HRP20040321A2 - Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride - Google Patents

Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride Download PDF

Info

Publication number
HRP20040321A2
HRP20040321A2 HR20040321A HRP20040321A HRP20040321A2 HR P20040321 A2 HRP20040321 A2 HR P20040321A2 HR 20040321 A HR20040321 A HR 20040321A HR P20040321 A HRP20040321 A HR P20040321A HR P20040321 A2 HRP20040321 A2 HR P20040321A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
valacyclovir hydrochloride
valacyclovir
hydrochloride
solvent
water
Prior art date
Application number
HR20040321A
Other languages
English (en)
Inventor
Judith Aronhime
Ben-Zion Dolitzky
Valerie Niddam-Hildesheim
Boris Pertsikov
Shlomit Wizel
Dina Blasberger
Marina Yu Etinger
Gennady A Nisnevich
Boris Tishin
Michael Yuzefovich
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of HRP20040321A2 publication Critical patent/HRP20040321A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Reference srodnih prijava
Ova prijava poziva se na sljedeće privremene prijave U.S. Provisional Applications: No. 60/317,850, predano 7.9. 2001.; No. 60/342,273, predano 21.12. 2001.; No. 60/386,505, predano 5.6. 2002; i No. 60/403,838, predano 14.8. 2002.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove kristalne forme (polimorfe i pseudopolimorfe) antiviralnog spoja valaciklovir hidrokiorida i postupci za njihovo dobivanje.
Pozadina
Valaciklovir je L-valil esterski predlijek aciklovira. Aciklovir je aciklički analog prirodnog nukleozida za koji je nađeno da ima visoku antiviralnu aktivnost.
Aciklovir se široko koristi u liječenju i profilaksi viralnih infekcija kod ljudi, naročito infekcija koje uzrokuje herpes grupa virusa. Vidi Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 1193 - 1198 (9th ed. 1996).
Aciklovir je aciklički analog gvanin nukleozida koji nema 3'-hidroksi skupinu na pokrajnjem lancu. Aciklovir ima kemijski naziv 6H-purin-6-on,2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroksietoksi)metil]. (cAS RegistrY No. 59277-89-3.) Aciklovir kao natrij sol se trenutačno prodaje kao ZOVIRAX®. Kemijska struktura aciklovira prikazana je kao formula I.
[image]
Valaciklovir ima kemijski naziv 1-valin,2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi]etil ester. (CAS Registry No. 124832-26-4.)
Valaciklovir se trenutačno prodaj e kao VALTREK®. Kemijska struktura Valaciklovira prikazana je kao formula II.
[image]
Za oralno davanje prednost ima da se daje valaciklovir radije nego aciklovir zato što se aciklovir slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralnog davanja kod životinja kao i kod ljudi. Kao suprotnost, valaciklovir se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralnog davanja. Štoviše, valaciklovir se brzo i gotovo potpuno pretvara u aciklovir nakon oralnog davanja kod zdravih odraslih osoba. Pretvaranje valaciklovira smatra se da se događa uslijed prvobitnog crijevnog i hepatičkog metabolizma kroz enzimsku hidrolizu.
Aciklovir uništava viruse inhibirajući sintezu viralne DNA. Zato što je aciklovir analog gvanozina koji nema 3'-hidroksil skupinu na pokraj nj em lancu, on uzrokuje terminaciju DNA lanca za vrijeme replikacije viralne DNA. U stanicama zaraženim virusom, aciklovir se pretvara u monofosfatni derivat (aciklovir-MP) virusnim enzimom, timidinin kinazom. Aciklovir-MP se onda fosforilira u difosfat i trifosfat analoge staničnim enzimom. Ugrađivanje aktiviranog aciklovira u primarni lanac za vrijeme replikacije virusne DNA dovodi do terminacije lanca, s obzirom da se bez 3'hidroksilne skupine lanac DNA ne može produžavati. S obzirom da neinficirane stanice nemaju virusni enzim timidin kinazu, aciklovir se selektivno aktivira samo u stanicama inficiranima virusima koji kodiraju odgovarajuće kinaze.
U. S. Pat. No. 4,199, 574 iznosi liječenje virusnih infekcija aciklovirom.
U.S. Pat. No. 4,957, 924 ('924 Patent") iznosi aminokiselinske estere purinskog nukleozida aciklovira, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihovu primjenu za liječenje herpes virus infekcija. Također su iznesene farmaceutske formulacije i postupke za preparaciju takvih spojeva. Valaciklovir i njegove soli, uključujući hidroklorid sol, su među iznesenim spojevima.
'924 patent dalje iznosi postupak za preparaciju valaciklovira kondenzacijom CBZ-valina i aciklovira u dimetilformamidu (DMF) uz katalitičku količinu 4-dimetilaminopiridina (DMAP) i dicikloheksilkarbodiimida (DCC) kao reagensa za povezivanje.
[image]
U.S. Pat. No, 6,107, 302, uključen ovdje putem reference, iznosi bezvodnu kristalnu formu valaciklovir hidroklorida i postupak preparacije.
Otkriće nove kristalne forme farmaceutski korisnog spoja pruža priliku za poboljšavanje karakteristika djelovanja farmaceutskog produkta. Ono povećava repertoar tvari koje formulacijski stručnjak ima .na raspolaganju za projektiranje, na primjer, farmaceutske forme doziranja lijeka sa ciljanim profilom otpuštanja ili drugom željenom karakteristikom. Jasno je da ima prednost kada se ovaj repertoar poveća otkrićem novih kristalnih formi korisnog spoja. Za općeniti pregled polimorfa i farmaceutskih primjena polimorfa vidi G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian and W. McCrone, J.Pharm. Sci, 58, 911 (1969); i J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), koji su svi ovdje uključeni putem reference.
Na fizikalna svojstva čvrstog stanja kristalnih formi farmaceutski korisnog hidroklorida može se utjecati kontroliranjem uvjeta pod kojima se hidrokloridna sol dobiva u čvrstom stanju. Fizikalna svojstva čvrstog stanja uključuju, na primjer, protočnost mljevene krutine. Protočnost utječe na lakoću kojom se postupa s tvari za vrijeme procesiranja u farmaceutski produkt. Kada čestice spoja u prahu ne prolaze lagano jedna pokraj druge, stručnjak za formulacije mora tu činjenicu uzeti u obzir prilikom razvoja formulacije u obliku tablete ili kapsule, što može uzrokovati potrebu primjene sredstava za klizanje kao što je koloidni silicijev dioksid, talk, škrob ili tribazični kalcij fosfat.
Drugo važno svojstvo čvrstog stanja farmaceutskog spoja je njegova brzina otapanja u vodenoj tekućini. Brzina otapanja aktivnog sastojka u želučanoj tekućini pacijenta može imati terapijske posljedice s obzirom da ona postavlja gornju granicu brzine kojom aktivni sastojak davan oralno može doći u krvotok pacijenta. Brzina otapanja se također treba razmatrati prilikom formuliranja sirupa, eliksira i drugih tekućih medikamenata. Forma čvrstog stanja spoja može također utjecati na njegovo ponašanje prilikom kompaktiranja i na njegovu sposobnost skladištenja.
Na ove praktičke fizičke karakteristike utječe konformacija i orijentacija molekula u jediničnoj ćeliji koja definira pojedinu kristalnu formu tvari. Kristalna forma može dovesti do termičkog ponašanja različitog od ponašanja amorfne tvari ili druge kristalne forme. Termičko ponašanje se mjeri u laboratoriju takvim postupcima kao što je kapilarno određivanje tališta, termogravimetrijska analiza (TGA) i diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC) i može se koristiti za razlikovanje nekih kristalnih formi od drugih. Određena kristalna forma može također dovesti do izraženih spektroskopskih svojstava koja se mogu otkriti rendgenskom kristalografijom praškastog uzorka, 13C NMR spektrometrijom i infracrvenom spektrometrijom.
Kratak opis slika
Sl. 1 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram -valaciklovir hidro klorida u formi I
Sl. 2 prikazuje reprezentativni DTG termogram valaciklovir hidroklorida u formi I.
Sl. 3 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram valaciklovir hidroklorida u formi II.
Sl. 4 prikazuje reprezentativni DTG termogram valaciklovir hidroklorida u formi II.
Sl. 5 prikazuje reprezentativni DTG termogram valaciklovir hidroklorida u formi IV.
Sl. 6 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktograni dobiven kada je valaciklovir hidroklorid inkubiran u ćeliji s kontroliranom vlažnosti gdje je bila relativna vlažnost 100% 1 tjedan da se dobije valaciklovir hidroklorid u formi IV.
Sl. 7 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram za valaciklovir hidroklorid u formi V,
Sl. 8 prikazuje reprezentativni termogram diferencijalne termičke analize i termogravimetrijski termogram za valaciklovir hidroklorid u formi V.
Sl. 9 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram za valaciklovir hidroklorid u formi VI.
Sl. 10 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram za valaciklovir hidroklorid u formi VII.
Sažetak izuma
U jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u kristalnim formama I, II, IV, V, VI i VII kao i smjese dviju ili više ovih formi.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na metode za pripremu formi I, II, III, IV, V, VI i VII i njihovih smjesa. Predmetni izum također odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže valaciklovir hidroklorid u kristalnim formama I, II, IV, V, VI i VII kao i na smjese dviju ili više njih.
U jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi I, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 3.7, 8.6, 10.6, 10.9, 16.5, 24.0 i 27.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
U jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi I, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 3.7, 8.6, 10.6, 10.9, 16.5, 24.0 i 27.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta, i dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na 9.5, 13.3, 20.1, 21.4 i 26.7 stupnjeva dva theta.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi I koji ima rendgenski difraktogram praskaš tog uzorka temeljno kako je prikazan na sl. 1.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi I dalje karakteriziran da ima gubitak težine između oko 6% i oko 9% kako je mjereno termogravimetrijskom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 140°C. Ovaj sadržaj vode odgovara stehiometrijskoj količini vode u seskvihidratu i slaže se sa sadržajem vode određenim putem Karl-Fisher metode.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje valaciklovir hidroklorid u formi I.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi II.
Predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi II, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 6.6, 11.S, 17.2, 19.0, 21.5, 27.4 i 28.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi II, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 6.6, 11.5, 17.2, 19.0, 21.5, 27.4 i 28.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta, i dalje karakteriziran dodatnim rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 9.2, 15.6 i 26.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi II, dalje karakteriziran da ima endotermni maksimum na oko 211°C putem diferencijalne termičke analize.
Predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi II koji ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka temeljno kako je prikazan na sl. 3.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje valaciklovir hidroklorid forme II.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid forme IV.
U još jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid forme IV, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na oko 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
U još jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid forme IV, karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na oko 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva dva theta, i dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 7.2, 8.7, 9.5, 13.3, 16.5, 23.5 i 24.0 stupnjeva dva theta.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi IV dalje karakteriziran dodatnim rendgenskim difrakcijskim refleksijama na oko 7.2, 8.6, 9.5, 13.3, 15.2, 27.3 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid forme IV koji ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka temeljno kako je prikazan na sl. 6.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid forme IV dalje karakteriziran da ima gubitak težine između oko 9% i oko 11% kako je mjereno termogravimetrijskom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 170°C. Ova vrijednost LOD odgovara stehiometrijakoj količini vode određenoj putem Karl-Fisher metode.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje valaciklovir hidroklorid forme IV.
U jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid kristalne forme V.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi V koji ima rendgenski difraktogram praškastog uzorka temeljno kako je prikazan na sl. 12.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi V koji ima rendgenske refleksije (maksimume) na oko 6.7, 15.7, 16.2 i 22.6 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi V koji ima dodatne rendgenske refleksi je (maksimume) na oko 3.4, 9.5, 13.5, 21.9, 27.2 i 28.6 ± 0.2 Stupnjeva 2θ.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi V dalje karakteriziran da ima gubitak težine između oko 5% i oko 7% kako je mjereno termogravimetrijekom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 130°C.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi V dalje karakteriziran da ima široki endotermni maksimum na oko 95°C i oštar endotermni maksimum na oko 180°C kako pokazuje diferencijalna termogravimetrijska analiza.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje valaciklovir hidroklorid u formi V.
U još jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid kristalne forme VI.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi VI karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 6.2, 9.2, 12.1, 20.2 i 25.7 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi VI karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka temeljno kako je prikazan na slici 14.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutske kompozicije koje uključuju valaciklovir hidroklorid u formi VI.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid kristalne forme VII.
U jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi VII karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na oko 3.5, 10.3, 13.6, 26.2 i 28.1 stupnjeva 2θ.
U jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na valaciklovir hidroklorid u formi VII karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka temeljno kako je prikazan na slici 15.
Predmetni izum također odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje valaciklovir hidroklorid u formi VII.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme I, uključujući korak suspendiranje valaciklovir hidroklorida razmuljivanjem u otapalu za razmuljivanje gdje se otapalo za razmuljivanje izabere iz grupe koju čine etil acetat, aceton, metil etil keton, dioksan, metilen klorid, t-butil metil eter i tetrahidrofuran.
U drugom aspektu, predmetni izum također odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme I, uključujući korak suspendiranja valaciklovir hidroklorida razmuljivanjem u otapalu za razmuljivanje gdje se otapalo za razmuljivanje izabere iz grupe koju čine etil acetat, aceton, metil etil keton, dioksan, metilen klorid, t-butil metil eter i tetrahidrofuran; izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi I iz razmuljene smjese; i sušenje valaciklovir forme I pri temperaturi između oko 20°C i oko 70°C.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II uključujući korak suspendiranja, pri temperaturi okoline, valaciklovir hidroklorida u otapalu za razmuljivanje koje se izabere iz niza isopropil alkohol, 1-butanol ili etanol.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II uključujući korak razmuljivanja valaciklovir hidroklorida u toluenu i, opciono, izoliranja valaciklovir hidroklorida u formi II iz razmuljene smjese te sušenja valaciklovir hidroklorid forme II, preferirano pri temperaturi od oko 60°C. Opciono, sušenje se provodi pod tlakom manje od oko 500 mm Hg i temperaturi od oko 50°C.
U još jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak razmuljivanja uz refluks za pripremu valaciklovir hidrokiorida u formi II uključujući korake suspendiranja valaciklovira razmuljivanjem u otapalu za razmuljivanje koje se izabere iz niza acetonitril, metiletilketon, etil acetat, aceton i toluen, zagrijavanja razmuljene smjese do refluksa, zagrijavanja nastale smjese uz refluks i izoliranja valaciklovir hidroklorida u formi II iz smjese.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za; pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II uključujući korake razmuljivanja valaciklovir hidroklorida u toluenu; zagrijavanja razmuljene smjese do refluksa; dodavanja metanola u razmuljenu smjesu; zagrijavanja nastale smjese uz refluks; i izoliranja valaciklovir hidroklorida u formi II iz smjese.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi III uključujući korak inkubiranja valaciklovir hidroklorida u atmosferi zasićenoj parama najmanje jednog od sljedećih otapala za inkubaciju: izopropanol, etanol, butanol, aceton, etil acetat, tetrahidrofuran, acetonitril, metanol i voda. Valaciklovir hidroklorid može biti u čvrstom obliku ili u otopini u otapalu za inkubiranje.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir u formi IV uključujući korak inkubiranja valaciklovir hidroklorida u atmosferi relativne vlažnosti oko 100%.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi V uključujući korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u vodi s nižim alifatskim alkoholom.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi V uključujući korak miješanj a otopine valaciklovir hidroklorida u vodi s izopropanolom,
U drugom aspektu, predmetni . izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi VI uključujući korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje uključuje vodu i alifatsku monokarboksilnu kiselinu s drugim otapalom koje uključuje keton koji se miješa s vodom, naročito aceton, da nastane suspenzija.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi VI uključujući korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje uključuje između oko 30 % i oko 60% volumno vode, ostatak je alifatska monokarboksilna kiselina, s drugim otapalom koje uključuje keton koji se miješa s vodom u količini koja je oko 2 do oko 5 puta volumen prvog otapala.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi VI uključujući korak filtriranja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje uključuje vodu i alifatsku monokarboksilnu kiselinu; onda miješanja otopine s drugim otapalom koje uključuje keton koji se miješa s vodom, preferirano aceton, da nastane suspenzija; i opciono, potresanje suspenzije pri temperaturi nižoj od oko -10°C i izoliranja valaciklovir hidroklorida u formi VI iz suspenzije.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi VII koji uključuje miješanje otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje je temeljno voda s drugim otapalom koje uključuje keton koji se miješa s vodom, preferirano aceton, da nastane suspenzija; i opciono dalje uključuje korake potresanje suspenzije pri temperaturi nižoj od oko -10°C i izoliranja valaciklovir hidroklorid u formi VII iz suspenzije. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi I uključuje korak zagrijavanja valaciklovir hidroklorida oko 2 sata pri temperaturi između oko 110°C i oko 130°C.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi I koji uključuje korake otapanja valaciklovir hidroklorida u otapalu i uparavanja otopine pod sniženim tlakom. Preferirano, otapalo je polarno organsko otapalo koje ima 4 ili manje atoma ugljika. Najviše preferirano, otapalo je alkohol, preferirano metanol.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na a farmaceutsku kompoziciju koja uključuje bilo koji od valaciklovir hidroklorida u formi I, II, IV, V, VI ili VII.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje bilo koju smjesu dva ili više valaciklovir hidroklorida u formi I, II, IV, V, VI ili VII.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u novim kristalnim formama I, II, IV, V, VI i VII kao i smjese dviju ili vise ovih formi. Predmetni izum također pruža postupke za pripremu valaciklovir hidroklorida u kristalnim formama I, II, III, IV, V, VI i VII kao i smjese dviju ili više ovih formi.
Predmetni izum dalje odnosi se na fizikalna svojstva čvrstog stanja ovih kristalnih formi valaciklovir hidroklorida kako su priređene bilo kojim od postupaka predmetnog izuma, kao i drugim postupcima poznatim stručnjacima u području.
Kako se ovdje koristi, ako kontekst ne zahtijeva drukčije, izraz "valaciklovir hidroklorid" uključuje bezvodne forme, hidrate, solvate i sve kristalne forme (polimorfe i pseudopolimorf), valaciklovir hidroklorida. Kako se ovdje koristi, izraz polimorfi koristi se široko da uključi polimorfe i pseudopolimorfe, tj. sve kristalne forme.
Kako se ovdje koristi u vezi s mjerenom količinom, izraz "oko" odnosi se na varijaciju u mjerenom iznosu kako bi se očekivalo stručnjacima u području koji provode mjerenje i paze na održavanje razine pažnje u skladu sa ciljem mjerenja i točnošću mjerne opreme koja se koristi.
Sa namjenu ove specifikacije, temperatura okoline ili sobna temperatura je od oko 20°C do oko 25°C, povišena temperatura znači iznad oko 38°C, i hladna temperatura znači ispod oko -10°C.
Svi rendgenski difraktogrami praškastog uzorka dobiveni su postupcima poznatim u struci primjenom Scintag X'TRA rendgenskog difraktometra za praškasti uzorak, opremljen s Si (Li) detektorom čvrstog stanja hlađenim termoelektrično, uz brzinu snimanja 3"min-1. Raspon snimanja bio je 2 - 40 stupnjeva dva theta. Upotrijebljeno je bakreno zračenje λ = 1.5418 Å. Izraz rendgenski difrakcijski "maksimumi" kako se ovdje koristi odnosi se na rendgenske difrakcijske "refleksije" mjerene primjenom rendgenskog difraktometra za praškasti uzorak- "Vlažni" uzorci (tj. uzorci koji nisu osušeni) analizirani su takvi kakvi jesu. Suhi uzorci su nježno usitnjeni prije analize.
