo míchadla lopatkového, vrtulového či turbinového typu. Volba typu míchadla v závislosti mj. na velikosti a tvaru použité nádoby a viskozitě roztoku a suspenze je v rámci odborné rutiny.

V přednostních provedeních, která zahrnují srážecí způsob, způsob obsahuje stupeň, v němž se suspenze míchá po dobu asi 2 až asi 24 hodin při teplotě nižší než asi -10°C.

Valaciklovir hydrochlorid ve výsledné krystalické formě lze ze suspenze izolovat všemi známými způsoby. Jako dva příklady takových způsobů je možno uvést filtraci (gravitační nebo vakuovou) nebo centriguraci. Po izolaci je valaciklovir hydrochlorid ve výsledné krystalické formě možno sušit za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku (za vakua), což jsou způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.

·

formy • 44 4

4

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že popsané v tomto textu lze připravovat i jinými krystalické způsoby.

V jednom provedení je předmětem vynálezu termický způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid zahřívá po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně asi 2 hodin, při teplotě od asi 30 do asi 60°C, přednostně při asi 40°C. Látka se přednostně suší za vakua. Takto získaný produkt je podle rentgenové difrakční analýzy valaciklovir hydrochlorid ve formě I.

V dalším provedení je předmětem vynálezu odpařovači způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I. Při odpařovacím způsobu se valaciklovir hydrochlorid rozpustí v množství rozpouštědla (asi 200 ml až asi 300 ml, přednostně asi 250 ml na gram valaciklovir hydrochloridu) při 40°C. Rozpouštědlo se odpaří, přednostně za sníženého tlaku, za vzniku valaciklovir hydrochloridu ve formě I. Při odpařovacím způsobu se přednostně používá polárních organických rozpouštědel, zejména alkoholů, obsahujících nejvýše 4 atomy uhlíku. Zvláštní přednost se při tomto způsobu dává methanolu.

V dalším provedení je předmětem vynálezu suspenzní způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle, a popřípadě další stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid ve formě I izoluje ze suspenze a suší při teplotě od asi 50 do asi 70°C. Při přípravě valaciklovir hydrochloridu ve formě I je suspenzním rozpouštědlem nepolární organického rozpouštědlo, které je přednostně zvoleno z ethylacetátu, acetonu, methylethylketonu, dioxanu, methylenchloridu, terc-butylmethyletheru a tetrahydrofuranu .

«· » ♦ ♦ ·

A · · ♦ • · · · · · ♦ • · *

V dalším provedení je předmětem vynálezu suspenzní způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle zvoleném z isopropylalkoholu, 1-butanolu, acetonitrilu, methylethylketonu, ethylacetátu, ethanolu, acetonu a toluenu.

Suspenzi je možno míchat za použití jakéhokoliv známého míchadla, přednostně míchadla vrtulového typu, a nejvýhodněji magnetického míchadla. Stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje, se provádí po dobu asi 20 až asi 28 hodin, přednostně po dobu asi 24 hodin.

V jiném provedení je předmětem vynálezu suspenzní způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje tři stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle při teplotě zpětného toku; k suspenzi se přidá methanol; výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku a ze směsi se izoluje valaciklovir hydrochlorid ve formě II.

V dalším provedení je předmětem vynálezu suspenzní způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v toluenu při teplotě zpětného toku; k suspenzi se přidá methanol; vzniklá suspenze ve smíšených rozpouštědlech se dále zahřívá ke zpětnému toku; a z výsledné suspenze ve smíšených rozpouštědlech se izoluje valaciklovir hydrochlorid ve formě II.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě II je ze suspenze možno izolovat tak, že se suspenze ochladí na teplotu místnosti a krystaly se shromáždí jakýmkoliv známým způsobem.

• 4

4 ·

4 4 4 4 • · ·

4 4 4 9 4 4

4444 99 9

4 4 4 4

4444 4 4

4 9 9 9 9 9 9

999999 99999 99 9

V konkrétním provedení se izolované krystaly suší za vakua, tj. za tlaku méně než asi 66,7 kPa při 50°C. Alternativně je krystaly možno sušit za atmosférického tlaku při teplotě 60°C.

V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob výroby formy IV valaciklovir hydrochloridu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře nasycené parami alespoň jednoho z následujících inkubačních rozpouštědel: isopropylalkoholu, ethanolu, butanolu, acetonu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, methanolu a vody. Valaciklovir hydrochlorid lze inkukovat ve formě pevné látky nebo ve formě roztoku. V případě, že se použije pevné formy valaciklovir hydrochloridu, inkubačním rozpouštědlem je přednostně acetonitril.

V konkrétním provedení inkubačního způsobu se valaciklovir hydrochlorid rozpustí v horkém methanolu a v uzavřené nádobě inkubuje v atmosféře nasycené parami inkubačního rozpouštědla po dobu asi 25 až asi 40 dní, přednostně 32 dní. Inkubační rozpouštědlo je přednostně zvoleno z acetonu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, ethanolu a butanolu.

V dalším konkrétním přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě IV, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid ve formě II inkubuje v atmosféře nasycené vodou při 100% vlhkosti.