Ovdje priložene krivulje diferencijalne termičke analize ("DTA") i termogravimetrijske analize ("TGA") dobivene su metodama poznatim u struci pomoću DTG Shimadzu modela DTG-50 (kombinirana TGA i DTA). Težina uzoraka bila je oko 9 do oko 13 mg. Uzorci su ispitivani do oko 300°C pri brzini 10°C/min. Komore za uzorke pročišćene su plinovitim dušikom uz brzinu protoka 20 mL/min. Korištene su nepokrivene standardne posudice od aluminijevog oksida.
Termogravimetrijska analiza (TGA) je mjera termički izazvanog gubitka težine tvari. Termogravimetrijska analiza (TGA) je postupak termičke analize dobro poznat u struci koji otkriva i mjeri događaje uz koje je povezan gubitak mase, npr. gubitak vode hidratacije, kao funkcija temperature.
DTA označava diferencijalnu termičku analizu, postupak dobro poznat u struci, koji otkriva i mjeri termičke događaje u uzorku, npr. fazne prijelaze, u kojima se toplina ili apsorbira (endotermni) ili oslobađa (egzotermni).
Karl Fisher analiza, koja je dobro poznata u struci, također se koristi da se odredi količina vode u uzorku.
Izraz "sadržaj vode" odnosi se na sadržaj vode bazirano na postupku gubitka prilikom sušenja (Loss on Drying) ("LOD" metoda) kako je opisano u U.S. Pharmacopeia Forum, Vol. 24, No. 1, p. 5438 (Jan - Feb 1998), Karl Fisher proba za određivanje sadržaja vode ili termogravimetrijska analiza (TGA). Izraz "ekvivalenti vode" označava molarne ekvivalente vode. Svi ovdje priloženi postoci su težinski, ako nije drugačije navedeno.
Stručnjaci u području će također razumjeti da izraz "bezvodni", kada se koristi u vezi s valaciklovir hidrokloridom, opisuje valaciklovir hidroklorid koji je temeljno bez vode. Stručnjaci u području će uvidjeti da izraz "hidrat", kada se koristi u vezi s valaciklovir hidrokloridom, opisuj e kristalnu tvar sa sadržaj em vode oko 6 -10 % w/w.
Kada se koristi za opisivanje čistoće, postotak se odnosi na postotak površine određen visokotlačnom tekućinskom kromatografijom (HPLC), postupak dobro poznat stručnjacima u području, i računa se prema jednadžbi:
% nečistoće
i = 100 × (površina ispod maksimuma i) / (Σ površine svih maksimuma).
U jednoj izvedbi, predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u formi I ("Forma I").
Valaciklovir hidroklorid u formi I karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (refleksijama) na oko 3.7, 8.6, 10.6, a0.9, 13.3, 16.5, 24.0 i 27.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Slika 1 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram praškastog uzorka valaciklovir hidroklorida u formi I.
Valaciklovir hidroklorid u formi I je također karakteriziran termičkim profilom mjerenim primjenom DTG-50, kako je prodiskutirano gore, koji pruža TGA i DTA termograme kako je pokazano na sl. 2. DTA termogram prikazuje široku endotermu ispod 125°C. Krivulja gubitka težine također prikazuje korak gubitka težine u ovom rasponu temperature, uz mjerenu vrijednost gubitka prilikom sušenja od oko 6% do oko 9% težinski. Ova LOD vrijednost odgovara stehimetrijskoj količini vode valaciklovir hidroklorid seskvihidrata i odgovara sadržaj u vode određenom putem Karl-Fisher metode.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u formi II (" Forma II").
Valaciklovir hidroklorid u formi II karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (refleksijama) na oko 6.6, 11.5, 17.3, 19.0, 21.5, 26.3, 27.4 i 28.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Sl. 3 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram praškastog uzorka valaciklovir hidroklorid u formi II.
Valaciklovir hidroklorid u formi II može se također karakterizirati diferencijalnom termičkom analizom (DTA), kako je prikazano na sl. 4, koja prikazuje endotermni maksimum na 211°C nakon čega slijedi egzotermni maksimum.
Valaciklovir hidroklorid u formi III ("Forma III") je u prethodnim radovima bezvodni oblik Valaciklovir hidroklorida iznesen u US Patent No. 6,107, 302.
U jednoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju Valaciklovir hidroklorida u formi III.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža Valaciklovir hidroklorid u formi IV ("Forma IV").
Valaciklovir hidroklorid u formi IV karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (refleksijama) na oko 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Sl. @ @ prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram za Valaciklovir hidroklorid u formi IV.
Valaciklovir hidroklorid u formi IV može se dalj e karakterizirati diferencijalnom termičkom analizom primjenom DTG-50, kako je prodiskutirano gore, koji pruža TGA i DTA termograme kako je pokazano na si. 5. DTA termogram prikazuje dva široka endotermna maksimuma na oko 45°C i 100°C. Krivulja gubitka težine prikazuje dva koraka gubitka težine u rasponu temperature do oko 130°C. Vrijednost gubitka prilikom sušenja (LOD) u ovom rasponu temperature je oko 9.7 %. Ovo odgovara stehimetrijskoj količini vode valaciklovir hidroklorid dihidrata i odgovara sadržaju vode određenom putem Karl-Fisher metode.
Forma IV može uključivati veće količine otapala, do oko 15%.
U jednoj drugoj izvedbi, predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u formi V.
Valaciklovir hidroklorid u formi V karakteriziran je rendgenskim refleksijama (maksimumima) na oko 6.7, 15.7, 16.2 i 22.6 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Valaciklovir hidroklorid u formi V predmetnog izuma može se dalje karakterizirati dodatnim rendgenskim refleksijama (maksimumima) na oko 3.4, 9.5, 13.5, 21,9, 27.2 i 28.6 ± 0.2 dva theta. Slika 12 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram praškastog uzorka za valaciklovir hidroklorid u formi V.
Valaciklovir hidroklorid u formi V može se dalje karakterizirati DTA i TGA mjerenjima kako je prikazano na slici 13. DTA termogrami valaciklovir hidroklorida u formi V predmetnog izuma prikazuju širok endotermni maksimum na oko 95°C i oštar endotermni maksimum na oko 180°C. Krivulja gubitka težine (TGA) prikazuje gubitak težine između oko 5% i oko 7% kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 130°C.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u formi VI ("Forma VI").
Valaciklovir hidroklorid u formi VI karakterizirani je rendgenskim refleksijama (maksimumima) na oko 6.2, 9.2, 12.1, 20.2 i 25.7 ± 0.2 stupnjeva 26. Slika 14 pri kazuj e reprezentativni rendgenski difraktogram praškastog uzorka za valaciklovir hidroklorid u formi VI.
U još drugoj izvedbi, predmetni izum pruža valaciklovir hidroklorid u formi VII ("Forma VII").
Valaciklovir hidroklorid u formi VII karakteriziran je rendgenskim refleksijama (maksimumima) na oko 3.5, 10.3, 13.6, 26.2 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva 2θ. Slika 15 prikazuje reprezentativni rendgenski difraktogram praškastog uzorka za valaciklovir hidroklorid u formi VII.
Nove kristalne forme (polimorfi i pseudopolimorfi) valaciklovir hidroklorida predmetnog izuma mogu se prirediti bilo kojom ili više dolje opisanim metodama, svaka od kojih predstavlja jednu izvedbu predmetnog izuma. Tri metode korištene u određenim izvedbama su: (1) metoda razmuljivanja, također poznata kao postupak trituriranja; (2) metoda inkubacije para; i (3) taložna metoda. Također su dane termička i metoda uparavanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi I.
U određenim izvedbama, kristalne forme valaciklovir hidroklorida predmetnog izuma mogu se prirediti metodom razmuljivanja koja uključuje korak suspendiranja, ili "razmuljivanja", neke količine valaciklovir hidroklorida u otapalu za razmuljivanje, preferirano uz pomoć mehaničkog potresanja.
Primjeri postupaka za stvaranje polimorfa metodom razmuljivanja dani su u primjerima 1 do 21. Količina otapala za razmuljivanje može varirati između oko 5 mL i oko 15 mL; preferirano između oko 8 mL i oko 12 mL, najviše preferirano oko 10 mL po gramu valaciklovir hidroklorida. Razmuljena smjesa se potresa kroz vrijeme potrebno da se postigne željena transformacija. Potresanje se može postići na bilo koji način poznat stručnjacima u području, na primjer primjenom magnetske miješalice ili miješalice tipa propelera umetnute u otopinu. Iznenađujuće je nađeno da nastajanje polimorfa metodom razmuljivanja može biti efikasnije kada se koristi magnetska miješalica umjesto propelera za pokretanje miješanja.
Doseg transformacije za vrijeme potresanja može se pratiti, na primjer, uklanjanjem alikvota razmuljene smjese, odvajanjem krutine i analiziranjem kristalne forme krutine, na primjer, pomoću rendgenske difrakcije.
Valaciklovir hidroklorid u nastaloj kristalnoj formi može se izolirati iz razmuljene smjese na bilo koji način poznat u struci. Na primjer, može se koristiti filtriranje (pomoću gravitacije ili odsisavanja) ili centri fugiranje, da se spomene samo dva.
Ako se želi, ili ako je potrebno da se napravi određeni polimorf, produkt izoliran iz razmuljene smjese može se sušiti pri atmosferskom tlaku, ili se može sušiti pod sniženim tlakom.
U drugim izvedbama, kristalne forme predmetnog izuma mogu se prirediti metodom inkubacije. U metodi inkubacije para, valaciklovir hidroklorid se izlaže atmosferi zasićenoj ili gotovo zasićenoj parama otapala za inkubaciju. Valaciklovir hidroklorid može se izlagati kao čvrste čestice, preferirano u tankom sloju da se maksimizira površina izložena parama otapala za inkubaciju, ili ga se može izložiti kao njegova otopina u otapalu za inkubaciju. Inkubacija para može se provoditi stavljanjem količine čvrste forme valaciklovir hidroklorida u malu otvorenu posudu ili inkubiranjem valaciklovir hidroklorida u atmosferi otapala u zatvorenoj posudi.
Preferirano, uzorak se inkubira kroz vrijeme u rasponu od oko 7 do oko 32 dana. Kada je otapalo za inkubaciju voda, stupanj vlažnosti komore može se upravljati primjenom soli ili otopine soli kao što je kalij sulfat, cink nitrat, kalij acetat, amonij sulfat, kako je poznato u struci.
Ako se želi ili je potrebno da se pripremi određeni polimorf, produkt iz inkubacijske metode može se sušiti pri atmosferskom tlaku, ili se može sušiti pod sniženim tlakom.
Primjeri postupaka za preparaciju kristalnih formi valaciklovir hidroklorida metodom inkubacije para dani su u primjerima 22 - 27.
U još drugim izvedbama, kristalne forme predmetnog izuma mogu se prirediti taložnom metodom koja uključuje korak miješanja, mehaničkim potresanjem, otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu s drugim otapalom da nastane suspenzija. Preferirano, valaciklovir hidroklorid je praktički netopljiv u drugom otapalu.
Primjeri postupaka za preparaciju kristalnih formi valaciklovir hidroklorida taložnom metodom dani su u primjerima 28 do 32.
Koncentracija valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu može varirati između oko 30 do oko 65 %. Omjer volumena drugog otapala prema otopini može varirati između oko 3 : 1 do oko 15 : 1, relativno prema volumenu otopine u prvom otapalu.
Mehaničko potresanje može se postići bilo kojim postupkom poznatim u struci, na primjer magnetskim miješalicama ili miješalicama tipa lopatica ili propelera ili turbine, da se spomene samo nekoliko. Sposoban stručnjak znati će kako da izabere način miješanja ovisno o, između drugih stvari, veličini i geometriji posude koja se koristi i viskoznosti otopine i suspenzije.
U preferiranim izvedbama koji uključuju taložnu metodu, metoda uključuje korak potresanja suspenzije oko 2 do oko 24 sata pri temperaturi manjoj od oko -10°C.
Valaciklovir hidroklorid u nastalim kristalnim formama može se izolirati iz suspenzije na bilo koji način poznat u struci. Na primjer, može se koristiti filtriranje (pomoću gravitacije ili odsisavanja) ili centrifugiranje, da se spomene samo dva. Nakon izolacije, Valaciklovir hidroklorid u nastaloj kristalnoj formi može se sušiti pri atmosferskom tlaku ili pri sniženom tlaku (vakuum), koje su obje metode poznate u struci.
Stručnjaci u području će razumjeti se druge metode mogu također koristiti za proizvodnju ovdje izloženih kristalnih formi.
U jednoj izvedbi, predmetni izum pruža termičku metodu za pripremu Valaciklovir hidroklorida u formi I uključujući korak zagrijavanja valaciklovir hidroklorida oko 1 do oko 3 sata, preferirano oko 2 h, na temperaturi između oko 30°C i oko 60°C, preferirano 40°C. Preferirano, tvar se suši u vakuumu. Tako dobiveni produkt je valaciklovir hidroklorid u formi I prema rendgenskoj difrakcijskoj analizi.
U drugoj izvedbi, predmetni postupak pruža metodu uparavanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u Formi I. U metodi uparavanja, valaciklovir hidroklorid se otopi u količini otapala (oko 200 mL do oko 300 mL, preferirano oko 250 mL, otapala po gramu valaciklovir hidroklorida) na 40°C. Otapalo se upari, preferirano pri sniženom tlaku, da se dobije valaciklovir hidroklorid u formi I. Preferirana su polarna organska otapala, naročito alkoholi, koja imaju 4 ili manje atoma ugljika za primjenu u metodi uparavanja. Metanol je naročito preferirano otapalo za primjenu u ovoj metodi.
U još drugoj izvedbi, predmetni izum pruža metodu razmuljivanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi I, uključujući korak suspendiranja valaciklovir hidroklorid razmuljivanjem u otapalu za razmuljivanje, i opciono, dalje korake izoliranja valaciklovir hidroklorida u formi I iz razmuljene smjese te gušenje na temperaturi između oko 50°C i oko 70°C. Otapalo za razmuljivanje za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi I je nepolarno organsko otapalo, preferirano izabrano iz niza etil acetat, aceton, metiletil keton, dioksan, metilen klorid, t-butil metil eter i tetrahidrofuran.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža metodu razmuljivanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II, uključujući korak suspendiranja valaciklovir hidroklorida kao razmuljene smjese u otapalu za razmuljivanje izabranom iz niza izopropil alkohol, 1-butanol, acetonitril, metiletil keton, etilacetat, etanol, aceton i toluen.
Razmuljena smjesa može se potresati bilo kojom miješalicom poznatom u struci, preferirano miješalicom tipa propelera, i najviše preferirano, magnetskom miješalicom. Korak suspendiranja valaciklovir hidroklorida kao razmuljene smjese provodi se oko 20 do oko 28, preferirano oko 24 sata.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža metodu razmuljivanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II uključujući korake suspendiranja valaciklovir hidroklorida kao razmuljene smjese u otapalu za razmuljivanje uz refluks, dodavanje metanola u razmuljenu smjesu; zagrijavanje nastale smjese uz refluks; i izoliranje valaciklovir hidroklorid u formi II iz smjese.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža metodu razmuljivanja za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi II uključujući korake: suspendiranje valaciklovir hidroklorida kao razmuljene smjese u toluenu uz refluks; dodavanje metanola u razmuljenu smjesu,- dalje zagrijavanje nastale razmuljene smjese uz refluks u pomiješanim otapalima; i izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi II iz nastale razmuljene smjese u pomiješanim otapalima.
Valaciklovir hidroklorid u formi II može se izolirati iz razmuljene smjese hlađenjem razmuljene smjese do sobne temperature i sakupljanj em kristala na bilo koji način poznat u struci.
U određenoj izvedbi, izolirani kristali se suše u vakuumu, tj. pri tlaku manjem od oko 500 mm Hg na 50°C. Alternativno, korak sušenja kristala se provodi uz atmosferski tlak na 60°C.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža metodu za pripremu valaciklovir hidroklorida forme IV koja uključuje korake inkubiranja valaciklovir hidroklorida u atmosferi zasićenoj parama najmanje jednog od sljedećih otapala za inkubaciju: izopropanol, etanol, butanol, aceton, etil acetat, tetrahidrofuran, acetonitril, metanol i voda. Valaciklovir hidroklorid može se inkubirati kao krutina ili kao otopina. Acetonitril je preferirano otapalo za inkubiranje kada se koristi valaciklovir hidroklorid u čvrstom obliku.
U određenoj izvedbi metode inkubiranja para, valaciklovir hidroklorid se otopi u vrućem metanolu i inkubira u atmosferi zasićenoj parama otapala za inkubiranje u zatvorenoj posudi od oko 2 5 do oko 40 dana, preferirano 32 dana. Otapalo za. inkubiranje se preferirano izabere iz niza aceton, etil acetat, tetrahidrofuran, etanol ili butanol.
U drugoj određenoj preferiranoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi IV, uključujući korake inkubiranja valaciklovir hidroklorida u formi II u atmosferi zasićenoj vodenom parom pri vlažnosti 100%.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorid u formama I i IV metodom taloženja. Valaciklovir hidroklorid se otopi u prvom otapalu, preferirano oko 6 mL prvog otapala po gramu valaciklovir hidroklorida, na oko 20°C do oko 30°C, preferirano oko 25°C. Otopina u prvom otapalu se miješa s drugim otapalom u volumenu oko 10 do oko 30, preferirano oko 17 puta većem od volumena prvog otapala. Nastala suspenzija se miješa oko 1 sat i filtrira da se dobije zalog kao mokar kolač. Opciono, mokar kolač taloga se suši u vakuumu na 40°C.
Voda je preferirano prvo otapalo. Polarna organska otapala, protična ili aprotična, su korisna kao drugo otapalo. Preferirana druga otapala su acetonitril, butanol i aceton. Opciono, drugo otapalo se može koristiti za stvaranje početne otopine i taloženje polimorfa izvedeno dodavanjem prvog otapala.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi V metodom taloženja, na primjer, miješanjem otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu s drugim otapalom koje je alkohol, preferirano isopropanol.
Otopina je u prvom otapalu koje uključuje vodu i, opciono, organsko otapalo koje se miješa s vodom kao što je octena kiselina, keton koji se miješa s vodom ili, preferirano, alkohol. Kada se koristi keton, aceton je preferirani keton. Kada se koristi alkohol, izopropanol je preferirani alkohol. Preferirano, voda je glavni sastavni dio otapala. Najviše preferirano, prvo otapalo je voda.
Preferirano, otopina u prvom otapalu sadrži jedan dio težinski valaciklovir hidroklorida i oko 2 do oko 6 dijelova težinski otapala. Otopina as može napraviti, na primjer, otapanjem željene količine valaciklovir hidroklorida u oko 2 do oko 6-dijelova težinski otapala. Valaciklovir hidroklorid može se prirediti na bilo koji način poznat u struci ili se proizvesti na licu mjesta iz t-butoksikarbonil valaciklovira (t-BOC Val) u kojem atom dušika na aminokiselini valina vezan na jedinku aciklovira nosi butoksikarbonil skupinu.
Kada se valaciklovir hidroklorid proizvodi na licu mjesta u preferiranoj izvedbi, dodaje se oko 3 do oko 7, preferirano oko 5, ekvivalenata klorovodika otopljenog u prikladnom nosiocu, preferirano polagano da se održava kontrola temperature, u suspenziju zaštićenog valaciklovira (npr., t-BOC valaciklovir) u prikladnom gore spomenutom otapalu. Nosilac može biti bilo koje od gore spomenutih otapala. Preferirano, nosilac i otapalo su oba voda.