V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formách I a IV srážecím způsobem. Valaciklovir hydrochlorid se rozpustí v prvním rozpouštědle, přednostně asi 6 ml prvního rozpouštědla na gram

9 ♦ · ·

9999

9 ·· ·* « · · φ

9 · • ·♦· ·

•··« ·· valaciklovir hydrochloridu, při teplotě asi 20 až asi 30°C, přednostně asi 25°C. Roztok v prvním rozpouštědle se smísí s druhým rozpouštědlem v objemu, který je přednostně asi 10- až asi 30násobkem, přednostně asi 17násobkem objemu prvního rozpouštědla. Výsledná suspenze se asi 1 hodinu míchá a poté přefiltruje, čímž se izoluje vlhký filtrační koláč obsahující sraženinu. Vlhký filtrační koláč lze popřípadě vysušit za vakua při 40°C.

Prvním rozpouštědlem je přednostně voda. Jako druhé rozpouštědlo jsou užitečná polární organická rozpouštědla, protická nebo aprotická. Druhými rozpouštědly jsou přednostně acetonitril, butanol a aceton. Popřípadě je možno druhého rozpouštědla použít při přípravě výchozího roztoku a srážení polymorfu provádět přídavkem prvního rozpouštědla.

V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě V srážecím způsobem, při němž se například roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle smísí s druhým rozpouštědlem, kterým je alkohol, přednostně isopropylalkohol.

Roztok je v prvním rozpouštědle, které obsahuje vodu a popřípadě organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako je kyselina octová, keton mísitelný s vodou nebo, přednostně, alkohol. V případě, že se používá ketonu, dává se přednost acetonu. V případě alkoholu se dává přednost isopropylakoholu. V přednostním provedení hlavní složku tohoto rozpouštědla tvoří voda. V nejvýhodnějším provedení je prvním rozpouštědlem voda.

Roztok v prvním rozpouštědle přednostně obsahuje 1 hmotnostní díl valaciklovir hydrochloridu a asi 2 až asi 6 hmotnostních dílů rozpouštědla. Roztok lze připravit například

· · • ·*·« • · ♦ · · • * <» tak, že se požadované množství valaciklovir hydrochloridu rozpustí v asi 2 až asi 6 dílech hmotnostních rozpouštědla. Valaciklovir hydrochlorid je možno připravit jakýmkoliv známým způsobem, nebo ho lze vytvořit in šitu z terc-butoxykarbonylvalacikloviru (t-BOC Val), v němž dusík valinového zbytku, který je připojen ke zbytku acikloviru, nese butoxykarbonylovou skupinu.

V případě tvorby valaciklovir hydrochlorid in šitu, se k suspenzi chráněného valacikloviru (například t-BOC valacikloviru) ve vhodném rozpouštědle uvedeném výše přednostně přidá, s výhodou pomalu, aby se udržela regulace teploty, asi 3 až asi 7, přednostně asi 15, ekvivalentů chlorovodíku rozpuštěného ve vhodném vehikulu. Vehikulem může být kterékoliv z výše uvedených rozpouštědel. Vehikulem i rozpouštědlem je přednostně voda.

Po přídavku chlorovodíku se směs míchá při teplotě nižší než asi 40°C, přednostně při asi 20 až asi 25°C, dokud směs v podstatě nepřejde do roztoku, který může být zakalený. Směs se poté ochladí na teplotu nižší než asi 10°C, přednostně při asi 0°C, a smísí s alkoholem, přednostně isopropylalkoholem (20 až 30 objemů, vztaženo na objem použitého rozpouštědla) za vzniku suspenze. Suspenze se při této teplotě přednostně míchá po dobu alespoň asi půl hodiny. Suspenzi je možno míchat při teplotě nižší než asi 4°C po dobu například asi 8 až asi 18 hodin.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě V je možno ze suspenze izolovat jakýmkoliv známým způsobem. Jako dva příklady takových způsobů je možno uvést filtraci (gravitační nebo vakuovou) nebo centrifugaci.

* *

• « · € • φ···· • · ·

Valaciklovir hydrochlorid připravený výše popsaným způsobem má typicky čistotu alespoň asi 97 %.

V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VI srážecím způsobem. Valaciklovir hydrochlorid se rozpustí v prvním rozpouštědle, které obsahuje alifatickou monokarboxylovou kyselinu a vodu. Roztok se popřípadě přefiltruje a filtrát se smísí s druhým rozpouštědlem, kterým je keton mísitelný s vodou, za vzniku suspenze, která se poté ochladí. Alifatické monokarboxylové kyseliny mají vzorec RCO₂H, kde R představuje lineární nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alifatickou karboxylovou kyselinou je přednostně kyselina octová a ketonem mísitelným s vodou je přednostně aceton.

V přednostním provedení se přefiltrovaný roztok v prvním rozpouštědle (filtrát) s druhým rozpouštědlem smísí pomalu.

Pod pojmem pomalé smísení se rozumí přidávání filtrátu po malých množstvích, přednostně po kapkách, přednostně po dobu půl hodiny až 3 hodin. Ve zvláště přednostním provedení se filtrát přikapává po dobu asi jedné hodiny.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VI lze ze suspenze izolovat jakýmkoliv známým způsobem. Jako dva příklady takových způsobů je možno uvést filtraci (gravitační nebo vakuovou) nebo centrifugaci.

V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VI srážecím způsobem. Například se BOC-valaciklovir rozpustí v kyselině octové a vzniklý roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Výsledný roztok se přefiltruje a filtrát se přikape k acetonu za vzniku suspenze, která se poté ochladí.