Nakon dodavanja klorovodika, smjesa se miješa na temperaturi ispod oko 40°C, preferirano na oko 20 do 25°C, dok smjesa u biti ne postane otopina koja može biti mutna. Smjesa se onda ohladi do temperature ispod oko 10°C, preferirano na oko 0°C, i pomiješa s alkoholom, preferirano izopropanolom (20 do 30 puta volumen temeljen na volumenu upotrebljenog otapala) da nastane suspenzija. Preferirano, suspenzija se miješa najmanje oko pola sata na ovoj temperaturi. Suspenzija se može miješati na temperaturi ispod oko 4°C za period vremena, na primjer oko 8 do oko 18 sati.
Valaciklovir hidroklorid u formi V može se izolirati iz suspenzije na bilo koji način poznat u struci. Na primjer, izolacija može biti filtriranjem (pomoću gravitacije ili odsisavanja) ili centrifugiranjem, da se spomene samo dva.
Tipično, Valaciklovir hidroklorid u formi V, pripremljen kako je gore opisano, imat će kemijsku čistoću najmanje oko 97%.
U drugoj izvedbi, predmetni izum također pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi VI metodom taloženja. Valaciklovir hidroklorid se otopi u prvom otapalu koje uključuje alifatsku monokarboksilnu kiselinu i vodu. Otopina se opciono filtrira i filtrat se onda kombinira s drugim otapalom koje je keton koji se miješa s vodom da nastane suspenzija koja se onda hladi. Alifatske monokarboksilne kiseline imaj u formulu RCO2H gdje R je ravna ili razgranata alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika. Preferirana alifatska monokarboksilna kiselina je octena kiselina i preferirani keton koji se mijeja s vodom je aceton.
Preferirano je da se polagano kombinira filtrirana otopina u prvom otapalu (filtrat) i drugo otapalo. Polagano kombiniranje znači dodavanje malih količina filtrata, preferirano dokapavanjem, kroz period vremena, preferirano od pola sata do 3 sata. Naročito je preferirano da se filtrat dokapava oko jedan sat.
Valaciklovir hidroklorid u formi VI može se dobiti iz suspenzije na bilo koji način poznat u struci; na primjer, izoliranje može biti filtriranjem (pomoću gravitacije ili odsisavanja) ili centri fugiranjem, da se spomene samo dva.
U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi VI metodom taloženja. Na primjer, BOC-valaciklovir se otopi u octenoj kiselini i miješa s kloridnom kiselinom i vodom. Otopina se onda filtrira i filtrat dokapa u aceton da nastane suspenzija koja se onda hladi.
Preferirano je da se dodaje jedan dio težinski BOC-valaciklovira do oko 2 - 5, preferirano oko 3, dijelova težinski octene kiseline. Smjesa se miješa pri povišenoj temperaturi (iznad 38°C), preferirano oko 50°C, da se otopi krutina i nakon toga ohladi do sobne temperature, oko 25°C. Smjesa se održava u atmosferi inertnog plina, preferirano argona. Smjesa oko 1 dijela kloridne kiseline do oko 1 - 4, preferirano 2, dijela težinski se onda dokapava kroz oko 1 sat u smjesu valaciklovira i octene kiseline.
Nakon miješanja na sobnoj temperaturi oko 1 do 4 sata, preferirano oko 3 sata, otopina se filtrira i nastali filtrat se dodaje kroz vremenski period, preferirano oko 1 sat, u količinu acetona koja je oko 2 do 5 puta veća od volumena filtrata. Suspenzija se onda miješa prvo oko 1 do 4 sata, preferirano 2 sata, na temperaturi okoline i onda dulje vrijeme, 12 do 18 sat i, preferirano 14 sati, na niskoj temperaturi ispod -10°C, preferirano -15 °C.
Tipično, valaciklovir hidroklorid u formi VI pripremljen kako je gore opisano, imat će kemijsku čistoću najmanje oko 98%.
U drugoj izvedbi, predmetni izum također pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorida u formi VII metodom taloženja koji uključuje korake: otapanje valaciklovir HCl u prvom otapalu koje je voda, filtriranje otopine, kombiniranj filtrirane otopine s drugim otapalom koje je keton koji se miješa s vodom da nastane suspenzija i onda hlađenje i izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi VII. Aceton je preferirani keton koji se miješa s vodom.
Valaciklovir hidroklorid u formi VII može se izolirati iz suspenzije na bilo koji način poznat u struci. Na primjer, izoliranje može biti filtriranjem (pomoću gravitacije ili odsisavanja) ili centri fugiranjem, da se spomene samo dva.
Tipično, jedan dio težinski valaciklovir hidroklorida otopi se u oko 3-5, preferirano oko 4, težinskih dijelova vode. Otopina se miješa pri povišenoj temperaturi iznad oko 38°C, preferirano oko 40°C, da se otope krutine. Krutine se onda filtriraju. Nastali filtrat se dodaj e u količinu ketona koji se miješa s vodom, preferirano acetona, jednakoj do oko 2 do 6 puta volumen filtrata da nastane suspenzija. Suspenzija se onda miješa prvo oko 1 do oko 4 sata, preferirano 2 sata, na temperaturi između oko 20 i 25°C, preferirano oko 20°C, i onda dulje vrijeme, oko 10 do 18 sati, preferirano oko 12 sati, na niskoj temperaturi ispod -10°C, preferirano -15°C.
Tipično, valaciklovir hidroklorid u formi VII pripremljen kako je gore opisano, imat će kemijsku čistoću oko 99%.
U jednoj drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju valaciklovir hidroklorid monohidrata koji uključuje korake dovođenje otopine valaciklovir hidroklorida u vodi u kontakt s oko dva do oko četiri puta njenim volumenom izopropanola da nastane suspenzija, -miješanja suspenzije za period miješanja na temperaturi ispod oko -10°C, izoliranja krutine i sušenja krutine pod sniženim tlakom do konstantne težine. Dovođenje u kontakt je preferirano putem miješanja uz mehaničko potresanje.
Preferirano, otopina i IPA dolaze u kontakt na temperaturu između oko 30°C i oko 50°C, preferirano na oko 40°C. Preferirano temperatura za vrijeme miješanja je oko -15°C. Krutina se može izolirati iz suspenzije na bilo koji način poznat u struci, na primjer filtriranjem.
Načini primjene, formulacije, doziranje valaciklovir hidroklorid može se formulirati u niz farmaceutskih kompozicija i formi doziranja koje su korisne za liječenje pacijenata zaraženih virusnim infekcijama, naročito infekcijama uzrokovanim herpes grupom virusa.
U jednoj izvedbi, predmetni izum odnosi se na farmaceutske kompozicije koje uključuju valaciklovir hidroklorid u najmanje jednoj od formi I, II, IV, V, VI ili VII. Dodatno uz aktivni sastojak (sastojke), valaciklovir hidroklorid farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu sadržavati jedan ili više ekscipijenata. Ekscipijenti se dodaju u kompoziciju zbog niza namjena.
Sredstva za razrjeđivanje povećavaju masu čvrste farmaceutske kompozicije i mogu činiti da je farmaceutska forma doziranja koja ih sadrži lakša pacijentu i osobi koja se o njemu brine za postupanje. Sredstva za razrjeđivanje za čvrste kompozicije uključuju, na primjer, mikrokristalnu celulozu (npr. AVTCEL®, mikrofinu celulozu, laktozu, škrob, predželitinizirani škrob, kalcij karbonat, kalcij sulfat. Šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dvobazični kalcij fosfat dihidrat, tribazični kalcij fosfat, kaolin, magnezij karbonat, magnezij oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (npr. Eudragit®), kalij klorid, celulozu u prahu, natrij klorid, sorbitol i talk.
Čvrste farmaceutske kompozicije koje se kompaktiraju u formu doziranja kao tableta mogu uključivati ekscipijente čije funkcije uključuju pomaganje pri vezanju aktivnog sastojka zajedno s drugim ekscipijentima nakon prešanja. Veziva za čvrste farmaceutske kompozicije uključuju akaciju, algininsku kiselinu, karbomer (npr. karbopol), karboksimetilceluloza natrij, dekstrin, etil celulozu, želatinu, guar gumu, hidrogenirano biljno ulje, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (npr., KLUCEL®), hidroksipropil metil celulozu (npr. METHOCEL®), tekuću glukozu, magnezij aluminij silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetakrilat, povidon (npr. KOLLIDON®), PLASDONE®), predželatinizirani škrob, natrij alginat i škrob.
Brzina otapanja kompaktirane čvrste farmaceutske kompozicije u pacijentovom želucu može se povećati dodavanjem sredstva za razgradnju u kompoziciju. Sredstva za razgradnju uključuju algininsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcij, karboksimetilceluloza natrij (npr. Ac-DI-SOL®, PRIMELLOSE®), koloidni silicij dioksid, kroskarmeloza natrij, krospovidon (npr. KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), guar gumu, magnezij alumij silikat, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalij, celulozu u prahu, predželatinizirani škrob, natrij alginat, natrij škrob glikolat (npr. EXPLOTAB®) i škrob.
Sredstva za klizanje mogu se dodati da poboljšaju svojstva protoka nukompaktiranih čvrstih kompozicija i da poboljšaju točnost doziranja. Ekscipijenti koji mogu djelovati kao sredstva za klizanje uključuju koloidni silicij dioksid, magnezij trisilikat, celulozu u prahu, škrob, talk i tribazični kalcij fosfat.
Kada se forma doziranja kao što je tableta pravi kompaktiranjem kompozicije u prahu, kompozicija se podvrgava pritisku štance. Neki ekscipijenti i aktivni sastojci imaj u sklonost da se primaju na površinu štance što može uzrokovati da produkt ima udubljenja i druge nepravilnosti površine. Sredstvo za podmazivanje može se dodati u kompoziciju da sa smanji hvatanje i olakša otpuštanje produkta s klipa. Sredstva za podmazivanje uključuju magnezij stearat, kalcij stearat, gliceril monostearat, glicerilpalmitostearat, hidrogenirano ricinusovo ulje, hidrogenirano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glicol, natrij benzoat, natrij lauri l sulfat, natrij stearil famarat, stcarinsku kiselinu, talk i cink stearat.
Sredstva za aromu i sredstva za pojačavanje arome čine formu doziranja jestivijom za pacijenta. Uobičajena sredstva za aromu i sredstva za pojačavanje arome za farmaceutske produkte koja mogu biti uključena u kompoziciji predmetnog izuma uključuju maltol, vaniliju, etil vaniliju, mentol, limunsku kiselinu, mravlja kiselina etil maltol i vinsku kiselinu.
Kompozicije mogu također biti obojane pomoću bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog sredstva za bojanje da se poboljša njihov izgled i/ili olakša pacijentu prepoznavanje produkta i razine jedinice doziranja.
Izbor ekscipijenata i količine za primjenu može lako utvrditi formulacijski stručnjak temeljeno na iskustvu i uzimanju u obzir standardnih postupaka i referentnih radova u području.
Čvrste kompozicije predmetnog izuma uključuju praškove, granulate, agregate i kompaktirane kompozicije. Doze uključuju doze prikladne za oralno, bukalno, rektalno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno) davanje, davanje inhaliranjem i oftalmički. Iako će najviše prikladan način u bilo kojem danom slučaju ovisiti o prirodi i težini stanja koje se liječi, najviše preferirani put predmetnog izuma je oralni. Doze se mogu pogodno predstaviti u jediničnim formama doziranja i prirediti na bilo koji način dobro poznat u farmaceutskoj struci.
Forme doziranja uključuju čvrste forme doziranja kao tablete, praškove, kapsule, suspozitorije, šašete, trofeje i lozenge kao i tekuće sirupe, suspenzije i eliksir. Naročito preferirana forma doziranja predmetnog izuma je tableta.
Tablete, kapsule, lozenge i druge jedinične forme doziranja preferirano sadrže modafinil u razini doziranja od oko 50 do oko 300 mg, više preferirano od oko 100 mg do oko 200 mg.
Oblik valaciklovira trenutačno na tržištu (VALTREX®) sadrži valaciklovir hidroklorid ekvivalent do 500 mg valaciklovira i neaktivne sastojke karnauba vosak, koloidni silicij dioksid krospovidon, FD & c Blue No. 2 Lake, hidroksipropil metilcelulozu, magnezij stearat, mikrokristalna celuloza polietilen glikol, polisorbat 80, povidon i titan dioksid.
Djelovanje i prednost ovih i drugih izvedbi predmetnog izuma bolje će se razumjeti iz primjera dolje. Sljedeći primjeri pokazuju preparaciju raznih kristalnih formi valaciklovir hidroklorida metodom razmuljivanja (primjeri 1 do 21), metodom inkubiranja para (primjeri 22 do 27) i metodom taloženja (primjeri 28 do 32). Preparacija forme I metodom zagrijavanj i uparavanja je također ilustrirana u primjerima 33 i 34, istim redom. Ovi primjeri su namijenjeni da ilustriraju prednosti predmetnog izuma, ali nisu namijenjeni da ograničavaju domet izuma.
Primjeri
Preparacija kristalnih formi valaciklovir hidroklorida metodom razmuljivanja:
Primjer 1
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u etil acetatu (10 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sužena na 60°C 24 sata da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 2
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u acetonu (10 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 3
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u metil etil ketonu (MEK) (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 4
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u dioksanu (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 5
Valaciklovir hidroklorid (l g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u metilen kloridu (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sužena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 6
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u t-butil metil eteru (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 7
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi uz refluks temperature u t-butil metil eteru (20 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 8
Valaciklovir hidroklorid (l g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma I.
Primjer 9
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi s magnetskom miješalicom pri temperaturi okoline u izopropil alkoholu (10 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 10
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi s magnetskom miješalicom pri temperaturi okoline u izopropil alkoholu (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 11
Valaciklovir. hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u 1-butanolu (10 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 12
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u 1-butanolu (20 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 13
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi refluksa u acetonitrilu (25 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 14
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi refluksa u metil etil ketonu (20 mL) 22 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 15
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi refluksa u etil acetatu (20 mL) 22 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 16
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u apsolutnom etanolu (15 mL) 18 sati. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 17
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi refluksa u izopropil alkoholu (15 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 18
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi okoline u acetonitrilu (20 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sušena na 60°C 24 sata da se dobije Valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 19
Valaciklovir hidroklorid (1 g) suspendiran je u razmuljenoj smjesi pri temperaturi refluksa u acetonu (11 mL) 24 sata. Smjesa je filtrirana i izolirana krutina sužena na 60°C 24 sata da se dobije Valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 20
Valaciklovir hidroklorid (5 g) stavljen je u tikvicu s tri grla opremljenu Dean-Stark aparaturom. Onda je dodan toluen (40 mL) u razmuljenu smjesu i razmuljena smjesa je zagrijana do temperature refluksa. Uz temperaturu refluksa, dodani su toluen (160 mL) i metanol (20 mL). Destilirano je trideset mL otapala i dodano je još metanola (30 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 45 minuta i razmuljena smjesa je ohlađena do temperature okoline, filtrirana pod sniženim tlakom i osušena prema 2 različitim procedurama: (1) u vakuum peći na 50°C 24 sata; i, (2) u atmosferskoj peći na 60°C 24 sata. Oba uzorka su bila valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 21
Općeniti postupak: dva grama valaciklovir hidroklorida miješane su u željnom otapalu uz refluks (200 mL) 1 h. Razmuljena smjesa je ohlađena do sobne temperature (ca. 25°C) kroz period oko 1 h. Tako dobivena suspenzija je filtriran da se dobije vlažni kolač. Porcija vlažnog kolača analizirana je rendgenskom difrakcijom da se odredi polimorfni oblik. Vlasni kolač je osušen u vakuumu na 40°C. Sadržaj vode i polimorfna (kristalna) forma produkta nakon koraka sušenja su određeni.
Općeniti postupak ponovljen je s različitim otapalima. Tablica dolje navodi polimorfe i sadržaj vlage dobivene s različitim otapalima, sa (d) i bez (w) sušenja.
Eksp. Otapalo Rezultati rendgenske analize
137-01 w IPA IV + III
137-02 d IV + II
138-01 w EtOH IV
138-02 d I
139-01 w Aceton IV
139-02 d I
140-01 W THF IV
140-02 d I
141-01 w EtOH/H2O
(100:1) IV »» III
141-02 d I
142-01 w EtOH/ H2O
(100:2) IV
142-02 d I
149-01 d EtOH/ H2O
(100 : 2) IV
143-01 w EtOH/ H2O
(100: 5) IV »» III
150-01 d EtOH/ H2O
(100:5) I
144-01 w IPA/ H2O
(100 :3) I
144-02 d I + II
145-01 w IPA/ H2O
(100 :8) IV
145-02 d I
148-01 w BuOH III
148-02 d II
155-01 w Dioksan I
155-02 d I
161-01-w MEK IV
161-02-d I
Preparacija kristalnih formi valaciklovir hidroklorida metodom inkubacije para:
Primjer 22
Suhi valaciklovir hidroklorid inkubiran je u atmosferi otapala acetonitrila 1 tjedan. Vlažni uzorak je onda analiziran rendgenskom kristalografijom praškastog uzorka i pokazano je da je valaciklovir hidroklorid forma II.
Primjer 23
Valaciklovir hidroklorid forma I inkubiran je u ćeliji kontrolirane vlažnosti s relativnom vlagom 100% 1 tjedan da se dobije valaciklovir hidroklorid forma IV dihidrat.
Primjer 24
Valaciklovir hidroklorid otopljen je u minimalnoj količini vrućeg metanola. Otopina metanola je inkubirana u atmosferi zasićenoj otapalom 32 dana u zatvorenoj boci. Nakon 32 dana spojevi su kristalizirali. Postupak je ponovljen s tri različita otapala za inkubiranje: aceton, etil acetat i tetrahidrofuran, U svakom slučaju, dobiveni produkt bio je valaciklovir hidroklorid u formi III.
Primjer 25
Valaciklovir hidroklorid otopljen je u minimalnoj količini vrućeg metanola. Otopina metanola je inkubirana u atmosferi butanola 32 dana u zatvorenoj boci. Nakon 32 dana spojevi su kristalizirali i dobiven je valaciklovir hidroklorid forma III. Postupak je ponovljena dva različita otapala za inkubiranje: etanol aps., butanol. Dobiveni produkt bio je valaciklovir hidroklorid u formi III.
Primjer 26
Suhi valaciklovir hidroklorid inkubiran je u atmosferi etanola 1 tjedan. Vlažni uzorak je analiziran i pokazano je da je valaciklovir hidroklorid forma III.
Primjer 27
Suhi valaciklovir hidroklorid inkubiran je u atmosferi metanola 1 tjedan. Vlažni uzorak je onda analiziran i pokazano je da je valaciklovir hidroklorid forma III.
Preparacija kristalnih formi valaciklovir hidroklorida metodom taloženja:
Primjer 28
Općeniti postupak: Tri grama valaciklovir hidroklorid otopljeno je u 18 mL prvog otapala na oko 25°C. Otopina je miješana i dodano je 300 mL drugog otapala u otopinu. Nastala je suspenzija bijelog čvrstog taloga valaciklovir hidroklorida.
Suspenzija je miješana 1 h i filtrirana da se dobije istaloženi vlažni kolač. Dio istaloženog vlažnog kolaca analiziran je rendgenskm difrakcijom da se odredi polimorfna forma, Vlažni kolač je sušen u vakuumu na 40°C. Određeni su sadržaj vode i polimorfna forma osušene tvari.
Tablica A daje rezultate dobivene s nekoliko drugih otapala kada je voda prvo otapalo. Tablica B daje rezultate dobivene s vodom kao drugim otapalom.