• · • · • · · • · · • ·»· · • · ·· · · · • · · · · • · · ♦ · · • · · · · ····

V přednostním provedení se přidává jeden díl hmotnostní BOC-valacikloviru k asi 2 až asi 5, přednostně asi 3, dílům hmotnostním kyseliny octové. Vzniklá směs se míchá při zvýšené teplotě (nad 38°C), přednostně při 50°C, aby se rozpustily pevné látky a poté ochladí na teplotu okolí či místnosti, tedy teplotu asi 25°C. Směs se udržuje pod atmosférou inertního plynu, přednostně argonu. Ke směsí valacikloviru a kyseliny octové se poté během asi 1 hodiny přikape směs asi 1 dílu kyseliny chlorovodíkové na asi 1 až 4 díly, přednostně 2 díly vody.

Po asi 1- až 4hodinovém, přednostně 3hodinovém, míchání při teplotě okolí se roztok přefiltruje a filtrát se během doby, kterou je přednostně asi 1 hodina, přidá k množství acetonu, kterým je asi 2- až asi Snásobek objemu filtrátu. Suspenze se poté míchá nejprve asi 1 až 4 hodiny, přednostně 2 hodiny, při teplotě okolí, a poté déle, 12 až 18 hodin, přednostně 14 hodin, za chladu, při teplotě nižší než -10°C, přednostně -15°C.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VI připravený výše popsaným způsobem typicky vykazuje chemickou čistotu asi 98 %.

V jiném provedení je předmětem vynálezu také způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě VII srážecím způsobem, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se: valaciklovir hydrochlorid rozpustí v prvním rozpouštědle, kterým je voda, vzniklý roztok přefiltruje, přefiltrovaný roztok smísí s druhým rozpouštědlem, kterým je keton mísitelný s vodou, za vzniku suspenze, suspenze poté ochladí a izoluje valaciklovir hydrochlorid ve formě VII. Ketonem mísitelným s vodou je přednostně aceton.

• ·

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VII je ze suspenze možno izolovat jakýmkoliv známým způsobem. Jako dva příklady takových způsobů je možno uvést filtraci (gravitační nebo vakuovou) nebo centrifugaci.

V typickém provedení se jeden díl hmotnostní valaciklovir hydrochloridu rozpustí asi 3 až 5, přednostně asi 4, díly hmotnostními vody. Vzniklý roztok se míchá při zvýšené teplotě, vyšší než asi 38°C, přednostně asi 40°C, aby se pevná látka rozpustila. Pevná látka se poté odfiltruje. Získaný filtrát se přidá k množství ketonu mísitelného s vodou, přednostně acetonu, které je asi 2- až 6násobkem objemu filtrátu, za vzniku suspenze. Suspenze se poté míchá, nejprve po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, přednostně 2 hodin, při teplotě asi 20 až asi 25°C, přednostně asi 20°C, a poté déle, asi 10 až 18 hodin, přednostně asi 12 hodin, za chladu, tj. teplotě nižší než asi -10°C, přednostně -15°C.

Valaciklovir hydrochlorid ve formě VII připravený výše popsaným způsobem typicky vykazuje chemickou čistotu asi 99 %.

V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob výroby monohydrátu valaciklovir hydrochloridu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně, v nichž se roztok valaciklovir hydrochloridu ve vodě uvádí do styku s isopropylalkoholem v asi 2- až asi 4násobném objemu za vzniku suspenze, suspenze míchá při teplotě nižší než asi -10°C, izoluje pevná látka a pevná látka suší za sníženého tlaku do konstantní hmotnosti. Roztok se uvádí do styku přednostně mechanickým mícháním.

V přednostním provedení se roztok a IPA uvádějí do styku při teplotě od asi 30 do asi 50°C, přednostně při asi 40°C. Suspenze se míchá přednostně při asi -15°C. Prvná látka se ze • · · • · · · · • · · suspenze izoluje jakýmkoliv známým způsobem, například filtrací.

Způsoby použití, formulace, dávkování

Valaciklovir hydrochlorid je možno formulovat do podoby řady různých farmaceutických kompozic a aplikačních forem, které jsou užitečné při léčení pacientů postižených virovými infekcemi, zejména infekcemi virů ze skupiny herpes virů.

V jednom provedení jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu z forem I, II, IV, V, VI a VII. Kromě účinné složky či složek, mohou farmaceutické kompozice podle vynálezu na bázi valaciklovir hydrochloridu obsahovat jeden nebo více excipientů. Excipienty se do kompozice přidávají z různých důvodů.

Ředidla zvyšují objem pevné farmaceutické kompozice a patientům a ošetřujícím osobám mohou usnadnit manipulaci s kompozicí. Jako ředidla, kterých se používá v pevných kompozicích, je například možno uvést mikrokrystalřekou celulosu (například AVICEl/) , mikrojemnou celulosu, laktosu, škrob, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukr, dextráty, dextrin, dextrosu, dihydrát dibázíckého fosforečnanu vápenatého, tribázický fosforečnan vápenatý, kaolin, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, malto-dextrin, mannitol, polymethakryláty (například Eudragit®) , chlorid draselný, práškovanou celulosu, chlorid sodný, sorbitol a mastek.

Pevné farmaceutické kompozice, které se kompaktují na dávkovači formy, jako tablety, mohou obsahovat excipienty, jejichž funkcí je napomáhat spojení účinné složky a jiných excipientů po vylisování. Jako pojivá pro pevné farmaceutické • φ kompozice je možno uvést klovatinu, kyselinu alginovou, karbomer (například Carbopol), sodnou sůl karboxymethylcelulosy, dextrin, ethylcelulosu, želatinu, guarovou gumu, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu (například KLUCEL®) , hydroxypropylmethylcelulosu (například METHOCEL®) , kapalnou glukosu, křemičitan hořečnato-hlinitý, maltodextrin, methylcelulosu, polymethakryláty, povidon (například KOLLIDON°, PLASDONE°) , předželatinovaný škrob, alginát sodný a škrob.

Rychlost rozpouštění kompaktováné pevné farmaceutické kompozice v žaludku pacienta je možno zvýšit přídavkem rozvolňovadla. Jako rozvolňovadla je možno uvést kyselinu alginovou, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl karboxymethylcelulosy (například Ac-DI-SOL®, RRIMELLOSE®) , koloidní oxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelosy, krospovidon (například KOLLIDON°, POLYPLASDONE ) , guarovou gumu, křemičitan hořečnato-hlinitý, methylcelulosu, mikrokrystalickou celulosu, draselnou sůl polakrilinu, práškovanou celulosu, předželatinovaný škrob, alginát sodný, sodnou sůl škrobového glykolátu (například EXPLOTAB®) a škrob.

Za účelem zlepšení tokových vlastností nezkompaktované pevné kompozice a zlepšení přesnosti dávkování je možno přidávat kluzné látky. Jako excipienty, které mohou působit jako kluzné látky, lze uvést koloidní oxid křemičitý, křemičitan hlinitý, práškovitou celulosu, škrob, mastek a tribázický fosforečnan vápenatý.

V případě, že se aplikační forma, jako tableta, připravuje kompaktováním práškovíté kompozice, podrobí se tlaku razidla a raznice. Některé excipienty a účinné složky mají sklon ulpívat na povrchu razidla a raznice, což způsobuje tvorbu důlků a jiných nepravidelností povrchu výrobku. Snížit adhezi a usnad• · · · • · · • · · « ··· • * · · * • · · ····· • · · · • · · nit uvolňování výrobku z raznice je možno pomocí lubrikantu přidaného do kompozice. Jako lubrikanty je možno uvést stearan hořečnatý, stearan vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, polyethylenglykol, benzoan sodný, laurylsulfát sodný, stearylfurmarát sodný, kyselinu stearovou, mastek a stearát zinečnatý.

Korigencia chuti a vůně činí aplikační formu poživatelnější pro pacienta. Jako obvyklá korigencia, která mohou být obsažena v kompozicích podle tohoto vynálezu je možno uvést maltol, vanilín, ethylvanilín, mentol, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, ethylmaltol a kyselinu vinnou.

Kompozice lze také barvit za použití jakéhokoliv farmaceuticky vhodného barvicího činidla. Obarvení umožňuje zlepšit vzhled výrobku a/nebo pacientu usnadnit identifikaci produktu a jednotkové dávkovači formy.

Odborník v oboru formulace léčiv je excipienty a jejich množství, kterých se má použít, schopen zvolit na základě zkušeností, přičemž bere v potaz standardní postupy a informační publikace.

Jako pevné kompozice podle vynálezu je možno uvést prášky, granuláty, agregáty a kompaktované kompozice. Jako aplikační formy lze uvést formy vhodné pro perorální, bukální, rektální, parenterální (jako subkutánní, intramuskulární a intravenosní), inhalační a oftalmické podávání. Ačkoliv nejvhodnější způsob podávání v jakémkoliv daném případě závisí na povaze a závažnosti léčeného stavu, přednost se dává podávání perorálnímu. Aplikační formy mohou být účelně připravovány jako jednotkové aplikační formy jakýmkoliv způsobem, který je odborníkům v tomto oboru znám.

• ·

Jako aplikační formy je možno uvést pevné aplikační formy, jako tablety, prášky, tobolky, čípky, sáčky, pastilky a pilulky, a také kapalné formy, jako sirupy, suspenze a elixíry.

Zvláště přednostní aplikační formou podle vynálezu je tableta.

Tablety, tobolky, pastilky a jiné jednotkové aplikační formy přednostně obsahují účinnou látku v množství od asi 50 do asi 300 mg, výhodněji od asi 100 mg do asi 200 mg.

Forma valacikloviru, která je v současné době na trhu, (VALTREX®¹) obsahuje valaciklovir hydrochlorid v množství ekvivalentním 500 mg valacikloviru, a neúčinné přísady, karnaubský vosk, koloidní oxid křemičitý, krospovidon, modř FD&C Blue No. 2 Lake, hydroxypropylmethylcelulosu, stearan hořečnatý, mikrokrystalickou celulosu, polyethylenglykol, polysorbate 80, povidon a oxid titaničitý.

Funkce a výhody těchto a jiných provedení tohoto vynálezu jsou ilustrovány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady demonstrují přípravu různých krystalických forem valaciklovir hydrochloridu suspenzním způsobem (příklady 1 až 21), inkubačním způsobem (příklady 22 až 27) a srážecím způsobem (příklady 28 až 32). Příprava formy I termickým a odpařovacím způsobem je ilustrována v příkladech 33 a 34. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v ethylacetátu (10 ml). Výsledná směs se • · přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 2

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v acetonu (10 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 3

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v methylethylketonu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 4

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v dioxanu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60 °C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 5

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v methylenchloridu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 6 «· ·· · • · · « · • · · ♦ · * • · · · · · · · · • ♦ · · · • · ·· ·

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v terc-butylmethyletheru (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 7

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 24 hodin suspenduje v terc-butylmethyletheru (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu .

Příklad 8

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C Získá se forma I valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 9

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin za použití magnetického míchadla suspenduje v isopropyl alkoholu (10 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60 °C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 10

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin za použití mechanického míchadla suspenduje v isopropyl alkoholu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná • · pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad II

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v 1-butanolu (10 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60 °C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 12

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v l-butanolu (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 13

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 24 hodin suspenduje v acetonitrilu (25 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 14

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 22 hodin suspenduje v methylethylketonu (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 15 • * · • · · · · • ·

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 22 hodin suspenduje v ethylacetátu (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 16

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 18 hodin suspenduje v absolutním ethanolu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 17

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 24 hodin suspenduje v isopropylalkoholu (15 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 18

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě okolí 24 hodin suspenduje v acetonitrilu (20 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 19

Valaciklovir hydrochlorid (1 g) se při teplotě zpětného toku 24 hodin suspenduje v acetonu (11 ml). Výsledná směs se přefiltruje a izolovaná pevná látka se 24 hodin suší při 60°C. Získá se forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 20 ♦ » · ft ···

Valaciklovir hydrochlorid (5 g) se umístí do tříhrdlé nádoby vybavené Dean-Starkovým odlučovačem. Do nádoby se poté přidá toluen (40 ml). Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se k ní přidá toluen (160 ml) a methanol (20 ml). Třicet mililitrů rozpouštědla se oddestiluje a k suspenzi se přidá dalších 30 ml methanolu. Reakční směs se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu okolí, přefiltruje za sníženého tlaku a suší za použití dvou různých postupů: (1) ve vakuové sušárně 24 hodin při 50°C a (2) v atmosférické sušárně 24 hodin při 60°C. V případě obou vzorků se získá forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 21

Obecný postup: 2 g valaciklovir hydrochloridu se 1 hodinu míchají v daném refluxujícím rozpouštědle (200 ml). Vzniklá suspenze se během asi 1 hodiny ochladí na teplotu místnosti (asi 25°C) a přefiltruje, čímž se získá vlhký filtrační koláč. Část vlhkého filtračního koláče se za účelem stanoveni polymorfní formy podrobí rentgenové difrakční analýze. Vlhký filtrační koláč se suší za vakua při 40°C. Po stupni sušení se stanoví obsah vody a polymorfní (krystalická) forma produktu.

Tento obecný postup se provádí za použití různých rozpouš tědel. V následující tabulce jsou uvedeny polymorfy a hodnoty obsahu vlhkosti, kterých se dosáhne za použití různých rozpouštědel, se sušením (+s) a bez sušení (-s).

Exp.	Rozpouštědlo	Výsledek rentgenové difrakce
137-01 -s	IPA	IV + III
137-02 +s		IV + II

4

4 4

4 4 4 4

4 • 4 ·

4 ·

444

138-01 -s	EtOH	IV
138-02 +s		I
139-01 -s	aceton	IV
139-02 +s		I
140-01 -s	THF	IV
140-02 +S		I
141-01 -s	EtOH/H₂O (100:1)	IV>»>III
141-02 +s		I
142-01 -S	EtOH/H₂O (100:2)	IV
142-02 +s		I
149-01 +s	EtOH/H₂O (100:2)	IV
143-01 -s	EtOH/H₂O (100:5)	IV>>>>III
150-01 +s	EtOH/H₂O (100:5)	I
144-01 -s	IPA/H₂0 (100:3)	I
144-02 +s		I + II
145-01 -s	IPA/H₂O (100:8)	IV
145-02 +s		I
148-01 -S	BuOH	III
148-02 +s		II
155-01 -s	dioxan	I
155-02 +s		I
161-01 -s	MEK	IV
161-02 +s		I

Příprava krystalických forem valaciklovir hydrochloridu inkubačním způsobem

Příklad 22

4 4

4444 > 44

4 4

4 4 > 444 · «444 44

Suchý valaciklovir hydrochlorid se 1 týden inkubuje v atmosféře acetonitrilu. Vhlký vzorek se poté analyzuje práškovou rentgenovou krystalografií, která ukáže, že vzorkem je forma II valaciklovir hydrochloridu.

Příklad

Forma I valaciklovir hydrochloridu se 1 týden inkubuje v komoře s řízenou vlhkostí v atmosféře o relativní vlhkosti 100 %. Získá se dihydrát formy IV valaciklovir hydrochloridu.

Příklad 24

Valaciklovir hydrochlorid se rozpustí v minimálním množství horkého methanolu. Methanolický roztok se v uzavřené nádobě 32 dní inkubuje v atmosféře nasyceném rozpouštědlem. Po 32 dnech sloučeniny vykrystaluji. Tento postup se opakovaně provádí za použití tří různých inkubačních rozpouštědel: acetonu, ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Ve všech případech se jako produkt získá valaciklovir hydrochlorid ve formě III.

Příklad 25

Valaciklovir hydrochlorid se rozpustí v minimálním množství horkého methanolu. Methanolický roztok se v uzavřené nádobě 32 dní inkubuje v atmosféře nasyceném butanolem. Po 32 dnech sloučeniny vykrystaluji. Tento postup se opakovaně provede za použití dvou různých inkubačních rozpouštědel: absolutního ethanolu a butanolu. Jako produkt se získá valaciklovir hydrochlorid ve formě III.

Příklad 26

AA

A A A • A A A

AAAA

A

AAA • A A • A AAA

Suchý valaciklovir hydrochlorid se 1 týden inkubuje v rozpouštědlové atmosféře ethanolu. Následná analýza vlhkého vzorku ukáže, že se získá forma III valaciklovir hydrochloridu .

Příklad 27

Suchý valaciklovir hydrochlorid se 1 týden inkubuje v rozpouštědlové atmosféře methanolu. Následná analýza vlhkého vzorku ukáže, že se získá forma III valaciklovir hydrochloridu .

Příprava krystalických forem valaciklovir hydrochloridu srážecím způsobem

Příklad 28

Obecný postup: Tři gramy valaciklovir hydrochloridu se při asi 25°C rozpustí v 18 ml prvního rozpouštědla. Výsledný roztok se míchá a přidá se k němu 300 ml druhého rozpouštědla. Vznikne suspenze bílé pevné sraženiny valaciklovir hydrochloridu .

Suspenze se 1 hodinu míchá a poté přefiltruje, čímž se izoluje vlhký filtrační koláč. Část vlhkého filtračního koláče se za účelem stanovení polymorfní formy podrobí rentgenové difrakční analýze. Vlhký filtrační koláč se suší za vakua při 40°C. Stanoví se obsah vody a polymorfní forma vysušeného produktu.

V tabulce A jsou uvedeny výsledky, kterých bylo dosaženo za použití několika různých druhých rozpouštědel v případě, že prvním rozpouštědlem byla voda. V tabulce B jsou uvedeny

• 4 · výsledky, kterých bylo dosaženo za použití vody jako druhého rozpouštědla.

Tabulka

Exp.	Rozpouštědlo	Obsah vody (%)	Výsledky rentgenové difrakce
147-01 -s	ACN		IV
147-02 +s		9,22	I
152-01 -s	BuOH		IV
152-02 +s		5,74	I
154-01 -s			IV

Tabulka B

Exp.	Rozpouštědlo	Obsah vody (KF, %)	Výsledky rentgenové difrakce
151-01 -s	ACN		IV
151-02 +s		6,85	I
153-01 -s	BuOH		IV
153-02 +s		8,72	I

Příklad 29

Reagenty:

t-BOC valaciklovir, mol.hmotn. 424,45	4,5 g	(10,5 mmol)
kyselina chlorovodíková, 37%, mol.hmotn.	4 ml	(47,3 mmol)
36,46
voda, mol.hmotn. 18,02	19 ml

·· • * · · • · · • ··· • · ···· · · ·· · · · · * • · · * · · · • ······ ···· • · · · · · ··· ·♦ ·· ·

37% kyselina chlorovodíková (4 ml) se během 10 minut při 20 až 25°C přikape k suspenzi t-BOC valacikloviru (4,5 g) ve vodě (19 ml). Reakční směs se asi 5 hodin míchá při 20 až 25°C, poté ochladí ledovou vodou. K výsledné směsi se přidá isopropylalkohol za vzniku bílé sraženiny. Výsledná suspenze se asi 1 hodinu míchá při teplotě nižší než 10°C (lázeň z ledové vody) a přes noc udržuje při 4°C. Sraženina se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem (20 ml) a vysuší. Získá se valaciklovir hydrochlorid ve formě V (2,6 g, 68 %) o čistotě 97,7 % (podle HPLC), 4,07 % D-isomeru.

Příklad 30

Reagenty:

t-BOC valaciklovir, mol.hmotn. 424,45	9,0 g (21,0 mmol)
kyselina chlorovodíková, 37%, mol.hmotn. 36,46	8 ml (94,6 mmol)
voda, mol.hmotn. 18,02	22 ml

Směs t-BOC valacikloviru (9,0 g, 21 mmol) a vody (22 ml) se asi 20 minut míchá, čímž se získá jemná suspenze. K této suspenzi se při 20 až 25°C přikape 37% kyselina chlorovodíková (8 ml). Reakční směs se asi 3,5 hodiny míchá při 20 až 25°C, ochladí ledovou vodou a přidá se k ní isopropylalkohol (500 ml) za vzniku bílé sraženiny. Výsledná suspenze se asi 1 hodinu míchá při teplotě nižší než 10°C (lázeň z ledové vody) a přes noc udržuje při 4°C. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se valaciklovir hydrochlorid ve formě V (7,0 g, 92 %) o čistotě 97,9 % (podle HPLC), 4,0 % D-isomeru.

Příklad 31 • φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ φ *· • ·· φ φφφ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ ΦΦ φφφ φ·

Do 250 ml reakční nádoby s dvojitým pláštěm se předloží BOC valaciklovir (15,0 g) a kyselina octová (45,0 g) a nádoba se naplní argonem. Vzniklá směs se míchá při 50°C, dokud se pevná látka zcela nerozpustí. Roztok se ochladí na 25°C a během 1 hodiny se k němu přikape 37% kyselina chlorovodíková (13,9 g) a voda (30,0 g). Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při 20 až 25°C. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se během 1 hodiny při 25°C přikape k acetonu (188 g). Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 25°C a poté 14 hodin při -15°C. Sraženina se odfiltruje a na filtru promyje chladným acetonem (28 g). Získá se 19,1 g vlhkého produktu, který se za sníženého tlaku při 25°C suší do konstantní hmotnosti. Získá se 10,8 g (84,9 %) valaciklovir hydrochloridu ve formě VI o 98,67% čistotě podle HPLC. Jak vlhký, tak suchý produkt obsahuje valaciklovir hydrochlorid ve formě VI, jak je charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí.

Příklad 32

Do 50ml reakční nádoby se předloží surový valaciklovir hydrochlorid (8,8 g) a voda (35,2 g). Vzniklá směs se míchá při 40°C, dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Vzniklý roztok se přefiltruje. Filtrát se při 40°C přidá k acetonu (132 g). Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při 20°C a 12 hodin při -15°C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a na filtru promyje chladným acetonem (20 g). Získá se forma VII valaciklovir hydrochloridu, jak je charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Tímto způsobem se připraví valaciklovir hydrochlorid ve formě VII o 99% čistotě podle HPLC.

Příprava formy I valacikloviru termickým způsobem

Příklad 33 «· 9 • · · *

Forma IV valaciklovir hydrochloridu se za sníženého tlaku při 40 až 50°C suší do konstantní hmotnosti. Analýza vzorku ukáže, že se získá forma I.

Příprava formy I valacikloviru odpařovacím způsobem

Příklad 34 g valaciklovir hydrochloridu se při 40°C rozpustí ve 250 ml methanolu. Methanol se odpaří při 40°C za sníženého tlaku. Získá se forma I.

Příprava monohydrátu valacikloviru srážecím způsobem

Příklad 35

Do llitrové reakční nádoby se předloží surový valaciklovir hydrochlorid (180 g) a voda (720 g). Výsledná směs se míchá za zahřívání na 40°C, aby se usnadnilo rozpouštění pevné látky. Vzniklý roztok se přefiltruje. Filtrační roztok se při 40°C přidá ke 2-propanolu (2700 g) v 61itrové reakční nádobě s dvojitým pláštěm. Vznikne suspenze, která se 2 hodiny míchá při 25°C a 4 hodiny při -15°C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje chladným 2-propanolem (1440 g) a za sníženého tlaku suší do konstantní hmotnosti. Získá se 148,5 g (82,5 %) monohydrátu valacikloviru o čistotě 99,52 % (plocha) podle HPLC, 96,7 % podle titračního stanovení za použití HC1O₄, 95,0 % podle titračního stanovení za použití AgNO₃. Obsah vody (Karl-Fisherova metoda) produktu je 3,45 %. Ztráta při sušení (TGA) je 4,5 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Forma I valaciklovir hydrochloridu.
2. Forma I valaciklovir hydrochloridu podle nároku 1 charakterizovaná rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 3,7°, 8,6°, 10,6°, 10,9°, 16,5°, 24,0° a 27,2° ± 0,2° 20.
3. Forma I valaciklovir hydrochloridu podle nároku 2, která je dále charakterizovaná rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 9,5°, 10,9°, 20,1°, 21,4° a 26,7° ± 0,2° 20.
4. Forma I valaciklovir hydrochloridu podle nároku 2, která je dále charakterizována hmotnostní ztrátou od asi 6 % do asi 9 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v teplotním rozmezí od asi 25°C do asi 125°C.
5. Forma I valaciklovir hydrochloridu podle nároku 1, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktogramem znázorněným na obr. 1.
6. Seskvihydrát valaciklovir hydrochloridu.
7. Forma II valaciklovir hydrochloridu.
8. Forma II valaciklovir hydrochloridu podle nároku 7, která je charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 6,6°, 19,0°, 21,5°, 27,4° a 28,5° ± 0,2° 20.
9. Forma II valaciklovir hydrochloridu podle nároku 8, která je dále charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 9,2°, 15,6° a 26,3° + 0,2° 20.

• w · • · · • · · · » · • · • ·
10. Forma II valaciklovir hydrochloridu podle nároku 8, která je dála charakterizována endotermickým pikem při asi 214°C při diferenciální termické analýze.
11. Forma II valaciklovir hydrochloridu podle nároku 7, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktogramem znázorněným na obr. 3.
12. Forma IV valaciklovir hydrochloridu.
13. Forma IV valaciklovir hydrochloridu podle nároku 12, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktoramem znázorněným na obr. 6.
14. Forma IV valaciklovir hydrochloridu podle nároku 12, která je charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 3,6°, 10,7°, 15,1°, 26,9° a 28,1° + 0,2° 20.
15. Forma IV valaciklovir hydrochloridu podle nároku 14, která je dále charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 7,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 15,2°, 27,3° a 28,1° ± 0,2° 20 .
16. Forma IV valaciklovir hydrochloridu podle nároku 14, která je dále charakterizována obsahem vody od asi 8 % do asi 11 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v teplotním rozmezí od asi 25°C do asi 130°C.
17. Forma V valaciklovir hydrochloridu.
18. Forma V valaciklovir hydrochloridu podle nároku 17, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktogramem znázorněným na obr. 7.

• · • φφφ φ · · · ···· φ · ··· φφφφφ • φ · · φ φ · • · φφφ · · φφ ·
19. Forma V valaciklovir hydrochloridu podle nároku 17, která je charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 6,7°, 15,7°, 16,2° a 22,6° ± 0,2° 20.
20. Forma V valaciklovir hydrochloridu podle nároku 19, která je dále charakterizována dalšími rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° a 28,6° + 0,2° 20.
21. Forma V valaciklovir hydrochloridu podle nároku 19, která je dále charakterizována hmotnostní ztrátou od asi 5 % do asi 7 %, měřeno termogravimetrickou analýzou v teplotním rozmezí od asi 25°C do asi 130°C.
22. Forma V valaciklovir hydrochloridu podle nároku 21, která je dále charakterizována širokým endotermickým pikem při asi 95°C a ostrým endotermickým pikem při asi 180°C při diferenciální termické analýze.
23. Forma VI valaciklovir hydrochloridu.
24. Forma VI valaciklovir hydrochloridu podle nároku 23, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktogramem znázorněným na obr. 9.
25. Forma VI valaciklovir hydrochloridu podle nároku 23, která je charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° a 25,7° + 0,2° 20.
26. Forma VII valaciklovir hydrochloridu.
27. Forma VII valaciklovir hydrochloridu podle nároku 26, která je charakterizována rentgenovými difrakčními reflexemi při asi 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,2° a 28,1° + 0,2° 20.

• ·
28. Forma VII valaciklovir hydrochloridu podle nároku 26, která je v podstatě charakterizována rentgenovým difraktogramem názorněným na obr. 10.
29. Způsob výroby formy I valaciklovir hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z ethylacetátu, acetonu, methylethylketonu, dioxanu, methylenchloridu, terc-butylmethyletheru a tetrahydrofuranu.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně, v nichž se

- forma I valaciklovir hydrochloridu izoluje ze suspenze a

- forma I valaciklovir hydrochloridu suší při teplotě od asi 50°C do asi 70°C.
31. Způsob výroby formy II valaciklovir hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid suspenduje v suspenzním rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, 1-butanolu a ethanolu.
32. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že suspenzním rozpouštědlem je isopropylalkohol.
33. Způsob výroby formy II valaciklovir hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, v nichž se

a) valaciklovir suspenduje v suspenzním rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, methylethylketonu, ethylacetátu, acetonu a toluenu,

b) vzniklá suspenze zahřívá ke zpětnému toku,

c) výsledná směs zahřívá ke zpětnému toku a

d) ze směsi izoluje valaciklovir hydrochlorid ve formě II
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že suspenzním rozpouštědlem je toluen a že dále zahrnuje stupeň, v němž se k refluxující směsi valaciklovir hydrochloridu a toluenu přidá methanol.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, v němž se izolovaná forma II valaciklovir hydrochloridu suší při teplotě asi 60°C.
36. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, v němž se izolovaná forma II valaciklovir hydrochloridu suší za tlaku méně než asi 66,7 kPa a teplota je asi 50°C.
37. Způsob výroby valacikloviru ve formě III, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře nasycené parami alespoň jednoho inkubačního rozpouštědla zvoleného ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, ethanolu, butanolu, acetonu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a methanolu.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že valaciklovir hydrochlorid je v roztoku v inkubačním rozpouštědle.

• 9 9 9 · 9 9 99 9 • · · · 9 9 9 9 9 ·· • 9 · · · · · · · · • ···· · · · · · ····· • « · · 9 9 9 · ···· ·· 999 9· ·· ·
39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že valaciklovir hydrochlorid je v pevné formě a inkubačním rozpouštědlem je acetonitril.
40. Způsob výroby formy IV valaciklovir hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se valaciklovir hydrochlorid inkubuje v atmosféře nasycené parami inkubačního rozpouštědla, kterým je voda.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že inkubačním rozpouštědlem je voda a atmosféra má relativní vlhkost asi 100 %.
42. Způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě V, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu ve vodě smísí s nižším alifatickým alkoholem.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že nižším alifatickým alkoholem je isopropylalkohol.
44. Způsob výroby valacikloviru ve formě VI, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle, které obsahuje vodu a alifatickou monokarboxylovou kyselinu, smísí s druhým rozpouštědlem, které obsahuje keton mísitelný s vodou, za vzniku suspenze.
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že první rozpouštědlo obsahuje asi 30 % až asi 60 % objemových vody a množství druhého rozpouštědla je asi 2- až asi 5násobkem objemu prvního rozpouštědla.

• · • · · • 44 4 4 4 4 · 4 4 • ··· · · · · 4 · 4 4444 4 4 444444 • 4444 ····· 44 ·
46. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že ketonem mísitelným s vodou je aceton.
47. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle před stupněm, v němž se provádí smísení, přefiltruj e.
48. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně, v nichž se

- suspenze míchá při teplotě nižší než asi -10°C a

- valaciklovir hydrochlorid ve formě VI izoluje ze suspenze.
49. Způsob výroby valacikloviru ve formě VII, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu v prvním rozpouštědle, které v podstatě sestává z vody, smísí s druhým rozpouštědlem, které obsahuje keton mísitelný s vodou, za vzniku suspenze.
50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že ketonem mísitelným s vodou je aceton.
51. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně, v nichž se

- suspenze míchá při teplotě nižší než asi -10°C a

- valaciklovir hydrochlorid ve formě VII izoluje ze suspenze.

55 .*··;* i i ϊ * ; i ·*ί· ···· ·· ··· ·· ·· *
52. Způsob výroby valaciklovir hydrochloridu ve formě I, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, v nichž se valaciklovir hydrochlorid rozpustí v rozpouštědle a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku.
53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je polární organické rozpouštědlo se 4 nebo méně atomy uhlíku.
54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že polárním organickým rozpouštědlem je alkohol.
55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methanol.
56. Monohydrát valaciklovir hydrochloridu.
57. Způsob výroby monohydrátu valaciklovir hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se roztok valaciklovir hydrochloridu ve vodě uvede do styku s isopropylalkoholem za vzniku suspenze.
58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že se uvádění do styku provádí při teplotě od asi 30°C do asi 50°C.
59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že se uvádění do styku provádí při teplotě asi 40°C.
60. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně, v nichž se ze suspenze izoluje pevná látka a izolovaná pevná látka se suší při teplotě asi 25°C do konstantní hmotnosti.

Φ φ φ φ · · · φφφ • · φ φφφ φ φ · φ φφφ φ · φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ ······ φφφφ φφ φφφ φφ φφ ·
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že se sušení provádí za sníženého tlaku.
62. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu z forem valaciklovir hydrochloridu I, II, IV, V, VI a VII.
63. Farmaceutická kompozice podle nároku 53, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient.
64. Dihydrát valaciklovir hydrochloridu.