[image]
[image]
Primjeri 29:
Reagensi:
t-BOC Valaciklovir, F . W. 424.45 4.5 g (10.5 mmol)
Kloridna kiselina, 37%, F.W. 36.46 4 mL (47.3 mmol)
Voda, F.W. 18.02 19 mL
Tridesetsedam postotna kloridna kiselina (4 mL) dokapana je, za vrijeme 10 min u suspenziju t-BOC-valaciklovira (4.5 g) u vodi (19 mL) na 20 -25°C. Reakcijska smjesa je miješana oko 5 h na 20 - 25°C, ohlađena ledenom vodom, nakon čega slijedi dodavanje IPA u ovu smjesu da se dobije bijeli talog. Suspenzija je miješana oko 1 h na T < 10°C (vodena kupka s ledom) i držana na 4°C preko noći. Talog je otfiltriran, ispran hladnom IPA (20 mL) i sušen da se dobije valaciklovir HCl u formi V (2.6 g, 68 %), 97.7 % čistoća HPLC, 4.07 % D-izomera.
Primjer 30:
Reagensi :
t-BOC Valaciklovir F.W. 424.45 9.0 g (21.0 mmol)
Kloridna kiselina, 37%, F.W.36,46 8 mL (94.6 mmol)
Voda, F.W. 18.02 22 mL
Smjesa t-BOC-valaciklovira (9.0 g, 21 mmol) i vode (22 mL) miješana je oko 20 min da se dobije fina suspenzija. Dodana je 37 % kloridna kiselina (8 mL) dokapavanjem u ovu suspenziju na 20 - 25°C, reakcijska smjesa je miješana oko 3.5 h na 20 - 25°C, hlađena ledenom vodom, nakon čega slijedi dodavanje IPA (500 mL) da se dobije bijeli talog. Suspenzija je miješana oko 1 h na T < 10°C (vodena kupka s ledom) i držana na 4°C preko noći. Talog je otfiltriran, sušen pod sniženim tlakom da se dobij e valaciklovir HCl u formi V (7.0 g, 92 %), 97.9 % čistoća putem HPLC, 4.0 % D-izomera.
Primjer 31:
Dvosloj na posuda za reakciju od 250-mL napunjena je BOC-valaciklovirom (15.0 g) i octenom kiselinom (45.0 g) te dopunjena argonom. Dobivena smjesa je miješana na 50°C da se dovrši otapanje svih krutina i ohlađena do 25°C. Smjesa 37% kloridne kiseline (13.9 g) i vode (30.0 g) dodana je dokapavanjem kroz jedan sat i otopina je miješana 3 sata na 20 - 25°C. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat je dodan dokapavanjem na 25°C kroz period od jednog sata u aceton (188 g). Suspenzija je onda miješana 2 sata na 25 °C i onda 14 sati na -15°C. Talog je otfiltriran, ispran na filteru hladnim acetonom (28 g) da se dobije 19.1 g vlažnog produkta koji je sušen pod sniženim tlakom na 25°C do konstantne težine da se dobije 10.8 g (84.9%) valaciklovir hidroklorida u formi VI uz čistoću 98.67% putem HPLC. I vlažni i suhi produkt sadrže valaciklovir hidroklorid u formi VI, kako je karakterizirano rendgenskom difrakcijom praškastog uzorka.
Primjer 32:
Reakcijska posuda od 50-mL napunjena je sirovim valaciklovir HCl (8.8 9) i vodom (35.2 g). Dobivena smjesa je miješana na 40°C da se dovrši otapanje svih krutina i otopina je filtrirana. Filtrat je dodan u aceton (132 g) na 40°C,suspenzija je miješana 2 sata na 20°C i 12 sati na -15°C. Istaložena krutina je otfiltrirana, ispran na filteru hladnim acetonom (20 g) da se dobij e valaciklovir hidroklorid forma VII, kako je karakterizirano rendgenskom difrakcijom praškastog uzorka. Ova metoda proizvela je valaciklovir hidroklorid u formi VII uz 99% čistoću putem HPLC.
Preparacija valaciklovir forme I termičkom metodom:
Primjer 33:
Valaciklovir hidroklorid forma IV osušen je do konstantne težine pri sniženom tlaku na 40 - 50°C. Analiza uzorka pokazala je da je forma I.
Preparacija valaciklovir forme I metodom uparavanja:
Primjer 34:
Dva grama valaciklovir hidroklorida otopljena su u 250 mL metanola na 40°C. Metanol je uparen na 40°C pod sniženim tlakom da se dobije forma I.
Preparacija valaciklovir monohidrata metodom taloženja:
Primjer 35
Reakcijska posuda od 1 L napunjena je sirovim valaciklovir hidrokloridom (180 g) i vodom (720 g). Smjesa je zagrijana do i miješana na oko 40°C da se postigne otapanje krutina. Otopina je filtrirana i filtrirana otopina je dodana u 2-propanol (2700 g) u dvoslojnu posudu za reakciju od 6L na 40°C da nastane suspenzija. Nastala suspenzija je miješana 2 sata na 25°C i 4 sata na -15°C. Istaložene krutine su sakupljene filtriranjem, isprane hladnim 2-propanolom (1440 g) i osušene do konstantne težine pri sniženom tlaku da se dobije 148.5 g (82,5 %) valaciklovir monohidrata uz čistoću 99.52 % površine putem HPLC, proba 96.7% putem HClO4 probe za titraciju, proba 95.0% putem AgNO3 titracije. Sadržaj vode (Karl-Fisher) produkta bio je 3.45%. Gubitak prilikom gušenja (TGA) bio je 4.5%.

Claims (64)

1. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid forme I.
2. Valaciklovir hidroklorid forme I prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 3.7, 8.6, 10.6, 10.9, 16.5, 24.0 i 27.2 i 0.2 stupnjeva 2θ.
3. Valaciklovir hidroklorid forme I prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na 9.5, 13.3, 20.1, 21.4 i 26.7 stupnjeva 2θ.
4. Valaciklovir hidroklorid forme I prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima gubitak težine između oko 6% i oko 9% kako je mjereno termogravimetrijskom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 125°C.
5. Valaciklovir hidroklorid u formi I prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 1.
6. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid seskvihidrat.
7. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid forme II.
8. Valaciklovir hidroklorid forme II prema patentnom zahtjevu 7 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 6.6, 19.0, 21.5, 27.4 i 28.5 ± o.2- stupnjeva 2θ.
9. Valaciklovir hidroklorid forme II prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 9.2, 15.6 i 26.3 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
10. Valaciklovir hidroklorid u formi II prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima endotermni maksimum na oko 214°C putem diferencijalne termičke analize.
11. Valaciklovir hidroklorid forme II prema patentnom zahtjevu 7 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 3.
12. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid forme IV.
13. Valaciklovir hidroklorid forme IV prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temelj no kako je prikazan na slici 6.
14. Valaciklovir hidroklorid forme IV prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
15. Valaciklovir hidroklorid u formi IV prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 7.2, 8.6, 9.5, 13.3, 15.2, 27.3 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
16. Valaciklovir hidroklorid forme IV prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da je dalj e karakteriziran time da ima sadržaj vode između oko 8% i oko 11% kako je mjereno termogravimetrijskom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 130°C.
17. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid forme V.
18. Valaciklovir hidroklorid u formi V prema patentnom zahtjevu 17 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temelj no kako j e prikazan na slici 7.
19. Valaciklovir hidroklorid u formi V prema patentnom zahtjevu 17 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 6.7, 15.7, 16.2 i 22.6 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
20. Valaciklovir hidroklorid u formi V prema patentnom zahtjevu 19 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 3.4, 9.5, 13.5, 21.9, 27.2 i 28.60 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
21. Valaciklovir hidroklorid u formi V prema, patentnom zahtjevu 19 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima gubitak težine između oko 5% i oko 7% kako je mjereno termogravimetrijskom analizom kroz raspon temperature između oko 25°C i oko 130°C.
22. Valaciklovir hidroklorid u formi V prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da je dalje karakteriziran time da ima široki endotermni maksimum na oko 95°C i oštar endotermni maksimum na oko 180°C u diferencijalnoj termičkoj analizi.
23. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid u formi VI.
24. Valaciklovir hidroklorid forme VI prema patentnom zahtjevu 23 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 9.
25. Valaciklovir hidroklorid u formi VI prema patentnom zahtjevu 23 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 6.2, 9.2, 12.1, 20.2 i 25.7 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
26. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid u formi VII,
27. Valaciklovir hidroklorid forme VII prema patentnom zahtjevu 26 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim refleksima na oko 3.5, 10.3, 13.6, 26.2 i 28.1 ± 0.2 stupnjeva 2θ.
28. Valaciklovir hidroklorid u formi VII prema patentnom zahtjevu 26 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 10.
29. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme I naznačen time da obuhvaća korak razmuljivanja valaciklovir hidroklorida u otapalu za razmuljivanje izabranom iz skupine koja se sastoji od niza etil acetat, aceton, metil etil keton, dioksan, metilen klorid, t-butil metil eter, i tetrahidrofuran.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da dalje obuhvaća korake: izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi I iz razmuljene smjese i sušenje valaciklovir forme I na temperaturi između oko 50°C i oko 70°C.
31. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme II naznačen time da obuhvaća korak razmuljivanja valaciklovir hidroklorida u otapalu za razmuljivanje izabranom iz skupine koja se sastoji od niza izopropil alkohol, 1-butanol i etanol.
32. Postupak prema patentnom zahtjevu 28 naznačen time da je otapalo za razmuljivanje izopropil alkohol.
33. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme II naznačen time da obuhvaća korake: a razmuljivanje valaciklovira u otapalu za razmuljivanje izabranom iz skupine koja se sastoji od niza acetonitril, metil etil keton, etil acetat, aceton i toluen b zagrijavanje razmuljene smjese do refluksa, c zagrijavanje nastale smjese do refluksa, i d izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi II iz smjese.
34. Postupak prema patentnom zahtjevu 33 naznačen time da je otapalo za razmuljivanje toluen i dalje obuhvaća korak dodavanja metanola u smjesu valaciklovir hidroklorida i toluena pri refluksu.
35. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da dalje obuhvaća korak sušenja izoliranog valaciklovir hidroklorida forme II na temperaturi oko 60°C.
36. Postupak prema patentnom zahtjevu 32 naznačen time da dalje obuhvaća korak sušenja izoliranog valaciklovir hidroklorida forme II pod tlakom manjim od oko 500 mm Hg i temperatura je oko 50°C.
37. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida u formi III naznačen time da obuhvaća korak inkubiranja valaciklovir hidroklorida u atmosferi zasićenoj parama najmanje jednog otapala za inkubiranje izabranog iz skupine koja se sastoji od niza izopropanol, etanol, butanol, aceton, etil acetat, tetrahidrofuran, acetonitril i metanol.
38. Postupak prema patentnom zahtjevu 37 naznačen time da je valaciklovir hidroklorid u otopini u otapalu za inkubiranje.
39. Postupak prema patentnom zahtjevu 37 naznačen time da je valaciklovir hidroklorid u čvrstom obliku i otapalo za inkubiranje je acetonitril.
40. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorida forme IV naznačen time da obuhvaća korak inkubiranja valaciklovir hidroklorida u atmosferi zasićenoj parama otapala za inkubiranje koje je voda.
41. Postupak prema patentnom zahtjevu 40 naznačen time da je otapalo za inkubiranje voda i atmosfera ima relativnu vlažnost oko 100%.
42. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi V naznačen time da obuhvaća korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u vodi s nižim alifatskim alkoholom.
43. Postupak prema patentnom zahtjevu 42 naznačen time da je niži alifatski alkohol izopropanol.
44. Postupak za pripremu valaciklovir u formi VI naznačen time da obuhvaća korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje obuhvaća vodu i alifatsku monokarboksilnu kiselinu s drugim otapalom koje obuhvaća keton koji se miješa s vodom da nastane suspenzija.
45. Postupak prema patentnom zahtjevu 44 naznačen time da prvo otapalo obuhvaća između oko 30 % i oko 60% volumno vode i gdje je količina drugog otapala oko 2 do oko 5 puta veća od volumena navedenog prvog otapala.
46. Postupak prema patentnom zahtjevu 44 naznačen time da je keton koji se miješa s vodom aceton.
47. Postupak prema patentnom zahtjevu 44 naznačen time da dalje obuhvaća korak filtriranja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu prije koraka miješanja.
48. Postupak prema patentnom zahtjevu 44, naznačen time da dalje obuhvaća korake; potresanje suspenzije na temperaturi manjoj od oko -10°C; i izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi VI iz suspenzije.
49. Postupak za pripremu valaciklovir u formi VII naznačen time da obuhvaća korak miješanja otopine valaciklovir hidroklorida u prvom otapalu koje se temeljno sastoji od vode s drugim otapalom koje obuhvaća keton koji se miješa s vodom da nastane suspenzija.
50. Postupak prema patentnom zahtjevu 49 naznačen time da je keton koji se miješa s vodom aceton.
51. Postupak prema patentnom zahtjevu 49 naznačen time da obuhvaća korake: potresanje suspenzije na temperaturi manjoj od oko -10°C; i izoliranje valaciklovir hidroklorida u formi VTI iz suspenzije.
52. Postupak za pripremu valaciklovir hidroklorid u formi I naznačen time da obuhvaća korake otapanja valaciklovir hidroklorida u otapalu i uparavanje otopine pod sniženim tlakom.
53. Postupak prema patentnom zahtjevu 52 naznačen time da je otapalo polarno organsko otapalo koje ima 4 ili manje atoma ugljika.
54. Postupak prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da je polarno organsko otapalo alkohol.
55. Postupak prema patentnom zahtjevu 54 naznačen time da je otapalo metanol.
56. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid monohidrat.
57. Postupak za pripremu valaciklovir monohidrata naznačen time da obuhvaća korak dovođenja u kontakt otopine valaciklovir hidroklorida u vodi s izopropanolom da nastane suspenzija.
58. Postupak prema patentnom zahtjevu 57 naznačen time da je dovođenje u kontakt na temperaturi između oko 30°C i oko 50°C.
59. Postupak prema patentnom zahtjevu 58 naznačen time da je dovođenje u kontakt na temperaturi oko 40°C.
60. Postupak prema patentnom zahtjevu 57 naznačen time da dalje obuhvaća korake izoliranja krut ine iz suspenzije i sušenja izolirane krutine na temperaturi oko 25°C do konstantne težine.
61. Postupak prema patentnom zahtjevu 60 naznačen time da je sušenje pod sniženim tlakom.
62. Farmaceutska kompozicija naznačena time, da obuhvaća najmanje jedan od niza valaciklovir hidroklorid u formi I, II, IV, V, VI ili VII.
63. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 53 naznačena time da obuhvaća najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
64. Spoj naznačen time da je valaciklovir hidroklorid dihidrat.
HR20040321A 2001-09-07 2004-04-05 Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride HRP20040321A2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31785001P 2001-09-07 2001-09-07
US34227301P 2001-12-21 2001-12-21
US38650502P 2002-06-05 2002-06-05
US40383802P 2002-08-14 2002-08-14
PCT/US2002/028517 WO2003022209A2 (en) 2001-09-07 2002-09-06 Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040321A2 true HRP20040321A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=27502150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040321A HRP20040321A2 (en) 2001-09-07 2004-04-05 Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6849736B2 (hr)
EP (1) EP1436295A4 (hr)
JP (2) JP5043286B2 (hr)
KR (1) KR100774271B1 (hr)
CN (1) CN1551880A (hr)
CA (1) CA2457835A1 (hr)
CZ (1) CZ2004446A3 (hr)
HR (1) HRP20040321A2 (hr)
HU (1) HUP0500753A3 (hr)
IL (1) IL160721A0 (hr)
IN (2) IN2004MU00133A (hr)
MX (1) MXPA04002192A (hr)
NO (1) NO20041449L (hr)
PL (1) PL374179A1 (hr)
SK (1) SK1592004A3 (hr)
WO (1) WO2003022209A2 (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040197396A1 (en) * 2001-11-05 2004-10-07 Fain Helen S Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
KR20050044449A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법
EP1517678A2 (en) * 2002-06-24 2005-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20050043329A1 (en) * 2002-09-06 2005-02-24 Shlomit Wizel Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
DE60307494D1 (de) * 2002-10-16 2006-09-21 Teva Pharma Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid
US20050059684A1 (en) * 2002-10-16 2005-03-17 Ben-Zion Dolitzky Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
AU2003232719A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP2014660A3 (en) 2003-06-02 2009-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
ES2246034T3 (es) * 2003-12-09 2006-02-01 Helm Ag Formulacion farmaceutica de valaciclovir.
EP1761535A1 (en) * 2004-06-30 2007-03-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
WO2006035452A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Matrix Laboratories Ltd Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
US7872075B2 (en) * 2005-10-07 2011-01-18 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Peroxide-cured thermoplastic vulcanizates and process for making the same
US20080167325A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Bs Praveen Kumar Valacyclovir compositions
US20080281099A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Mayur Devjibhai Khunt Process for purifying valacyclovir hydrochloride and intermediates thereof
JPWO2009031576A1 (ja) * 2007-09-03 2010-12-16 味の素株式会社 バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法
US20090076039A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched valacyclovir
WO2011158252A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii
GB201222287D0 (en) * 2012-12-11 2013-01-23 Ct For Process Innovation Ltd Methods for making active crystalline materials
CR20200220A (es) 2013-11-15 2020-11-18 Akebia Therapeutics Inc FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222)
KR20200022712A (ko) * 2018-08-23 2020-03-04 주식회사 오스코텍 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
AP55A (en) * 1987-08-15 1989-09-26 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic Acyclic Nucleosides
ATE199719T1 (de) * 1993-06-10 2001-03-15 Rolabo Sl Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen
US5856481A (en) * 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
PT874631E (pt) * 1996-01-19 2004-04-30 Glaxo Group Ltd Utilizacao de valaciclovir para a manufactura de um medicamento para o tratamento de herpes genital por aplicacao diaria unica
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
AU1592897A (en) * 1996-01-26 1997-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US6040446A (en) * 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
IT1283447B1 (it) * 1996-07-18 1998-04-21 Ind Chimica Srl Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi
US20040197396A1 (en) * 2001-11-05 2004-10-07 Fain Helen S Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
KR20050044449A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법
EP1517678A2 (en) * 2002-06-24 2005-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
AU2003289995A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-30 Texcontor Etablissement Anhydrous crystalline form of valacyclovir hydrochloride
AU2003232719A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
US20070112193A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Khunt Mayur D Valacyclovir process

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040036932A (ko) 2004-05-03
SK1592004A3 (sk) 2005-03-04
MXPA04002192A (es) 2005-02-17
US20050187229A1 (en) 2005-08-25
US6849736B2 (en) 2005-02-01
IN2006MU00429A (hr) 2007-08-17
WO2003022209A2 (en) 2003-03-20
WO2003022209A9 (en) 2004-04-08
JP2012162565A (ja) 2012-08-30
US20030114470A1 (en) 2003-06-19
JP5043286B2 (ja) 2012-10-10
EP1436295A4 (en) 2007-07-11
CZ2004446A3 (cs) 2005-01-12
IL160721A0 (en) 2004-08-31
PL374179A1 (en) 2005-10-03
CA2457835A1 (en) 2003-03-20
EP1436295A2 (en) 2004-07-14
KR100774271B1 (ko) 2007-11-08
JP2005526694A (ja) 2005-09-08
HUP0500753A3 (en) 2006-05-29
HUP0500753A2 (hu) 2005-11-28
WO2003022209A3 (en) 2003-11-27
IN2004MU00133A (hr) 2005-04-29
NO20041449L (no) 2004-04-06
CN1551880A (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040321A2 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1720876A1 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US20070037843A1 (en) Zolpidem hemitartrate
HRP20040511A2 (en) Synthesis and purification of valacyclovir
KR100871621B1 (ko) 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태
US7786302B2 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
AU2002324913A1 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
ZA200401268B (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1473036B1 (en) Zolpidem hemitartrate solvate

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090903

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn